胡 杰，李海僖，趙 俊

(1.貴州省安順市人民醫(yī)院藥劑科,貴州 安順 561000 ；2.青島市中心醫(yī)院藥學(xué)部，山東 青島 266000 ；3.青島大學(xué)附屬醫(yī)院藥學(xué)部，山東 青島 266000)

Berson 和Yalow 首先報(bào)告了一例由外源性胰島素誘發(fā)胰島素抗體陽性的病例，目前這種胰島素抗體異常疾病已被命名為外源性胰島素抗體綜合征。隨著胰島素制劑的更新迭代, 重組人胰島素和胰島素類似物在氨基酸序列上克服了免疫原性較強(qiáng)的缺陷, 并逐步替代動物胰島素在臨床上廣泛使用, 相關(guān)胰島素抗體產(chǎn)生的情況得到改善。但近年來仍有零星的相關(guān)個案報(bào)道, 主要集中在亞洲國家。研究表明，外源性胰島素的作用可能會引發(fā)機(jī)體產(chǎn)生胰島素抗體，這將導(dǎo)致胰島素的藥物代謝動力學(xué)、藥效學(xué)和生物利用度發(fā)生顯著變化，從而引發(fā)胰島素抵抗、血糖控制不佳等臨床癥狀。本文主要是探討一種預(yù)混人胰島素（諾和靈30R）引起的外源性胰島素抗體綜合征（EIAS），以及其對病人的影響，旨在提高對此類疾病的認(rèn)識、探討含魚精蛋白的重組人胰島素產(chǎn)生免疫原性的可能機(jī)制。

1 臨床資料

患者女,64 歲, 因“血糖升高9 年, 控制不佳3月”于2020 年5 月25 日入院。2011 年，患者被診斷為“2 型糖尿病”，因此使用諾和諾德( 中國) 醫(yī)藥公司生產(chǎn)的精卵白合成人胰島素注射液（諾和靈30R）（3 mL:300 U）進(jìn)行降血糖治療，每天早14 U、晚14 U，于餐前皮下注射，血糖控制可。2013 年患者為行白內(nèi)障手術(shù),于本院住院治療,治療期間測糖化血紅蛋白(HbA1c)6.5%,隨機(jī)血糖7.25 mmol/L,給予諾和靈30R 早20 U、午20 U、晚20 U 降糖,出院后繼續(xù)進(jìn)行上述胰島素治療,不規(guī)律監(jiān)測血糖,并根據(jù)血糖值自行調(diào)整胰島素劑量。近3 個月來，病人血糖波動明顯，夜間經(jīng)常出現(xiàn)大汗、心慌、乏力伴眩暈等低血糖現(xiàn)象，血糖最低可達(dá)2.9 mmoL/L；立即補(bǔ)給碳水化合物（如糖塊、餅干等）后半小時,以上不適癥狀好轉(zhuǎn)。既往子宮切除手術(shù)史15 年,垂體瘤手術(shù)史8 年,白內(nèi)障手術(shù)史7 年,高血壓史3 個月。否認(rèn)Graves 病、橋本氏病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病的病史。否認(rèn)甲巰咪唑、谷胱甘肽、硫辛酸和卡托普利等巰基藥物治療史,否認(rèn)藥物過敏史,否認(rèn)飲酒史。查體結(jié)果顯示：身高160 cm，體重75 kg，體重指數(shù)29.29 kg/m2，體溫36.2℃，脈搏72 次/分，甲狀腺未見腫大，雙側(cè)肢體無水腫，腳背動脈搏動減少，雙側(cè)無明顯異常膝、跟腱反射,四肢末梢淺感覺減退。實(shí)驗(yàn)室檢查:甲狀腺功能、性腺功能、皮質(zhì)醇功能、肝功能、心肌酶、血脂無異常,HbA1c 6.8%,谷氨酸脫羧酶抗體6.35 U/mL(陰性),胰島素抗體55.29 U/mL(陽性),胰島素激發(fā)試驗(yàn)中C-肽測定(0 分-30 分-60 分-120 分-180分)：2.52 ng/mL-2.86 ng/mL-3.20 ng/mL-4.29 ng/mL-5.48ng/mL,胰島素測定(0 分-30 分-60 分-120 分-180分)：161 μU/mL-173 μU/mL-184 μU/mL-202 μU/mL-214 μU/mL。住院當(dāng)天患者隨機(jī)血糖3.9 mmol/L,立即補(bǔ)充碳水化合物,半小時后復(fù)測血糖4.6 mmol/L。根據(jù)患者長期使用外源性胰島素可能導(dǎo)致胰島素抗體的產(chǎn)生，臨床藥師建議將患者的用藥方案調(diào)整為二甲雙胍每日500 mg tid、阿卡波糖50 mg tid 和利拉魯肽0.6 mg qd，以達(dá)到最佳的治療效果。經(jīng)過調(diào)整降糖方案，患者的血糖水平得到了有效控制，空腹血糖水平在5.0 ～6.4 mmol/L 之間，餐后2 小時血糖水平也得到了有效控制（在6.3 ～8.8 mmol/L 之間）。

2 討論

EIAS 是指糖尿病患者在使用外源性胰島素后產(chǎn)生相應(yīng)的胰島素抗體(insulin antibody,IAb), 引起胰島素藥代動力學(xué)和藥效學(xué)的改變, 出現(xiàn)以高胰島素血癥或/ 和低血糖為特征的疾病[1]。胰島素自身免疫綜合征（IAS）是一種由機(jī)體內(nèi)自身分泌的胰島素誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)，其特征是反復(fù)出現(xiàn)嚴(yán)重的低血糖癥狀[2-3]。

IAb 與胰島素自身抗體(insulin autoantibody,IAA)可因識別胰島素多肽鏈的不同抗原決定簇而表現(xiàn)出不同的親和力與結(jié)合力。IAS 患者血清中的IAA 以與自身胰島素大量結(jié)合的狀態(tài)存在, 其對胰島素的親和力較高、結(jié)合力較低, 患者多表現(xiàn)為難以控制的高血糖和嚴(yán)重低血糖, 且低血糖發(fā)作時間不可預(yù)測、無規(guī)律可循。

由外源性胰島素誘導(dǎo)產(chǎn)生的IAb 通常具有較低親和力和較高結(jié)合力, 白天外源性補(bǔ)充的大量胰島素與IAb 結(jié)合, 可引起明顯的胰島素抵抗, 引發(fā)高胰島素血癥；夜間游離胰島素減少, 胰島素抗原抗體復(fù)合物解離,可促使低血糖的發(fā)生。由于IAb 高結(jié)合力的特性,使得解離常數(shù)右移, 以至于解離的胰島素不易引起嚴(yán)重低血糖[4]。

EIAS 的主要特征為:（1）血中IAb 陽性；（2）胰島素的免疫活性顯著增強(qiáng)；（3）C 肽的濃度遠(yuǎn)低于胰島素，導(dǎo)致胰島素和C 肽之間出現(xiàn)分離現(xiàn)象[5]。診斷EIAS 需要進(jìn)行IAb 檢測，目前國內(nèi)主要采用放射結(jié)合檢測法來檢測胰島素相關(guān)抗體，但這種方法無法準(zhǔn)確識別出抗體類型，因此需要進(jìn)一步地研究和改進(jìn)，以更好地診斷EIAS。在擬診EIAS 時, 需排除IAA 因素。IAA 是β 細(xì)胞自身免疫疾病的標(biāo)志物, 可用于診斷1 型糖尿病或IAS。研究顯示，IAS 與多種免疫病變有關(guān)，其中包含Graves 病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、系統(tǒng)性硬化癥以及抗中性粒細(xì)胞相關(guān)腎小球腎炎等[6-8], 我國的IAS 患者以合并Graves 病較為常見。近年來，多種含巰基新藥被證實(shí)與IAS 疾病相關(guān)，其中包含甲巰咪唑、丙硫氧嘧啶、青霉胺、谷胱甘肽、卡托普利和α- 硫辛酸等，它們可以有效地改善患者的癥狀，但可能會引發(fā)更嚴(yán)重的疾病。

本例患者已有9 年的胰島素治療史，目前僅使用諾和靈30R。此藥也稱為精蛋白質(zhì)合成人胰島素注射液（30R），主要成分是30% 可溶性中性胰島素和70% 低精蛋白鋅胰島素，具有良好的療效和安全性。其中包括生物合成人胰島素、魚精蛋白和氯化鋅。魚精蛋白是從鮭魚、鯡魚等魚類精子中提取出的一類強(qiáng)陽離子、富含精氨酸的混合蛋白。魚精蛋白和胰島素在人類體液中可形成棒狀晶體，這種晶體具有正負(fù)電荷，使得它們的溶解度較低，從而可延遲釋放, 延長作用時間[9]。魚精蛋白因其具有良好的藥物活性, 能夠發(fā)揮較好的藥效, 在臨床上獲得了廣泛的應(yīng)用, 但其引起的不良反應(yīng)卻不容忽視。有研究指出，魚精蛋白的副作用可以分為以下幾類: Ⅰ類是藥源性組胺釋放導(dǎo)致的低血壓；Ⅱ類是魚精蛋白抗體IgE 介導(dǎo)的過敏反應(yīng)；Ⅲ類是血栓素釋放引起的肺動脈高壓。其中, Ⅱ類反應(yīng)主要是抗魚精蛋白抗體的免疫反應(yīng), 大多發(fā)生在長期使用含魚精蛋白胰島素的糖尿病患者中。魚精蛋白是一類復(fù)雜的蛋白質(zhì)，其分子量比人胰島素大得多，但它具有較強(qiáng)的免疫原性。糖尿病患者長期服用含有魚精蛋白的胰島素可以有效地改善病情，從而達(dá)到治療糖尿病的目的。但反復(fù)接觸抗原,極易誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生抗魚精蛋白抗體。對于2 型糖尿病患者，如果胰島β 細(xì)胞仍能產(chǎn)生部分胰島素，則應(yīng)停止外源性胰島素治療，而改用口服降糖藥物或皮下注射GLP-1 受體激動藥，以有效控制血糖水平，達(dá)到改善病情的目的。對于胰島素絕對缺乏的2 型糖尿病患者或1 型糖尿病患者, 診斷為EIAS 后需要更換胰島素類型, 外源性胰島素的補(bǔ)充在其降糖方案中仍然是不可或缺的。因此, 各種外源性胰島素誘導(dǎo)IAb產(chǎn)生情況的差異還需要進(jìn)一步研究, 以期為臨床上更換胰島素提供理論支撐。