朱振宸 陳閩江 宋蘭 王金華 胡歌 韓偉 譚衛(wèi)雄 周振 隋昕 宋偉 金征宇

基金項(xiàng)目：中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程臨床與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究專項(xiàng)重點(diǎn)項(xiàng)目（2021-I2M-C&T-A-007）、國(guó)家自然科學(xué)基金（82171934）、北京市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)AI+健康協(xié)同創(chuàng)新培育項(xiàng)目（Z201100005620008）、中華國(guó)際醫(yī)學(xué)交流基金會(huì)SKY影像科研基金（Z-2014-07-2101）和科技創(chuàng)新2030-新一代人工智能重大項(xiàng)目（2020AAA0109503）

摘要：目的? 通過(guò)治療前胸部增強(qiáng)CT肺內(nèi)多病灶組學(xué)特征構(gòu)建加權(quán)組學(xué)評(píng)分模型，預(yù)測(cè)非小細(xì)胞肺癌患者接受程序性死亡受體1（PD-1）/PD配體1（PD-L1）免疫治療的療效。方法? 回顧性收集北京協(xié)和醫(yī)院2015年6月至2022年2月接受PD-1/PD-L1 免疫治療的非小細(xì)胞肺癌病例。根據(jù)臨床結(jié)局分為有效組（部分緩解或完全緩解）和無(wú)效組（疾病穩(wěn)定或疾病進(jìn)展）。從治療前動(dòng)脈期CT圖像提取多病灶影像組學(xué)，通過(guò)基于注意力機(jī)制的多示例學(xué)習(xí)算法在病例水平獲得加權(quán)組學(xué)特征，采用Logistic回歸建立加權(quán)評(píng)分模型。采用受試者工作特征曲線下面積（AUC）分別比較加權(quán)評(píng)分模型、PD-L1模型、臨床模型、加權(quán)評(píng)分+PD-L1模型和綜合模型預(yù)測(cè)腫瘤治療療效的效能。結(jié)果? 最終納入237例患者，隨機(jī)分為訓(xùn)練集（n=165）和測(cè)試集（n=72）。訓(xùn)練集和測(cè)試集患者的平均年齡分別為（64±9）歲和（62±8）歲。加權(quán)評(píng)分模型預(yù)測(cè)免疫治療療效的AUC在訓(xùn)練集和測(cè)試集中分別為0.85和0.80，高于PD-L1-1模型（Z=37.30，P<0.001和Z=5.69，P=0.017）、PD-L1-50模型（Z=38.36，P<0.001和Z=17.99，P<0.001）和臨床模型（Z=11.40，P<0.001和Z=5.76，P=0.016）的預(yù)測(cè)能力，與加權(quán)評(píng)分+PD-L1模型和綜合模型比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均>0.05）。結(jié)論? 基于治療前增強(qiáng)CT影像多病灶加權(quán)組學(xué)評(píng)分能夠預(yù)測(cè)非小細(xì)胞肺癌患者接受免疫治療的療效。

關(guān)鍵詞：非小細(xì)胞肺癌；免疫檢查點(diǎn)抑制劑；CT；加權(quán)組學(xué)評(píng)分

中圖分類號(hào)： R445.3；R734.2? 文獻(xiàn)標(biāo)志碼： A? 文章編號(hào)：1000-503X（2023）05-0794-09

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.15705

CT-Based Weighted Radiomic Score Predicts Tumor Response to Immunotherapy in Non-Small Cell Lung Cancer

ZHU Zhenchen1，CHEN Minjiang2，SONG Lan1，WANG Jinhua1，HU Ge3，HAN Wei4，TAN Weixiong5，ZHOU Zhen5，SUI Xin1，SONG Wei1，JIN Zhengyu1

1Department of Radiology，2Department of Respiratory and Critical Care Medicine，3Translational Medicine Center，PUMC Hospital，CAMS and PUMC，Beijing 100730，China

4Department of Epidemiology and Biostatistics，Institute of Basic Medical Sciences，CAMS and PUMC，Beijing 100005，China

5Beijing Deepwise & League of PHD Technology Co.，Ltd.，Beijing 100081，China

Corresponding author：SONG Lan? Tel：010-69155442，E-mail：songl@pumch.cn

ABSTRACT：Objective? To develop a CT-based weighted radiomic model that predicts tumor response to programmed death-1（PD-1）/PD-ligand 1（PD-L1）immunotherapy in patients with non-small cell lung cancer.Methods? The patients with non-small cell lung cancer treated by PD-1/PD-L1 immune checkpoint inhibitors in the Peking Union Medical College Hospital from June 2015 to February 2022 were retrospectively studied and classified as responders（partial or complete response）and non-responders（stable or progressive disease）.Original radiomic features were extracted from multiple intrapulmonary lesions in the contrast-enhanced CT scans of the arterial phase，and then weighted and summed by an attention-based multiple instances learning algorithm.Logistic regression was employed to build a weighted radiomic scoring model and the radiomic score was then calculated.The area under the receiver operating characteristic curve（AUC）was used to compare the weighted radiomic scoring model，PD-L1 model，clinical model，weighted radiomic scoring + PD-L1 model，and comprehensive prediction model.Results? A total of 237 patients were included in the study and randomized into a training set（n=165）and a test set（n=72），with the mean ages of（64±9）and（62±8）years，respectively.The AUC of the weighted radiomic scoring model reached 0.85 and 0.80 in the training set and test set，respectively，which was higher than that of the PD-L1-1 model（Z=37.30，P<0.001 and Z=5.69，P=0.017），PD-L1-50 model（Z=38.36，P<0.001 and Z=17.99，P<0.001），and clinical model（Z=11.40，P<0.001 and Z=5.76，P=0.016）.The AUC of the weighted scoring model was not different from that of the weighted radiomic scoring + PD-L1 model and the comprehensive prediction model（both P>0.05）.Conclusion? The weighted radiomic scores based on pre-treatment enhanced CT images can predict tumor responses to immunotherapy in patients with non-small cell lung cancer.

Key words：non-small cell lung cancer；immune checkpoint inhibitor；CT；weighted radiomic score

Acta Acad Med Sin，2023，45（5）：794-802

肺癌是全球發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung carcinoma，NSCLC）占肺癌比例的80%～85%，其中以腺癌和鱗癌為主要病理亞型［1-2］。既往研究表明靶向程序性死亡受體1（programmed death-1，PD-1）或PD配體1（PD ligand-1，PD-L1）的免疫檢查點(diǎn)抑制劑可以顯著改善肺癌患者的客觀緩解率和生存期［1，3-6］。臨床上推薦對(duì)NSCLC患者進(jìn)行PD-L1檢測(cè)以篩選適合免疫治療的患者［7-8］，但多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)PD-L1表達(dá)陰性的患者也能從免疫治療中獲益［9-12］。接受PD-1/PD-L1檢查點(diǎn)抑制劑治療的患者的腫瘤客觀緩解率為15%～60%［3］。此外，腫瘤組織PD-L1檢測(cè)具有侵襲性，不適用于所有患者。因此，目前仍需要一種精準(zhǔn)、非侵入性的生物標(biāo)志物來(lái)預(yù)測(cè)腫瘤對(duì)免疫治療的反應(yīng)?；贑T影像組學(xué)特征可以實(shí)現(xiàn)對(duì)醫(yī)學(xué)圖像的定量化分析，進(jìn)而可以用來(lái)預(yù)測(cè)腫瘤的治療療效［13］。研究顯示采用CT影像組學(xué)特征可以預(yù)測(cè)腫瘤組織中CD8淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)程度、免疫治療療效或生存期長(zhǎng)短等等，但大多數(shù)研究結(jié)果受限于數(shù)據(jù)量小且病種復(fù)雜，限制了模型的推廣應(yīng)用［14-17］?；谧⒁饬C(jī)制的多示例學(xué)習(xí)（attention-based multiple instances learning，a-MIL）算法可以獲得與分類任務(wù)最相關(guān)的影像區(qū)域的權(quán)重系數(shù)，從而優(yōu)化預(yù)測(cè)模型的準(zhǔn)確性［18-20］。本團(tuán)隊(duì)前期研究結(jié)果顯示采用a-MIL算法對(duì)多病灶組學(xué)特征進(jìn)行加權(quán)求和，可以提升預(yù)測(cè)模型的效能［21］。因此，本研究嘗試基于a-MIL構(gòu)建多病灶加權(quán)評(píng)分模型，預(yù)測(cè)晚期NSCLC患者接受免疫治療的療效，并探索聯(lián)合PD-L1表達(dá)水平是否能夠提升模型的預(yù)測(cè)效能。

資料和方法

資料來(lái)源? 回顧性收集2015年6月至2022年2月北京協(xié)和醫(yī)院Ⅲ和Ⅳ期NSCLC患者的CT和臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡>18歲；（2）病理確診為NSCLC；（3）接受至少1次PD-1/PD-L1免疫治療；（4）不可切除的Ⅲ和Ⅳ期肺癌［7］。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）CT圖像采集時(shí)間距離免疫治療開(kāi)始時(shí)超過(guò)28 d；（2）無(wú)基線增強(qiáng)CT圖像；（3）無(wú)可以勾畫的腫瘤病灶或病灶與周圍組織分界不清；（4）接受PD-1/PD-L1治療未滿1個(gè)周期停藥；（5）無(wú)治療前PD-L1表達(dá)水平。最終納入237例接受免疫治療的NSCLC患者。本研究通過(guò)北京協(xié)和醫(yī)院倫理委員會(huì)審批（倫理審查編號(hào)：S-K196Z）。

數(shù)據(jù)收集? 從電子病歷系統(tǒng)檢索患者的性別、年齡、吸煙史、TNM分期、治療前是否出現(xiàn)臟器轉(zhuǎn)移、開(kāi)始用藥時(shí)間、用藥方案、病理類型及表皮生長(zhǎng)因子受體、KRAS和ROS1驅(qū)動(dòng)基因突變。

PD-L1表達(dá)檢測(cè)? 采用免疫組織化學(xué)染色檢測(cè)腫瘤樣本的PD-L1表達(dá)水平，檢測(cè)樣本至少包括100個(gè)腫瘤細(xì)胞［22］，計(jì)算PD-L1染色陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞數(shù)占腫瘤細(xì)胞總數(shù)的比例。以1%和50%為閾值，將PD-L1表達(dá)水平分為陰性（<1%）、低表達(dá)（1%～49%）和高表達(dá)（≥50%）。

結(jié)局評(píng)價(jià)? 主要臨床結(jié)局為總體最佳療效，由1名高年資放射科醫(yī)師和1名高年資呼吸科醫(yī)師根據(jù)實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（1.1版）進(jìn)行評(píng)估［23］，根據(jù)治療療效將患者分為有效組（部分緩解或完全緩解）和無(wú)效組（疾病穩(wěn)定或疾病進(jìn)展）。

圖像采集和評(píng)估? 采用德國(guó)西門子Somatom Definition Flash和Somatom Force、美國(guó)通用電氣醫(yī)療Discovery CT750 HD、荷蘭飛利浦IQon CT和日本東芝Aquilion 64 CT掃描儀。掃描參數(shù)：管電壓120 kVp，自動(dòng)管電流調(diào)節(jié)技術(shù)，重建層厚0.625～5 mm。以2.5 ml/s的速率靜脈注射80～100 ml非離子型對(duì)比劑優(yōu)維顯300（德國(guó)拜耳先靈制藥公司）或碘佛醇320（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司），并在35 s后進(jìn)行增強(qiáng)掃描，以獲得動(dòng)脈期CT圖像。所有CT圖像經(jīng)匿名化處理、重采樣和標(biāo)準(zhǔn)化校正后上傳至Dr.Wise科研平臺(tái)，在平臺(tái)上完成病變自動(dòng)分割［24］。由1名高年資胸部影像診斷醫(yī)師在不知道患者用藥情況和治療療效的情況下在縱隔窗（窗寬450 HU，窗位50 HU）和肺窗（窗寬1200 HU，窗位-600 HU）的橫斷面圖像上逐層確認(rèn)和修改結(jié)果。勾畫時(shí)以瘤-肺界面作為感興趣區(qū)的邊界，且盡量排除血管、支氣管、肺不張等相鄰的正常肺組織。選擇最大直徑≥10 mm的病灶進(jìn)行分析，且每個(gè)病例最多保留5個(gè)病灶。由Dr.Wise科研平臺(tái)隨機(jī)抽取30例影像資料分配給另一名高年資胸部影像診斷醫(yī)師進(jìn)行同樣標(biāo)準(zhǔn)的勾畫，進(jìn)行可靠性分析。

組學(xué)特征提取? 將半自動(dòng)分割的三維腫瘤容積感興趣區(qū)導(dǎo)入Python（3.8版）軟件，使用PyRadiomics包（3.0.1版）為每個(gè)感興趣區(qū)提取1454個(gè)組學(xué)特征。其中原始圖像組學(xué)特征104個(gè)，包括14個(gè)形狀特征、18個(gè)一階特征和72個(gè)高階紋理特征；經(jīng)小波變換（n=8）和拉普拉斯高斯變換（σ=1，2或3）圖像的組學(xué)特征990個(gè)；經(jīng)算式變換的組學(xué)特征360個(gè)。加權(quán)組學(xué)特征由Zhu等［21］研究中所描述的a-MIL模型訓(xùn)練得到。

特征選擇和模型構(gòu)建? 首先去除容易受勾畫輪廓影響的特征［觀察者間相關(guān)系數(shù)（inter-reader correlation coefficient，ICC）≤ 0.8］；其次，計(jì)算兩兩特征的Pearson相關(guān)系數(shù)（Pearson correlation coefficient，PCC），如果一對(duì)特征的PCC≥0.85，保留組間差異統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)P值較低的特征；最后，將剩余的組學(xué)和臨床特征輸入基于L1的LASSO回歸模型，保留系數(shù)非零的特征作為最終的建模特征。采用Logistic回歸模型建立加權(quán)評(píng)分模型，并計(jì)算每例患者的組學(xué)評(píng)分，采用5折交叉驗(yàn)證方法選取驗(yàn)證集中性能最佳的模型，并在測(cè)試集中進(jìn)行測(cè)試。以免疫治療前PD-L1表達(dá)水平是否超過(guò)1%或50%構(gòu)建PD-L1-1模型和PD-L1-50模型。對(duì)臨床和病理特征采用多因素Logistic回歸分析進(jìn)行初篩，選取P<0.05的具有獨(dú)立預(yù)測(cè)能力的特征，采用基于Bootstrap法的Logistic回歸分析經(jīng)抽樣1000次篩選的特征用于構(gòu)建臨床模型。將加權(quán)組學(xué)評(píng)分和臨床病理特征采用Logistic回歸構(gòu)建綜合模型。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理? 采用R軟件（4.2.2）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，用藥周期以M（Q1，Q3）表示，其余計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，對(duì)符合正態(tài)分布且方差齊時(shí)組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布且方差齊時(shí)組間比較采用秩和檢驗(yàn)。分類變量以百分?jǐn)?shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。采用Logistic回歸對(duì)腫瘤免疫治療的預(yù)測(cè)因素進(jìn)行分析，計(jì)算危險(xiǎn)比值比（odd ratio，OR）和95% CI。采用受試者工作特征曲線下面積（area under curve，AUC）比較加權(quán)評(píng)分模型、PD-L1模型、臨床模型、加權(quán)評(píng)分+PD-L1模型和綜合模型預(yù)測(cè)腫瘤療效的效能，并計(jì)算曲線最佳閾值下的敏感度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

一般資料? 共納入237例NSCLC患者，免疫治療中位周期數(shù)為10.0（4.0，22.5）個(gè)，中位隨訪時(shí)間為13.6（7.2，25.7）個(gè)月。將全部數(shù)據(jù)隨機(jī)分為訓(xùn)練集（n=165）和測(cè)試集（n=72）。訓(xùn)練集中有效組占比36%，平均年齡（64±9）歲，使用一線免疫治療80例、免疫單藥治療66例、聯(lián)合化療90例、聯(lián)合靶向治療17例，腺癌和鱗癌分別占48%和47%，PD-L1陰性、低表達(dá)和高表達(dá)病例比例分別為42%、37%和21%；與無(wú)效組比較，有效組中鱗癌病理亞型比例較高（P=0.026），而治療前肺內(nèi)轉(zhuǎn)移比例較低（P=0.033）（表1）。測(cè)試集中有效組占比36%，平均年齡（62±8）歲，使用一線免疫治療33例、免疫單藥治療26例、聯(lián)合化療42例、聯(lián)合靶向治療8例，腺癌和鱗癌分別占60%和39%，PD-L1陰性、低表達(dá)和高表達(dá)病例比例分別為43%、42%和15%；與無(wú)效組比較，有效組中男性比例較高（P=0.045），而治療前腫瘤腦轉(zhuǎn)移比例較低（P=0.045）（表1）。

特征篩選? 對(duì)多病灶原始組學(xué)特征通過(guò)a-MIL算法在病例水平進(jìn)行加權(quán)求和，保留ICC>0.8的特征798個(gè)，去除共線性特征后剩余576個(gè)，采用LASSO回歸篩選出33個(gè)加權(quán)組學(xué)特征，包括一階特征8個(gè)、形態(tài)特征7個(gè)、灰度大小區(qū)域矩陣（gray-level size zone matrix，GLSZM）相關(guān)紋理特征10個(gè)、灰度游程矩陣（gray-level run-length matrix，GLRLM）相關(guān)紋理特征2個(gè)、灰度依賴矩陣（gray-level dependence matrix，GLDM）相關(guān)紋理特征1個(gè)、灰度共生矩陣（gray-level co-occurrence matrix，GLCM）相關(guān)紋理特征5個(gè)。正向權(quán)重最高的特征為經(jīng)拉普拉斯高斯變換（σ=2 mm）的GLCM特征，負(fù)向權(quán)重最高的特征為經(jīng)平方算子計(jì)算的GLCM特征。臨床病理特征的Logistic回歸分析結(jié)果顯示，經(jīng)過(guò)免疫治療線數(shù)、聯(lián)合化療和聯(lián)合靶向治療調(diào)整后，吸煙指數(shù)≥20包年（OR=2.27，95%CI=1.06～4.86，P=0.035）和鱗癌（OR=2.26，95%CI=1.10～4.66，P=0.027）是免疫治療有效的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。M1分期（OR=0.46，95%CI=0.22～1.00，P=0.049）、治療前肺內(nèi)轉(zhuǎn)移（OR=0.44，95%CI=0.21～0.92，P=0.028）和致癌驅(qū)動(dòng)基因突變（OR=0.44，95%CI=0.20～0.96，P=0.039）是免疫治療無(wú)效的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子（表2）。

模型構(gòu)建和效能評(píng)價(jià)? 由33個(gè)加權(quán)組學(xué)特征采用Logistic回歸構(gòu)建加權(quán)評(píng)分模型，根據(jù)每個(gè)加權(quán)組學(xué)特征對(duì)應(yīng)的β系數(shù)（表3），計(jì)算每例患者的加權(quán)組學(xué)評(píng)分，截距為-0.93?；谖鼰熤笖?shù)≥20包年、治療前肺內(nèi)轉(zhuǎn)移和鱗癌構(gòu)建臨床模型?；谖鼰熤笖?shù)≥20包年、治療前肺內(nèi)轉(zhuǎn)移、致癌驅(qū)動(dòng)基因突變、PD-L1高表達(dá)和加權(quán)組學(xué)評(píng)分構(gòu)建綜合模型。加權(quán)評(píng)分模型預(yù)測(cè)免疫治療療效的AUC在訓(xùn)練集和測(cè)試集中分別為0.85和0.80，高于PD-L1-1模型（Z=37.30，P<0.001和Z=5.69，P=0.017）、PD-L1-50模型（Z=38.36，P<0.001和Z=17.99，P<0.001）和臨床模型（Z=11.40，P<0.001和Z=5.76，P=0.016）的預(yù)測(cè)能力，與加權(quán)評(píng)分+PD-L1模型和綜合模型比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均>0.05）（表4、圖1）。

亞組分析? 不同PD-L1表達(dá)水平對(duì)應(yīng)的免疫治療有效率在免疫單藥亞組中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.047）。根據(jù)加權(quán)組學(xué)評(píng)分是否達(dá)到0.39將患者分為高評(píng)分和低評(píng)分組，兩組患者在一線免疫治療（χ2=44.13，P<0.001）、后線免疫治療（P<0.001）、免疫單藥治療（χ2=16.11，P<0.001）和免疫聯(lián)合治療亞組（χ2=44.13，P<0.001）中免疫治療有效率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

討論

本研究納入北京協(xié)和醫(yī)院接受PD-1/PD-L1免疫治療的NSCLC患者，基于治療前胸部增強(qiáng)CT影像，構(gòu)建了多病灶加權(quán)評(píng)分模型，其AUC在訓(xùn)練集中為0.85，測(cè)試集中為0.80，與PD-L1和臨床模型比較，具有更優(yōu)的預(yù)測(cè)效能。

PD-1/PD-L1信號(hào)通路是目前臨床腫瘤靶向治療的方向之一，通常采用PD-L1表達(dá)水平篩選目標(biāo)人群及預(yù)測(cè)免疫治療的有效性。多項(xiàng)關(guān)于帕博利珠單抗的臨床研究表明，PD-L1表達(dá)水平≥50%的人群可以獲得更高的客觀緩解率和更長(zhǎng)的生存期［25-26］。Herbst等［6］研究發(fā)現(xiàn)PD-L1表達(dá)水平≥1%的人群接受阿替利珠單抗治療后的客觀緩解率較對(duì)照組顯著提高。本研究免疫單藥的亞組分析結(jié)果顯示，PD-L1表達(dá)陰性患者的治療有效率顯著低于PD-L1表達(dá)水平≥1%的患者，提示PD-L1表達(dá)水平對(duì)免疫單藥治療療效的預(yù)測(cè)有較大幫助，但本研究也發(fā)現(xiàn)PD-L1模型在免疫聯(lián)合治療的人群中療效預(yù)測(cè)表現(xiàn)不佳，這可能與化療能夠改變腫瘤免疫微環(huán)境的特征有關(guān)。既往研究表明PD-L1表達(dá)陰性的人群接受免疫聯(lián)合化療的客觀緩解率和生存率較對(duì)照組顯著提高［10，27］。此外，本研究構(gòu)建的臨床模型預(yù)測(cè)免疫治療療效的AUC在測(cè)試集中僅為0.60，其性能還有待進(jìn)一步提升。

影像組學(xué)可以對(duì)醫(yī)學(xué)圖像進(jìn)行定量分析，傳統(tǒng)組學(xué)分析方法通常提取病灶最大層面的組學(xué)特征進(jìn)行模型構(gòu)建。Shen等［28］基于治療前增強(qiáng)CT影像的紋理特征構(gòu)建了預(yù)測(cè)肺癌患者接受免疫治療后的疾病進(jìn)展情況模型，AUC在訓(xùn)練集中達(dá)到0.812。Ligero等［14］研究顯示基于GLCM和GLDM的紋理特征可以有效地區(qū)分免疫治療反應(yīng)和非反應(yīng)組，在外部驗(yàn)證中，該模型AUC達(dá)到了0.7。與單個(gè)病灶模型相比，多病灶模型更能全面評(píng)估患者的腫瘤特征，更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)患者的治療反應(yīng)和預(yù)后。本研究采用一種新的組學(xué)分析方法，通過(guò)a-MIL對(duì)多病灶的組學(xué)特征自適應(yīng)地加權(quán)求和，獲得一個(gè)整體腫瘤水平的組學(xué)特征，在訓(xùn)練集（AUC=0.85）和測(cè)試集（AUC=0.80）中均顯示出較好的預(yù)測(cè)效果，且優(yōu)于PD-L1和臨床模型。研究表明a-MIL多病灶算法還可準(zhǔn)確預(yù)測(cè)晚期肺癌患者免疫治療的無(wú)進(jìn)展生存期，為肺癌免疫治療提供了新的思路和方法。

本研究將PD-L1表達(dá)水平和臨床病理特征通過(guò)基于Bootstrap的Logistic回歸法聯(lián)合加權(quán)組學(xué)評(píng)分構(gòu)建綜合模型，其預(yù)測(cè)效能與單一的加權(quán)評(píng)分模型相比未見(jiàn)提升，這可能與加入的其他特征對(duì)于腫瘤治療反應(yīng)的預(yù)測(cè)能力不足有關(guān)；另外，有研究表明影像組學(xué)特征可以預(yù)測(cè)PD-L1表達(dá)水平和腫瘤致癌驅(qū)動(dòng)基因突變，加權(quán)評(píng)分模型中可能已包含了與這些因素相關(guān)的臨床信息［29-31］。

本研究存在一些局限性。首先，本研究是一個(gè)回顧性、單中心研究，還需要前瞻性、多中心的研究驗(yàn)證。其次，本研究?jī)H基于動(dòng)脈期增強(qiáng)影像勾畫病灶，未來(lái)可對(duì)多期相的組學(xué)特征進(jìn)行探索。

綜上，本研究結(jié)果表明，基于治療前增強(qiáng)CT影像多病灶加權(quán)組學(xué)評(píng)分能夠預(yù)測(cè)NSCLC患者免疫治療的腫瘤反應(yīng)，為PD-1/PD-L1免疫治療療效評(píng)價(jià)提供了新的方法。

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（收稿日期：2023-06-02）