趙家華 武雷 晉薇 桂秋萍 張家堂 黃德暉

摘要：散發(fā)型克-雅?。╯CJD）是一種由朊病毒導(dǎo)致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，典型的臨床表現(xiàn)為快速進(jìn)展性癡呆，大部分患者病程小于1年，僅2%～3%患者大于2年?，F(xiàn)報(bào)道1例以言語(yǔ)表達(dá)障礙起病、進(jìn)展緩慢的sCJD病例，總結(jié)其臨床表現(xiàn)、腦電圖特點(diǎn)、影像及病理特征，以加強(qiáng)對(duì)慢性進(jìn)展性sCJD的認(rèn)識(shí)。

關(guān)鍵詞：散發(fā)型克-雅??；朊蛋白；腦活檢

中圖分類號(hào)： R742? 文獻(xiàn)標(biāo)志碼： B? 文章編號(hào)：1000-503X（2023）05-0859-04

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.15280

Sporadic Creutzfeldt-Jakob Disease With Slow Progression：Report of One Case

ZHAO Jiahua1，WU Lei1，JIN Wei2，GUI Qiuping2，ZHANG Jiatang1，HUANG Dehui1

1Department of Neurology，2Department of Pathology，The First Medical Centre of Chinese PLA General Hospital，Beijing 100853，China

Corresponding author：WU Lei? Tel：010-55499336，E-mail：wlyingsh@163.com

ABSTRACT：Sporadic Creutzfeldt-Jakob disease（sCJD）is a prion-caused degenerative disease of the central nervous system，with the typical clinical manifestation of rapidly progressive dementia.The course of disease is less than 1 year in most patients and more than 2 years in only 2% to 3% patients.We reported a case of sCJD with expressive language disorder and slow progression in this paper.By summarizing the clinical manifestations and the electroencephalograhpy，MRI，and pathological features，we aimed to enrich the knowledge about the sCJD with slow progression.

Key words：sporadic Creutzfeldt-Jakob disease；prion；brain biopsy

Acta Acad Med Sin，2023，45（5）：859-862

克-雅?。–reutzfeldt-Jakob disease，CJD）又稱亞急性海綿狀腦病，目前認(rèn)為其病因可能是由于內(nèi)源性朊病毒蛋白基因（prion protein gene，PRNP）突變或外源性朊病毒感染致使自身編碼的細(xì)胞朊粒蛋白（cellular prion protein，PrPc）結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，在腦內(nèi)積聚形成具有潛在神經(jīng)毒性的羊瘙癢病朊粒蛋白（scrapie prion protein，PrPsc），破壞神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，最終導(dǎo)致腦組織海綿狀變性［1-2］。根據(jù)發(fā)病原因可分為3種亞型：散發(fā)型（sporadic Creutzfeldt-Jakob disease，sCJD）、家族遺傳型和獲得型。sCJD是最常見(jiàn)的亞型，占85%～95%，臨床最突出的表現(xiàn)為快速進(jìn)展性癡呆，中位生存時(shí)間5個(gè)月［3］。sCJD臨床非常罕見(jiàn)，早期診斷困難?，F(xiàn)報(bào)道1例病程長(zhǎng)達(dá)2年余的慢性進(jìn)展性sCJD，以加強(qiáng)對(duì)此病的認(rèn)識(shí)。

臨床資料

患者女，54歲，于2020年6月初無(wú)明顯誘因出現(xiàn)間斷性言語(yǔ)障礙，表現(xiàn)為命名性失語(yǔ)，無(wú)法說(shuō)出熟悉事物的名稱，情緒激動(dòng)或緊張時(shí)癥狀加重，無(wú)視物改變及行走不穩(wěn)。2020年12月17日就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，神經(jīng)系統(tǒng)查體示命名能力差，但理解、閱讀、復(fù)述能力正常，近記憶力下降，簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)檢查量表（mini-mental state examination，MMSE）28分，蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）23分，肌力肌張力正常，共濟(jì)運(yùn)動(dòng)正常。頭顱MRI示兩側(cè)大腦半球皮質(zhì)異常信號(hào)（圖1A）。腦電圖正常。腦脊液壓力、常規(guī)、生化檢查正常。血及腦脊液副腫瘤綜合征相關(guān)抗體、脫髓鞘抗體、自身免疫性腦炎抗體結(jié)果均為陰性。血、尿毒物檢測(cè)未見(jiàn)明顯異常。腦脊液二代測(cè)序結(jié)果陰性。線粒體腦病基因、血PRNP、腦脊液14-3-3蛋白結(jié)果均陰性?？紤]診斷“皮質(zhì)多發(fā)性病變：CJD？自身免疫性腦炎？線粒體腦?。俊?，予B族維生素、輔酶Q10、丁苯酞軟膠囊口服后癥狀無(wú)改善。

患者因癥狀緩慢加重，于2021年6月8日就診于中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心。查體：命名能力差，理解、閱讀、復(fù)述正常，近記憶力減退，MMSE 28分，肌力肌張力正常，共濟(jì)運(yùn)動(dòng)正常。腦電圖：雙枕區(qū)背景節(jié)律不對(duì)稱，左側(cè)波幅明顯低于右側(cè)，且波幅差大于50%。頭顱MRI示雙側(cè)大腦皮質(zhì)局部異常信號(hào)（圖1B）。腦脊液壓力、常規(guī)、生化復(fù)查無(wú)異常，血及腦脊液自身免疫性腦炎抗體及脫髓鞘抗體均為陰性。未予治療，繼續(xù)觀察。

2021年11月19日患者因癥狀緩慢加重再次就診我院。查體：命名性失語(yǔ)，近記憶力減退，計(jì)算力下降，MMSE 26分，MoCA 18分，肌力肌張力正常，共濟(jì)運(yùn)動(dòng)正常。復(fù)查頭顱MRI示雙側(cè)大腦皮質(zhì)局部異常信號(hào)，較2021年6月16日?qǐng)D像病變范圍略增大，右側(cè)顳枕交界區(qū)及頂葉灌注減低，MRI波譜未見(jiàn)乳酸峰（圖1C）。腦電圖見(jiàn)多量周期性三相波（圖2）。腦脊液壓力、常規(guī)、生化復(fù)查仍無(wú)異常，腦脊液宏基因組測(cè)序無(wú)異常，自身免疫性腦炎抗體陰性。2021年12月20日行腦活檢，病理結(jié)果示鏡下主要為皮質(zhì)結(jié)構(gòu)，神經(jīng)元變性、減少，膠質(zhì)細(xì)胞增生，背景神經(jīng)氈呈顯著的海綿狀空泡改變，組織內(nèi)未見(jiàn)炎癥反應(yīng)（圖3）。結(jié)合病史、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查、腦電圖及病理結(jié)果，診斷為sCJD。未予治療，囑定期隨訪觀察。

2022年6月14日患者因癥狀進(jìn)行性加重再次就診我院。神經(jīng)系統(tǒng)查體：命名性失語(yǔ)，理解力下降，對(duì)答不切題，邏輯力及執(zhí)行力下降，MMSE 7分，MoCA不能配合完成，肌力肌張力正常，共濟(jì)運(yùn)動(dòng)正常。復(fù)查頭顱MRI可見(jiàn)病灶較前明顯擴(kuò)大（圖1D）。

討論

CJD是一種亞急性或慢性進(jìn)行性發(fā)展的疾病，sCJD是其最常見(jiàn)的亞型。典型sCJD的臨床過(guò)程分為3期，早期主要為非特異癥狀，如精神癥狀、視覺(jué)障礙、記憶障礙等；中期主要為快速進(jìn)行性認(rèn)知功能下降、肌陣攣；疾病進(jìn)展至晚期，患者基本處于無(wú)動(dòng)性緘默狀態(tài)，通常因感染、肺炎死亡［4］，而最常見(jiàn)的首發(fā)癥狀為進(jìn)行性認(rèn)知障礙［5］。我國(guó)報(bào)道的CJD大多數(shù)為sCJD亞型，發(fā)病年齡50～70歲，男女均可發(fā)病，中位生存時(shí)間5個(gè)月，總生存時(shí)間<2年［6］。本例女性患者54歲發(fā)病，早期表現(xiàn)為命名性失語(yǔ)，認(rèn)知功能下降；病程第17個(gè)月MMSE 26分，MoCA 18分，提示輕中度認(rèn)知功能障礙，但行動(dòng)力和執(zhí)行力正常，無(wú)肌陣攣、共濟(jì)失調(diào)等；病程第24個(gè)月，患者認(rèn)知功能明顯下降，MMSE 7分，但無(wú)肌陣攣，非無(wú)動(dòng)性緘默狀態(tài)，生活基本可自理，與典型sCJD快速進(jìn)展表現(xiàn)不同。Wang等［7］報(bào)道1例66歲男性患者早期表現(xiàn)為抑郁癥及睡眠增多，但頭顱MRI檢查無(wú)異常；發(fā)病4個(gè)月后出現(xiàn)肢體感覺(jué)異常、構(gòu)音障礙以及輕度的認(rèn)知功能下降，頭顱MRI提示雙側(cè)皮層下多發(fā)缺血性病灶以及大腦萎縮；發(fā)病后1年確診為sCJD，發(fā)病后6年死亡。Hamaguchi等［8］總結(jié)229例sCJD患者，并根據(jù)病理特點(diǎn)、基因以及Western blot結(jié)果進(jìn)行分型，發(fā)現(xiàn)與其他亞型相比，MM2-大腦皮層型患者臨床進(jìn)展更緩慢，早期通常無(wú)典型的腦電波改變和MRI皮層高信號(hào)［9］。本例患者PRNP檢測(cè)陰性，因未行Western blot檢查，目前尚不能明確是否為MM2型。

sCJD典型頭顱MRI影像學(xué)表現(xiàn)為基底節(jié)核團(tuán)區(qū)、丘腦和廣泛皮質(zhì)彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）呈高信號(hào)改變，增強(qiáng)MRI檢查無(wú)強(qiáng)化。早期可為單側(cè)，逐漸進(jìn)展至雙側(cè)，累及丘腦枕及丘腦背內(nèi)側(cè)可出現(xiàn)典型的曲棍球征，或累及皮質(zhì)出現(xiàn)綢帶征。鐘麗等［5］研究發(fā)現(xiàn)31.6% sCJD患者出現(xiàn)MRI皮質(zhì)高信號(hào)，與其臨床癥狀和體征存在高度一致性，且累及基底節(jié)時(shí)出現(xiàn)無(wú)動(dòng)性緘默癥狀，可能是疾病惡化的預(yù)警信號(hào)。本例患者早期雙側(cè)皮質(zhì)局限性DWI高信號(hào)，并進(jìn)行性融合擴(kuò)大，無(wú)強(qiáng)化，符合sCJD MRI影像學(xué)表現(xiàn)，基底節(jié)區(qū)未累及，患者未出現(xiàn)無(wú)動(dòng)性緘默癥狀。sCJD腦電圖通常早期可見(jiàn)非特異性的彌漫性慢波和額葉δ波，中晚期表現(xiàn)為典型的周期性尖慢復(fù)合波［10］，而這種波形很少出現(xiàn)在非sCJD亞型中［11］。本例患者病程第17個(gè)月時(shí)腦電圖見(jiàn)典型的周期性尖慢復(fù)合波，提示疾病可能向中晚期進(jìn)展。腦脊液14-3-3蛋白是神經(jīng)細(xì)胞變性壞死后出現(xiàn)的非特異性生物標(biāo)志物，是診斷sCJD的輔助性指標(biāo)之一。腦實(shí)質(zhì)感染、腦梗死、阿爾茨海默病、中毒性代謝性腦病等也可以引起腦脊液14-3-3蛋白的升高。本例患者病程第6個(gè)月時(shí)檢測(cè)腦脊液14-3-3蛋白為陰性。病理是診斷sCJD的金標(biāo)準(zhǔn)，典型鏡下改變?yōu)楹＞d狀變性，星形細(xì)胞增生和淀粉樣斑塊沉積。本例患者腦組織活檢病理結(jié)果示海綿狀變性改變。

慢性進(jìn)展性sCJD因臨床表現(xiàn)不典型，易被誤診［12］，需注意與其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病相鑒別。自身免疫性腦炎多為自限性，頭顱MRI正常或呈非特異性炎癥改變，皮質(zhì)或海馬區(qū)代謝增高，其診斷目前多依賴于抗體檢測(cè)［13］。本例患者血及腦脊液自身免疫性腦炎抗體均為陰性，故排除自身免疫性腦炎診斷。線粒體腦病是一組少見(jiàn)的線粒體結(jié)構(gòu)和/或功能異常所導(dǎo)致的以腦和肌肉受累為主的多系統(tǒng)疾病，影像學(xué)檢查可見(jiàn)病灶累及皮質(zhì)，大多呈非對(duì)稱性分布，MR波譜可見(jiàn)乳酸峰升高，通過(guò)血液及肌肉組織檢測(cè)線粒體基因可明確診斷［14］。本例患者影像學(xué)提示雙側(cè)皮質(zhì)對(duì)稱性DWI高信號(hào)，無(wú)乳酸峰升高，線粒體基因檢測(cè)結(jié)果陰性，不支持該診斷。此外，還需要和病毒性腦炎、韋尼克腦病、肝豆?fàn)詈俗冃?、神?jīng)元核內(nèi)包涵體病等鑒別［15］。根據(jù)CJD中國(guó)診斷指南，出現(xiàn)皮質(zhì)、小腦、錐體外系、錐體系受累等核心臨床癥狀和典型的腦組織病理學(xué)改變（神經(jīng)元丟失、膠質(zhì)細(xì)胞增生、海綿狀變性）或者PrPsc陽(yáng)性的淀粉樣斑塊沉積可以確診sCJD［15］。近年研究發(fā)現(xiàn)腦脊液的實(shí)時(shí)震動(dòng)誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化方法診斷sCJD的敏感度接近95%，特異度可達(dá)99%。sCJD腦脊液中總Tau蛋白升高也在越來(lái)越多的研究中得到驗(yàn)證，有望成為新的診斷標(biāo)志物［16］。

綜上，本研究報(bào)道1例經(jīng)病理確診、慢性進(jìn)展性sCJD，臨床表現(xiàn)以言語(yǔ)表達(dá)障礙為主，腦電圖出現(xiàn)典型的三相波，MRI表現(xiàn)為雙側(cè)皮質(zhì)局限性DWI高信號(hào)，并對(duì)其鑒別診斷進(jìn)行分析，以期提高對(duì)慢性進(jìn)展性sCJD的認(rèn)識(shí)，避免誤診和漏診。

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（收稿日期：2022-09-06）