張振華　付偉　劉偉良　李俊彥　黃濤　胡輝　范志剛

摘要：目的 研究PET/CT影像組學(xué)結(jié)合長鏈非編碼RNA DiGeorge綜合征臨界區(qū)基因5（LncRNA-DGCR5）在非小細胞肺癌（NSCLC）精準醫(yī)療中的應(yīng)用價值。方法 106例NSCLC患者均接受PET/CT檢查及放化療治療，根據(jù)治療后實體腫瘤療效評價標準（RECIST）對其進行療效評價，將完全緩解和部分緩解患者納入治療有反應(yīng)組（58例），疾病穩(wěn)定和疾病進展患者納入治療無反應(yīng)組（48例）。比較2組患者的PET/CT圖像紋理參數(shù)［最大標準攝取值（SUVmax）、平均值、方差、峰度、偏度、對比度、熵、能量］；實時熒光定量PCR檢測外周血LncRNA-DGCR5表達；構(gòu)建受試者工作特性（ROC）曲線分析各指標對NSCLC患者療效的預(yù)測價值。結(jié)果 有反應(yīng)組SUVmax、熵及LncRNA-DGCR5表達低于無反應(yīng)組（P＜0.05），能量高于無反應(yīng)組（P＜0.05），其余參數(shù)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；以LncRNA-DGCR5表達均值2.01為臨界值，將患者分為LncRNA-DGCR5低表達組（51例）和高表達組（55例），與LncRNA-DGCR5低表達組比較，LncRNA-DGCR5高表達組PET/CT紋理參數(shù)中SUVmax、熵升高，能量降低（P＜0.05）；ROC曲線結(jié)果顯示，SUVmax、熵、能量及LncRNA-DGCR5預(yù)測NSCLC患者療效的AUC分別為0.897、0.851、0.795和0.949，且聯(lián)合預(yù)測的AUC最高，為0.998。結(jié)論 PET/CT影像組學(xué)結(jié)合LncRNA-DGCR5有助于預(yù)測NSCLC患者的療效，從而在NSCLC精準醫(yī)療中提供指導(dǎo)。

關(guān)鍵詞：癌，非小細胞肺；體層攝影術(shù)，發(fā)射型計算機；RNA，長鏈非編碼；DiGeorge綜合征臨界區(qū)基因5；精準醫(yī)療

中圖分類號：R734.2，R814.42文獻標志碼：ADOI：10.11958/20221865

Application of PET/CT radiomics combined with LncRNA-DGCR5 in

precision medicine of NSCLC

ZHANG Zhenhua FU Wei LIU WeiliangLI Junyan HUANG Tao HU Hui FAN Zhigang

1 Department of Cardiothoracic Surgery， 2 Department of Medical Oncology， 3201 Hospital， Xi an 723000， China

△Corresponding Author E-mail： fanzg0414@163.com

Abstract： Objective To study the application value of PET/CT radiomics combined with long noncoding RNA DiGeorge syndrome critical region gene 5 （LncRNA-DGCR5） in the precision medicine of non-small cell lung cancer （NSCLC）. Methods A total of 106 NSCLC patients received PET/CT examination and chemoradiotherapy， and their efficacy was evaluated according to the Evaluation Criteria for Solid Tumor Efficacy after Treatment （RECIST）. Patients with complete remission and partial remission were included in the response group （58 cases）， and patients with stable or progressive disease were included in the non-response group （48 cases）. Image texture parameters of PET/CT including SUVmax （maximum standard value）， mean value， variance， kurtosis， skewness， contrast， entropy and energy were compared between groups. Real-time fluorescence quantitative PCR was used to detect LncRNA-DGCR5 expression in peripheral blood. Receiver operating characteristic curve （ROC） was constructed to analyze the predictive value of each index to the therapeutic efficacy of NSCLC patients. Results The SUVmax value， entropy and expression of LncRNA-DGCR5 were significantly lower in the response group than those in the non-response group （P＜0.05）， and the energy was significantly higher in the response group than that in the non-response group （P＜0.05）. There were no significant differences in the other parameters between the two groups. Patients were divided into the low LncRNA-DGCR5 expression group （51 cases） and the high LncRNA-DGCr5 expression group （55 cases） according to the mean expression of LncRNA-DGCR5 （2.01） as the critical value. Compared with the low LncRNA-DGCR5 expression group， the PET/CT image texture parameters of SUVmax and entropy were significantly increased in the high LncRNA-DGCR5 expression group， and the energy was significantly decreased （P＜0.05）. ROC curve construction showed that the AUCs of SUVmax value， entropy， energy and LncRNA-DGCR5 expression on predicting the treatment efficacy of patients with NSCLC were 0.897， 0.851， 0.795 and 0.949 respectively， and the AUC of combined prediction was the highest at 0.998. Conclusion PET/CT radiomics combined with LncRNA-DGCR5 is helpful to predict the treatment efficacy of patients with NSCLC， thus providing the guidance for precision medicine of NSCLC.

Key words： carcinoma， non-small-cell lung; tomography， emission-computed; RNA， Long Noncoding; DiGeorge syndrome critical region gene 5; precision medicine

肺癌是男性發(fā)病率及病死率較高的惡性腫瘤，患者5年生存率約為19%，其中非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占肺癌總數(shù)的85%以上［1］。NSCLC的治療方法包括手術(shù)、放療、化療、免疫治療、分子靶向治療等，但患者生存預(yù)后仍不理想［2］。及時預(yù)測NSCLC對各種治療的敏感性，有助于為患者制定個體化的治療方案。影像組學(xué)作為影像學(xué)領(lǐng)域中的一門新興學(xué)科，在腫瘤診斷、治療效果的評價以及預(yù)后評估等方面具有重要價值。PET/CT能夠反映病變組織內(nèi)的代謝情況，從而預(yù)測NSCLC對治療的反應(yīng)［3］。研究認為，PET/CT紋理特征分析對實體腫瘤術(shù)前腫瘤分期預(yù)測、療效評價以及預(yù)后評估均具有一定的應(yīng)用價值［4］。但目前PET/CT紋理特征分析在NSCLC精準醫(yī)療中的報道甚少。長鏈非編碼RNA（LncRNA）是一類長度超過200個核苷酸的非編碼RNA，其能夠在轉(zhuǎn)錄后和轉(zhuǎn)錄水平調(diào)節(jié)基因表達，從而調(diào)節(jié)惡性細胞表型［5］。長鏈非編碼RNA DiGeorge綜合征臨界區(qū)基因5（LncRNA-DGCR5），也稱為LncRNA0037，首次發(fā)現(xiàn)于亨廷頓病，此后研究發(fā)現(xiàn)LncRNA-DGCR5在肺癌、肝癌、乳腺癌等多種惡性腫瘤中發(fā)揮著重要作用［6］。LncRNA-DGCR5可通過靶向miR-218-5p增強NSCLC細胞的遷移和侵襲［7］，提示其可能是NSCLC的潛在治療靶點。臨床中尚缺乏功能影像組學(xué)結(jié)合分子生物學(xué)靶標預(yù)測NSCLC療效的研究。本研究旨在探討PET/CT影像組學(xué)結(jié)合LncRNA-DGCR5在NSCLC精準醫(yī)療中的應(yīng)用價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2020年1月—2022年4月三二〇一醫(yī)院收治的106例NSCLC患者，其中男59例，女47例；年齡48～85歲，平均（66.18±8.42）歲；病理類型：腺癌55例，鱗癌51例。納入標準：（1）經(jīng)手術(shù)病理或穿刺活檢病理明確診斷，且為Ⅲ期NSCLC患者。（2）入組前未接受任何抗腫瘤治療。（3）于治療前1周接受PET/CT檢查。排除標準：（1）既往惡性腫瘤史者。（2）預(yù)估生存時間大于3個月的患者。本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理批準［院倫理審（2021）018號］，全部患者知情同意。

1.2 治療方法及療效評價 患者均進行放化療治療。采用三維適形放療，使用10或15 MV-X線照射，以肺部原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)作為臨床治療靶區(qū)，并外放5～7 mm作為計劃治療靶區(qū)，劑量分割：1.8～2.0 Gy/次，5次/周，總劑量為60～65 Gy。于放療開始第2天進行第1周期化療。腺癌：75 mg/m²順鉑+500 mg/m²培美曲塞；鱗癌：75 mg/m2順鉑+25 mg/m²長春瑞濱或75 mg/m²順鉑+175mg/m²紫杉醇，1個化療周期為21 d，共化療4個周期?；熃Y(jié)束后根據(jù)實體腫瘤療效評價標準（RECIST）Version1.1進行療效評價，分為完全緩解（24例）、部分緩解（34例）、疾病穩(wěn)定（32例）以及疾病進展（16例），其中完全緩解和部分緩解患者納入治療有反應(yīng)組（58例），疾病穩(wěn)定和疾病進展患者納入治療無反應(yīng)組（48例）。收集有反應(yīng)組與無反應(yīng)組患者性別、年齡、腫瘤部位、病理類型、腫瘤最大徑及吸煙史。

1.3 PET/CT圖像獲取、重建及紋理特征提取 于檢查前囑咐患者禁食4 h以上，按照患者的體質(zhì)量靜脈注射3.7 MBq/kg的18F-FDG（由北京恒益德科技有限公司，放射化學(xué)純度＞98%），1 h后采集患者體部圖像，從患者顱骨頂端至大腿中部進行掃描。采用荷蘭飛利浦公司生產(chǎn)的Gemini TF 16 PET/CT儀器進行檢查，CT掃描電壓120 kV，電流100 mA，采用三維模式進行PET掃描，采集時間為1 min/床位，共6～7個床位。PET圖像采用CT數(shù)據(jù)進行衰減校正，迭代法重建，獲得全身PET、CT圖像以及PET/CT融合圖像。根據(jù)PET/CT圖像勾畫感興趣區(qū)（region of interest，ROI），采用三維方式測量NSCLC原發(fā)灶傳統(tǒng)代謝參數(shù)，包括最大標準攝取值（maximum standardized uptake value，SUVmax）。由2名具有豐富經(jīng)驗的核醫(yī)學(xué)醫(yī)師手動勾畫ROI，意見不一致時通過協(xié)商達成一致。使用A.K軟件完成PET/CT圖像分割、紋理特征參數(shù)的提取和篩選，得到相關(guān)紋理特征參數(shù)，包括平均值、方差、峰度、偏度、對比度、熵、能量。

1.4 實時熒光定量PCR檢測LncRNA-DGCR5表達 收集患者外周血標本，立即置于抗凝管中，3 000 r/min離心10 min，取上層血漿。采用Trizol法（由北京艾德萊生物科技有限公司提供）提取總RNA，并測定RNA純度和濃度。以RNA為模板，采用TakaRa逆轉(zhuǎn)錄試劑盒［寶生物工程（大連）有限公司］合成cDNA。采用實時熒光定量PCR試劑盒（上?？￡缮锟萍加邢薰荆U增cDNA。反應(yīng)體系為10 μL；反應(yīng)條件：95 ℃預(yù)變性1 min；95 ℃ 15 s，60 ℃ 30 s，72 ℃ 30 s，40個循環(huán)。引物由南京金斯瑞生物科技有限公司合成，LncRNA-DGCR5引物：上游5′-CACACGCATGGAAAACCCAG-3′，下游5′-GAGGACCTGAGCTGTAAGCC-3′，產(chǎn)物大小319 bp；內(nèi)參GAPDH引物：上游5′-GCACCGTCAAGGCTGAGAAC-3′，下游5′-TGGTGAAGACGCCAGTGGA-3′，產(chǎn)物大小267 bp。采用2-ΔΔCt法計算NSCLC患者外周血LncRNA-DGCR5相對表達量。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 26.0軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以x±s表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以例或例（%）表示，組間比較行χ2檢驗。采用受試者工作特征（ROC）曲線和曲線下面積（AUC）評價PET/CT紋理參數(shù)及LncRNA-DGCR5對NSCLC患者療效的預(yù)測價值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 有反應(yīng)組與無反應(yīng)組臨床病理資料比較 有反應(yīng)組與無反應(yīng)組性別、年齡、腫瘤部位、腫瘤最大徑、病理類型、吸煙史比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，見表1。

2.2 NSCLC患者治療前PET/CT紋理參數(shù)及LncRNA-DGCR5表達比較 有反應(yīng)組SUVmax、熵及LncRNA-DGCR5表達低于無反應(yīng)組（P＜0.05），能量高于無反應(yīng)組（P＜0.05），其余參數(shù)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表2。

2.3 NSCLC患者LncRNA-DGCR5表達與PET/CT紋理參數(shù)關(guān)系 以LncRNA-DGCR5表達均值2.01為臨界值，將患者分為LncRNA-DGCR5低表達組（≤2.01，51例）和高表達組（＞2.01，55例）。與LncRNA-DGCR5低表達組比較，LncRNA-DGCR5高表達組PET/CT紋理參數(shù)中SUVmax、熵升高，能量降低（P＜0.01），見表3。

2.4 PET/CT紋理參數(shù)及LncRNA-DGCR5表達對NSCLC患者療效的預(yù)測價值 ROC曲線結(jié)果顯示，SUVmax、熵、能量及LncRNA-DGCR5預(yù)測NSCLC患者療效的AUC分別為0.897、0.851、0.795和0.949，且聯(lián)合預(yù)測的AUC最高，為0.998。見表4、圖1。

3 討論

約70%的NSCLC患者確診時即處于晚期，錯失最佳手術(shù)時機，放療、化療、分子靶向治療以及免疫治療成為其常用治療手段［8］。放療能夠誘導(dǎo)局部和全身免疫反應(yīng)，對于無法手術(shù)的Ⅲ期NSCLC患者，其標準治療方案為進行以鉑類為基礎(chǔ)的同步放化療，加上使用程序性細胞死亡蛋白-1（PD-1）及其配體（PD-L1）抑制劑度伐單抗［9］。盡早預(yù)測療效有助于臨床醫(yī)師制定個體化的治療方案，從而減少不合理治療給患者帶來的痛苦，同時也有利于減輕患者醫(yī)療負擔(dān)。

既往紋理研究多從CT圖像中提取紋理特征進行分析，但不同研究結(jié)果差異較大，因此有學(xué)者提出研究紋理參數(shù)隨代謝攝取的異質(zhì)性變化［10］。PET/CT是一種用于腫瘤診斷及分期的多模態(tài)成像技術(shù)，其原理為腫瘤細胞葡萄糖代謝升高、葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白表達和己糖激酶活性增加，已在臨床上被廣泛應(yīng)用于腫瘤分期預(yù)測［11］。目前PET/CT也越來越多地被用于評估治療反應(yīng)及預(yù)測治療結(jié)果［12-13］。SUVmax是PET/CT半定量分析中最常用的參數(shù)，其值隨腫瘤惡性程度的升高而升高［14］。任樹華等［15］研究表明，NSCLC原發(fā)灶SUVmax越高，NSCLC患者術(shù)后總生存期和無進展生存期越短，但縱隔或肺門高代謝淋巴結(jié)SUVmax并不是NSCLC患者術(shù)后生存期的預(yù)測因子，這可能與結(jié)核、炎癥反應(yīng)等均能夠引起縱隔或肺門淋巴結(jié)代謝升高有關(guān)。而影像組學(xué)能夠通過大量自動提取的定量影像特征量化腫瘤表征，進而對臨床決策的制定起到輔助作用。本研究結(jié)果顯示，有反應(yīng)組SUVmax、熵低于無反應(yīng)組，能量高于無反應(yīng)組，提示PET/CT影像組學(xué)用于早期評價NSCLC患者的療效是可行的。熵反映的是PET/CT影像中紋理的非均勻程度或者復(fù)雜程度，而能量反映的是PET/CT影像灰度分布的均勻程度以及紋理粗細度，兩者均是PET/CT影像的二階參數(shù)。相比于有反應(yīng)組患者，無反應(yīng)組患者原發(fā)灶異質(zhì)性相對較高，瘤內(nèi)細胞分布不均勻，使得其熵較高，能量較低。張斌等［16］亦發(fā)現(xiàn)，進行放化療治療的NSCLC患者中，緩解組熵明顯低于非緩解組，PET/CT紋理特征分析有助于預(yù)測進展期NSCLC患者的放化療療效。故通過PET/CT影像組學(xué)來早期評價NSCLC患者的療效，有助于盡早發(fā)現(xiàn)療效較差的患者，從而及時調(diào)整治療方案。

LncRNA-DGCR5位于人染色體22q11.2上，可通過多種機制如染色質(zhì)修飾、蛋白功能調(diào)節(jié)、轉(zhuǎn)錄后調(diào)控、轉(zhuǎn)錄激活等參與細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控，在惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展中具有至關(guān)重要的作用［17-19］。郭水根等［20］研究表明，LncRNA-DGCR5能夠促進肺腺癌的發(fā)生和發(fā)展，而沉默LncRNA-DGCR5表達則能夠抑制肺腺癌細胞的增殖、侵襲及遷移生物學(xué)行為，LncRNA-DGCR5有可能作為肺腺癌的潛在治療靶點。本研究結(jié)果顯示，有反應(yīng)組LncRNA-DGCR5表達水平低于無反應(yīng)組，提示LncRNA-DGCR5高表達可能預(yù)示NSCLC患者較差的療效。故LncRNA-DGCR5有可能作為評價NSCLC患者療效的預(yù)測標志物。本研究發(fā)現(xiàn)LncRNA-DGCR5高表達組PET/CT紋理參數(shù)中SUVmax、熵升高，能量降低，提示NSCLC患者LncRNA-DGCR5表達與PET/CT紋理參數(shù)有一定關(guān)系。通過構(gòu)建ROC曲線結(jié)果顯示，SUVmax值、熵、能量及LncRNA-DGCR5表達聯(lián)合預(yù)測NSCLC患者療效的預(yù)測價值較單一指標更高。但本研究仍存在一定的局限性：病例數(shù)量有限；僅分析了PET/CT影像組學(xué)結(jié)合LncRNA-DGCR5對NSCLC患者療效的預(yù)測價值，其對患者腫瘤轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)等方面的應(yīng)用價值尚有待證實；不同的重建算法可能影響PET/CT影像的紋理特征，有待進一步分析研究。

綜上所述，PET/CT影像組學(xué)結(jié)合LncRNA-DGCR5有助于預(yù)測NSCLC患者的療效，為指導(dǎo)NSCLC患者的個體化治療奠定科學(xué)基礎(chǔ)，從而在NSCLC精準醫(yī)療中提供指導(dǎo)。

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（2022-11-12收稿 2023-04-10修回）

（本文編輯 李志蕓）