許明芳,李夢俠

(陸軍軍醫(yī)大學陸軍特色醫(yī)學中心腫瘤科,重慶 400042)

食管癌是世界范圍內(nèi)第6大癌癥相關死亡原因,且我國食管癌發(fā)病與死亡人數(shù)占全球的50%以上[1]。據(jù)國家癌癥中心最新統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示,2016年我國食管癌新發(fā)病例約25.3萬人,死亡病例約19.4萬人,其發(fā)病率和死亡率分別位居我國惡性腫瘤第6位和第5位[2],而重慶地區(qū)食管癌發(fā)病率位居惡性腫瘤第4位,是食管癌高發(fā)地區(qū)[3]。在病理類型方面,我國鱗癌所占比例超過90%[4],而西方國家則以腺癌為主,鱗癌罕見,可見食管鱗癌是我國的獨特癌種。由于食管鱗癌在發(fā)病機制、基因組特征、生物學行為上均與腺癌具有較大區(qū)別,因此其治療策略也應與腺癌為主的西方食管癌治療指南有所不同。

超過50%的食管鱗癌在診斷時處于局部晚期,其標準治療模式是以外科手術為基礎及圍手術期內(nèi)科治療為輔助的綜合治療。盡管隨著規(guī)范化診療和圍手術期治療研究的廣泛開展,我國食管癌的治療效果有了明顯提高,但患者5年總生存率僅為25%～47%[5]。因此,局部晚期食管癌仍然存在較大的臨床未被滿足的需求。近年來,隨著基因組測序技術和免疫治療的臨床應用,局部晚期食管癌圍手術期治療也得到了長足發(fā)展,是目前國內(nèi)腫瘤臨床研究的熱點領域之一。

1 局部晚期食管癌的標準治療方案

根據(jù)中國臨床腫瘤學會(CSCO)《食管癌診療指南(2023版)》建議,可切除的食管癌是指:侵犯黏膜下層(T1b)或更深的腫瘤通常選擇手術治療;雖然多個、多站淋巴結轉移是手術的相對禁忌證,當有區(qū)域淋巴結轉移(N+),T1～3期腫瘤也可以切除,此時需要考慮患者年齡和身體狀況等因素;T4a期腫瘤累及胸膜、心包或膈膜是可切除的。手術方式選擇方面,胸腹腔鏡微創(chuàng)食管癌根治手術已成為我國食管癌根治術的主流術式。

然而,單純手術患者無病生存期(DFS)仍不令人滿意。有研究顯示,單純手術食管癌患者術后2年復發(fā)概率高達57%[6]。從復發(fā)模式來看,術后2年內(nèi)約1/4的患者出現(xiàn)局部復發(fā),1/4的患者則出現(xiàn)遠處轉移。這促使了研究者們對圍手術期治療進行強化。JCOG9907[7]和OEO2[8]2項Ⅲ期隨機對照研究證明,新輔助化療可提高局部晚期食管癌患者5年總生存率。在新輔助化療方案的選擇方面,來自日本的真實世界研究[9]及JCOG1109 Ⅲ期隨機對照研究[10]均顯示,可手術切除的食管鱗癌患者新輔助治療中,三藥DCF方案較CF方案顯示出顯著的生存獲益,尤其是在75歲或以下患者中。在新輔助放化療方面,鑒于放療在食管癌治療中的地位,多項研究探索了將新輔助放化療作為局部晚期食管癌治療策略的療效和安全性,其中具有代表性的研究是來自荷蘭的CROSS研究和我國的NEONETC5010研究。CROSS研究的長期隨訪數(shù)據(jù)表明,術前放化療可將食管癌患者中位總生存期提高1倍,且食管鱗癌獲益更大[11]。NEONETC5010研究在我國食管鱗癌患者中再次驗證了術前新輔助放化療可以顯著提高局部晚期患者DFS和總生存期[12]。對于新輔助放化療與新輔助化療之間的優(yōu)劣,新近數(shù)據(jù)表明,在cT3～4aN0～1M0期食管鱗癌患者中,新輔助放化療與新輔助化療相比,總生存期并沒有顯著提高,因此局部晚期食管鱗癌新輔助治療最佳策略仍然是懸而未決的問題[13]。另一項歐洲多中心研究(ENSURE研究)也顯示,與新輔助化療相比,新輔助放化療與局部晚期食管腺癌患者局部復發(fā)率降低相關,但遠處無復發(fā)生存期縮短,而總生存期無顯著差異[14]?；谏鲜鲅芯?目前指南中對于臨床分期為T1b～T2期同時淋巴結陽性或T3～T4a期患者,推薦先行新輔助同步放化療或新輔助化療;對于可疑累及周圍器官但未明確為cT4b期的胸段食管癌,推薦新輔助同步放化療后經(jīng)多學科團隊討論評價新輔助治療后的手術可能性,如能做到根治性切除,可考慮手術治療。

對于完整R0切除的食管癌的術后輔助治療,特別是針對食管鱗癌的術后輔助治療一直頗具爭議?；赪ECC數(shù)據(jù)庫的研究顯示,采用常規(guī)術后輔助策略(放療/化療/放化療),ypT1～2N0期患者無生存獲益,而沒有淋巴結受累的ypT3～4期患者與ypN2～3期患者具有一致、有限的獲益,獲益最多的一小部分患者的特征是具有高淋巴結負荷、ypT4期和陽性切緣[15]。因此,多個國際和國內(nèi)指南均未將術后輔助治療作為食管癌,特別是食管鱗癌的標準治療方案?！吨袊[瘤整合診治指南》也僅將未完全切除的或術后部分(y)T4NanyM0期患者作為放療的適應證。直到2021年,CheckMate577研究[16]結果才奠定了術后輔助治療在局部晚期食管癌中的地位。該研究結果顯示,接受新輔助放化療后,術后提示未達病理完全緩解(pCR)的局部晚期食管癌患者,單用納武利尤單抗可延長DFS和無遠處轉移復發(fā)時間,特別是食管鱗癌患者獲益更大?；谠撗芯?2023年CSCO《食管癌診療指南》將免疫治療納入術后輔助治療的Ⅰ級推薦[17],提示免疫治療在食管癌治療中可能具有重要價值。

2 免疫治療在食管癌中的應用現(xiàn)狀

近幾年,免疫檢查點的發(fā)現(xiàn)和進一步研究,如程序性死亡蛋白1(PD-1)及其配體和細胞毒性T淋巴細胞抗原4,使免疫治療成為食管鱗癌繼手術、放療、化療后的第4種抗腫瘤策略。通過松開免疫檢查點這個抗腫瘤免疫的“剎車”,使得抗腫瘤免疫正常化,從而增強機體自身對腫瘤細胞的識別和殺傷。自免疫檢查點抑制劑問世以來,在多種腫瘤包括惡性黑色素瘤和非小細胞肺癌等中均顯著延長患者總生存期,具有令人欣喜的生存曲線“長拖尾”效應,使部分患者實現(xiàn)治愈夢想。大量晚期食管鱗癌的一線治療[18-24]及二線治療[25-27]的Ⅲ期臨床試驗均顯示,PD-1單抗可以給晚期食管癌患者帶來更好的生存獲益,取代了氟嘧啶加含鉑化療40年的標準地位,成為晚期食管癌一線和二線治療的新標準,并使得晚期食管癌的治療有了飛躍性進步。

目前,新輔助免疫治療已經(jīng)成為食管癌治療領域的研究熱點。2021年中國醫(yī)師協(xié)會胸外科醫(yī)師分會食管外科專委會的一項“中國食管癌圍術期免疫治療調(diào)查問卷”結果顯示,57.14%的中心已經(jīng)開展或參與食管癌新輔助免疫治療研究。前期多項研究顯示,術前新輔助治療后達到pCR的患者生存可得到顯著改善,或可作為生存時間等不易獲得的遠期指標的替代指標[28-30]。而大量Ⅱ期研究顯示,新輔助免疫治療聯(lián)合化療讓更多的患者獲得pCR,特別是TD-NICE研究中pCR率高達50%[31-34]。但是,食管癌的新輔助化療或放化療聯(lián)合免疫尚處于早期探索階段,有待Ⅲ期研究驗證。同時,2022年,美國臨床腫瘤學會(ASCO)報道的食管癌免疫新輔助研究進展顯示,新輔助免疫聯(lián)合放化療可以將pCR率提高到50%以上[35]。2023年,一項薈萃分析共納入39項臨床研究,涉及2 434例患者,以Ⅱ期試驗為主。該研究結果顯示,對于食管鱗狀細胞癌患者,在所有新輔助治療中,新輔助免疫聯(lián)合放化療的pCR率最高,高達49%[36]。食管癌免疫治療探索按照大多數(shù)癌種的研究模式,從后線到一線,從晚期到早期快速推進,從第1個免疫治療食管癌適應證到新輔助Ⅱ期研究遍地開花,歷時不足3年,這主要取決于免疫治療的特性能更好地讓外科醫(yī)生手術難度降低并增加患者術后獲益。隨著Ⅲ期研究的開展和大量高質(zhì)量Ⅱ期研究的成熟,有理由相信免疫治療終將改變局部晚期食管癌治療的格局。

3 面臨挑戰(zhàn)與發(fā)展方向

免疫治療憑借其不同于傳統(tǒng)抗腫瘤治療的作用機制,成為多種實體瘤治療的“破局者”。然而,目前食管癌圍手術期免疫治療數(shù)據(jù)還不成熟,仍面臨許多重要的問題和挑戰(zhàn),因此食管癌圍手術期指南仍未發(fā)生根本性改變。首先,食管癌圍手術期免疫治療,特別是新輔助治療缺乏大型Ⅲ期隨機對照研究結果的支撐。目前,Clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊的Ⅲ期研究均來自我國,但仍處于招募階段。值得關注的是,一項Ⅲ期研究和大部分Ⅱ期研究均使用pCR或主要病理緩解(MPR)作為替代終點,盡管促進了臨床研究進程,但pCR與總生存期之間是否具有嚴格的相關性,MPR的界值在不同癌種之間是否不同,這些都是十分重要的問題?？偵嫫谘娱L是檢驗免疫治療在食管癌圍手術期價值的最終標準,這也是目前的Ⅲ期新輔助研究均選擇總生存期作為主要研究終點的出發(fā)點。因此,要得到能夠改變食管癌圍手術期治療實踐的研究結果還需要假以時日。其次,雖然單個研究中pCR率已經(jīng)超過了50%,但從目前的研究結果匯總分析來看,無論采取何種聯(lián)合策略,食管癌新輔助治療pCR率均未超過50%,提示仍存在部分患者不能從當前的新輔助治療模式中獲益。目前,多數(shù)Ⅱ期新輔助臨床研究基于治療前的生物樣本和基線臨床特征對食管癌新輔助治療,特別是免疫治療療效進行預測,以期能更好地篩選對新輔助治療獲益的患者群體?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)表明,治療前食管癌組織中的免疫微環(huán)境狀態(tài)、三級淋巴結結構等參數(shù)可能均與新輔助免疫治療獲益相關。前期研究(ChiCTR2000035237)也表明,B細胞特征及腫瘤突變負荷可能與食管鱗癌新輔助免疫治療獲益密切相關,但由于大多數(shù)研究樣本量有限,而且術前可供分析的生物樣本多為胃鏡下獲得的用于診斷的小塊組織,難以得到確定性結論。因此,Ⅲ期臨床研究的生物樣本分析,特別是新輔助免疫治療前后配對組織樣本,結合先進的組學研究方法可能為食管癌新輔助預測生物標志物的發(fā)現(xiàn)提供強有力的支撐。再次,盡管(放)化療是食管癌新輔助治療的主要策略,但各種治療模式仍處于積極探索中,包括于2022年ASCO公布的JCOG1109研究[10]的三藥化療方案,已證明多西他賽/5-氟尿嘧啶/順鉑聯(lián)合化療在pCR率和總生存期2項數(shù)據(jù)中均顯著優(yōu)于兩藥聯(lián)合化療方案,但是否能超越放化療組仍值得期待。免疫治療的加入,無疑使得食管癌新輔助治療策略更加豐富。從pCR率來看,免疫聯(lián)合放化療優(yōu)于免疫聯(lián)合化療,而常規(guī)的放化療則居中,但是均遠高于單純兩藥聯(lián)合化療。從目前注冊的Ⅲ期研究策略來看,各研究均采取了免疫聯(lián)合放化療的新輔助模式,提示該聯(lián)合模式是免疫檢查點抑制劑在食管癌新輔助治療中最可能優(yōu)先勝出的模式。此外,正在開展的臨床研究(NCTO4471480)[37]的初步結果顯示,安羅替尼聯(lián)合化療能顯著提高晚期一線食管鱗癌的客觀緩解率,而這種模式也逐漸從后線往食管癌新輔助治療中前移,成為去放療的可能模式。隨著治療手段的不斷豐富和療效預測標志物的發(fā)現(xiàn),臨床醫(yī)生能更好地篩選食管癌患者人群,以精準適配最佳治療策略,避免接受額外藥物治療帶來的毒性。最后,新輔助治療后帶來的腫瘤退縮與患者預后密切相關,而根據(jù)腫瘤退縮采取不同的術后輔助治療策略是合理的選擇。然而,由于指南長期以來缺乏對食管癌術后輔助治療的高級別推薦,目前食管癌圍手術期治療的研究仍是新輔助和輔助治療相互獨立進行,缺乏對圍手術期治療策略的全程研究。隨著免疫檢查點治療在食管癌術后輔助治療中的地位的確立及新輔助免疫治療的不斷探索,食管癌圍手術期研究模式也亟須建立。肺癌圍手術期免疫治療研究結果提示,通過新輔助治療達到pCR的患者具有較長的DFS和總生存期,而術后輔助治療帶來的獲益相對較低,而對于未達到pCR的患者,術后的輔助治療則可帶來更多的生存獲益。而在真實世界中,獲得pCR或MPR的患者則更確定能從術前治療方案中獲益。因此,醫(yī)生在術后輔助治療中更傾向選擇原方案維持的策略,這一臨床真實場景在LCMC3試驗[38]的研究者選擇策略中得以證實。因此,對于新輔助治療后獲得病理學緩解數(shù)據(jù)的食管癌患者,術后輔助治療策略仍然存在較大的爭議,特別是對于獲得pCR的患者,臨床經(jīng)驗性思維和觀察等待策略形成鮮明沖擊,期待前瞻性大型臨床試驗數(shù)據(jù)的證實。

綜上所述,食管鱗癌作為我國人群特有的癌種,其篩選和治療策略一直是我國臨床腫瘤醫(yī)生探索的熱點之一,特別是在手術方式和圍手術期治療方面。隨著免疫檢查點抑制劑等新型抗腫瘤藥物進入臨床,晚期食管鱗癌治療策略發(fā)生了迅速的改變,而在圍手術期治療探索中也圍繞免疫治療開展了大量研究,目前數(shù)據(jù)顯示出免疫治療在局部晚期食管癌中的光明前景。盡管目前對于食管癌免疫治療優(yōu)勢人群篩選、聯(lián)合策略選擇和術后輔助治療策略等問題仍有待進一步探索,但隨著大量食管鱗癌多組學大數(shù)據(jù)研究深入和Ⅲ期臨床試驗數(shù)據(jù)的成熟,有理由相信以免疫治療為核心的精準治療終將改變食管鱗癌圍手術期內(nèi)科治療格局。