孫曉偉，景允南

目的 評價(jià)金納多改善血管性認(rèn)知障礙的療效。

方法 回顧性分析黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院2018年1月—2020年5月因血管性認(rèn)知障礙住院患者的臨床及隨訪資料。按隨訪期間是否連續(xù)服用金納多進(jìn)行分組，使用傾向性評分法進(jìn)行匹配，觀察隨訪2年后MoCA和功能活動(dòng)問卷（functional activites questionnaire，F(xiàn)AQ）評分，評估金納多的療效。

結(jié)果 共納入233例患者，金納多組59例，對照組174例。無放回傾向性評分匹配后，金納多組和對照組各匹配56例，兩組基線差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2年隨訪結(jié)束時(shí)，兩組MoCA評分均較治療前降低（P＜0.001），金納多組MoCA評分優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.029）；金納多組FAQ評分較治療前無明顯改變（P=0.059），對照組FAQ評分明顯增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），兩組2年隨訪FAQ評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.136）。

結(jié)論 金納多有助于緩解血管性認(rèn)知障礙患者認(rèn)知功能下降，維持患者日常生活能力。

中國是世界上癡呆患者人數(shù)最多的國家，但癡呆的診斷和管理不足仍然較為常見[1]。血管性癡呆是癡呆的第二大病因，卒中患者1/2以上有認(rèn)知功能障礙，近1/3發(fā)生癡呆，如果考慮所有認(rèn)知功能下降的患者，則認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率可達(dá)50%～75%[2]。血管性認(rèn)知障礙（vascular cognitive impairment，VCI）指腦血管病變及其危險(xiǎn)因素導(dǎo)致的臨床卒中或亞臨床血管性腦損傷，涉及至少一個(gè)認(rèn)知域受損的臨床綜合征，涵蓋了從輕度認(rèn)知障礙到癡呆，包括混合性病理所致的不同程度的認(rèn)知障礙[3]。在中國65歲以上老年人中，輕度認(rèn)知障礙的總體患病率為20.8%，其中腦血管病和血管危險(xiǎn)因素所致的輕度認(rèn)知障礙占所有輕度認(rèn)知障礙的42.0%[4]。腦血管病變和神經(jīng)退行性病理過程存在相互作用，對認(rèn)知損害有累加效應(yīng)[5]。當(dāng)前，由于癡呆治療藥物研發(fā)的失敗，臨床上更加重視對VCI的早期診斷和干預(yù)，這可能有助于延緩認(rèn)知障礙向癡呆的發(fā)展進(jìn)程[6]。金納多的主要成分，如銀杏黃酮苷和銀杏內(nèi)酯等，已在多項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中被證實(shí)能夠通過神經(jīng)保護(hù)、抗氧化、抗炎、抗缺血和心血管保護(hù)活性等機(jī)制挽救神經(jīng)元，積極改善癡呆的進(jìn)程[7-11]。

傳統(tǒng)的隨機(jī)對照試驗(yàn)篩選條件嚴(yán)格，干預(yù)措施單一，具有高可信度的同時(shí)也越來越脫離真實(shí)世界[12]；在真實(shí)世界中，研究受多種危險(xiǎn)因素或藥物因素共同影響的疾病時(shí)，隨機(jī)對照試驗(yàn)暴露出樣本難以匹配以及研究成本激增等問題。本研究對VCI患者進(jìn)行回顧性分析，通過傾向評分匹配控制真實(shí)世界中影響療效判斷的混雜因素，探討金納多治療血管性認(rèn)知障礙的療效。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性分析黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院針灸五科2018年1月—2020年5月符合入組標(biāo)準(zhǔn)并完成隨訪的233例VCI患者。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南（2014）》[13]、《中國腦出血診治指南（2014）》[14]并經(jīng)影像學(xué)診斷為卒中且處于恢復(fù)期；②符合2011版《血管性認(rèn)知障礙診治指南》[15]中VCI的診斷標(biāo)準(zhǔn)；③年齡＞18歲，2周≤病程≤6個(gè)月；④生命體征穩(wěn)定。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有認(rèn)知障礙；②認(rèn)知障礙由其他疾病引起（中毒、內(nèi)分泌疾病、代謝疾病、藥物濫用、全身系統(tǒng)疾病、顱腦外傷、神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病、多發(fā)性硬化等）；③臨床資料不全；④合并精神疾病或心理疾?。虎莞?、腎等重要器官功能不全；⑥因卒中致殘而無法進(jìn)行MoCA和功能活動(dòng)問卷（functional activities questionary，F(xiàn)AQ）評分。

1.2 研究方法 根據(jù)病歷記錄，收集患者的年齡、性別等人口學(xué)信息，VCI危險(xiǎn)因素（高血壓、血脂異常、糖尿病、心血管疾病、腦血管事件、年齡、教育程度等），住院和隨訪期間金納多使用情況以及二級預(yù)防措施執(zhí)行情況（抗血小板、控制血壓、控制血糖、控制血脂異常）。

按以上標(biāo)準(zhǔn)納入患者，并根據(jù)是否在隨訪期內(nèi)連續(xù)服用金納多（每日服用80～240 mg）且中途停藥不超過1個(gè)月，將患者分為金納多組和對照組。

主要結(jié)局指標(biāo)：隨訪2年，使用MoCA評估患者認(rèn)知障礙程度[16]。次要指標(biāo)：采用FAQ評估日?；顒?dòng)功能。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Stata 16.0軟件psmatch2程序包處理可能影響療效的混雜因素（性別、年齡、危險(xiǎn)因素、二級預(yù)防措施），通過logistic回歸計(jì)算兩組研究對象的傾向評分值，按1∶1最近鄰匹配法分別進(jìn)行有放回匹配和無放回匹配，卡鉗值為0.01。

計(jì)量資料組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，方差不齊時(shí)使用校正后的t’檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料組間比較采用皮爾遜χ2檢驗(yàn)。等級資料及非正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用非參數(shù)檢驗(yàn)。P≤0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

共納入患者233例，金納多組59例，對照組174例。有放回匹配獲得金納多組56例，對照組121例；無放回匹配獲得金納多組56例，對照組56例，提取無放回匹配兩組患者資料，并對兩組臨床基線資料、MoCA評分和FAQ評分進(jìn)行分析。

2.1 傾向評分匹配結(jié)果 有放回匹配獲得金納多組56例，對照組121例，是否連續(xù)服用金納多是MoCA評分分值改變的影響因素，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（1.96≤|t|＜2.58）；無放回匹配獲得金納多組56例，對照組56例，是否連續(xù)服用金納多是MoCA評分分值改變的影響因素，具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（|t|≥2.58），見表1。

表1 傾向評分匹配Table 1 Propensity score matching

2.2 無放回匹配基線資料 提取并分析無放回匹配患者臨床基線資料，兩組患者基線資料差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性（表2）。

2.3 無放回匹配起止點(diǎn)MoCA評分 隨訪2年后，兩組內(nèi)前后的MoCA評分均下降，P＜0.001，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組患者認(rèn)知水平均有下降；隨訪2年后，兩組終點(diǎn)間MoCA評分存在差異，P=0.029，金納多組認(rèn)知水平下降水平較對照組更輕（表3）。

表3 起止點(diǎn)MoCA評分Table 3 MoCA scores at the starting and ending points

2.4 無放回匹配起止點(diǎn)FAQ評分 隨訪2年時(shí)，金納多組FAQ評分改變無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；對照組FAQ評分下降，P＜0.001；且兩組終點(diǎn)間FAQ評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表4）。

表4 起止點(diǎn)FAQ評分Table 4 FAQ scores at the starting and ending points

3 討論

隨著我國社會(huì)老齡化的發(fā)展，癡呆的發(fā)病率逐年提高，已經(jīng)成為一項(xiàng)重大的公共衛(wèi)生問題。VCI被認(rèn)為是因腦區(qū)低灌注腦血管疾病引發(fā)的腦組織缺血缺氧或組織損傷等誘發(fā)的認(rèn)知障礙綜合征。與阿爾茨海默病不同，VCI是可以通過治療血管疾病和控制VCI的危險(xiǎn)因素（如高血壓和糖尿?。﹣眍A(yù)防和延緩病情進(jìn)展的[17]。VCI的早期具有一定的可逆可治性，早期診斷、控制危險(xiǎn)因素、改善認(rèn)知治療和對癥治療可不同程度地改善患者的認(rèn)知和記憶功能，減緩癡呆的加重，維持患者的正常社會(huì)功能[18]。

在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，傾向分?jǐn)?shù)經(jīng)常被用來比較治療方法，或評估任何非隨機(jī)因素之間的關(guān)系[19-20]；在真實(shí)世界中，患者個(gè)體的情況不盡相同，研究對象各自的混雜因素在組間分布并不均衡，導(dǎo)致了觀察性研究分組時(shí)出現(xiàn)選擇偏倚，使用傾向分?jǐn)?shù)調(diào)整后可消除抽樣過程中組間不平衡現(xiàn)象[20]。本研究采用傾向性評分的方法進(jìn)一步處理，放回和不放回匹配的平均處理效應(yīng)均顯示是否服用金納多是MoCA評分分值改變的影響因素，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（|t|≥1.96）。無放回匹配后兩組患者起點(diǎn)的性別、年齡、危險(xiǎn)因素、二級預(yù)防措施、MoCA評分、FAQ評分均具有可比性。研究前后，兩組MoCA評分均降低（P＜0.01），金納多組MoCA評分優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明服用金納多能夠減緩VCI患者認(rèn)知功能下降。研究前后，金納多組FAQ評分無明顯改變，對照組FAQ評分明顯增高（P＜0.01），但在終點(diǎn)，兩組FAQ評分無明顯差異，提示服用金納多能夠減緩VCI患者日常功能活動(dòng)下降，但在2年的隨訪期內(nèi)不顯著。

綜上所述，金納多因其不良反應(yīng)少、口服生物利用度高、多靶點(diǎn)治療的特點(diǎn)，逐漸成為VCI患者的常見用藥，并展現(xiàn)出良好的治療效果。多項(xiàng)研究表明，金納多可以通過降低β-淀粉樣蛋白水平[9，11，21]、抗氧化[8，10，21]、促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞分化和抑制凋亡[22-23]、促進(jìn)血管再生[24-25]、抗炎[23，26-27]、提高神經(jīng)遞質(zhì)水平[28-29]和保護(hù)血腦屏障[30]等機(jī)制綜合改善VCI患者認(rèn)知水平。本研究結(jié)果表明，VCI患者持續(xù)口服金納多能夠有效減緩認(rèn)知水平下降的進(jìn)程，維持患者正常的日常功能，是緩解血管性認(rèn)知障礙的有效方法。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。