葉瑾怡,陳瑋琪,王伊龍(*第一作者)
腦小血管?。╟erebral small vessel disease,CSVD)是大腦衰老過(guò)程中的常見(jiàn)疾病,既往對(duì)CSVD的診斷主要依靠影像學(xué),2013年LancetNeurology公布的腦小血管病國(guó)際影像標(biāo)準(zhǔn) 1(standards for reporting vascular changes on neuroimaging-1,STRIVE-1)曾是CSVD領(lǐng)域公認(rèn)的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)[1]。2023年LancetNeurology上發(fā)布的STRIVE-2結(jié)合了STRIVE-1公布后10年間CSVD影像學(xué)領(lǐng)域取得的進(jìn)展,對(duì)STRIVE-1提出的術(shù)語(yǔ)進(jìn)行了必要的更新和補(bǔ)充,并對(duì)所有CSVD影像標(biāo)志物定量和定性的評(píng)估、血管功能的評(píng)估、影像數(shù)據(jù)分析的軟件和標(biāo)準(zhǔn)做出了統(tǒng)一規(guī)范,同時(shí)也對(duì)CSVD未來(lái)的臨床研究方向和挑戰(zhàn)進(jìn)行了展望。本文將對(duì)STRIVE-2的更新要點(diǎn)進(jìn)行解讀。
在過(guò)去10年間,STRIVE-1中提及的腦白質(zhì)高信號(hào)(white matter hyperintensity,WMH)、血管周?chē)g隙(perivascular space,PVS)和微出血(cerebral microbleed,CMB)已經(jīng)逐步取代了其他術(shù)語(yǔ),成為了使用頻率最高的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)語(yǔ)。與此同時(shí),其他術(shù)語(yǔ)如近期皮質(zhì)下小梗死(recent small subcortical infarct,RSSI)、假定血管源性腔隙[lacune(of presumed vascular origin)]和腦萎縮等并沒(méi)有被廣泛采納,STRIVE-2希望未來(lái)能進(jìn)一步對(duì)這些術(shù)語(yǔ)達(dá)成新的共識(shí)。
此外,除上述STRIVE-1定義的一些經(jīng)典的CSVD影像標(biāo)志物外,STRIVE-2還納入了新的影像學(xué)特征,如腦皮質(zhì)表面鐵沉積(cortical superficial siderosis,cSS)、腦皮質(zhì)微梗死(cortical cerebral microinfarct,CMI)和偶發(fā)DWI陽(yáng)性病灶(incident DWI+lesion)等。
2.1 偶發(fā)彌散加權(quán)成像陽(yáng)性病灶 偶發(fā)DWI陽(yáng)性病灶是STRIVE-2新增加的概念,指DWI序列上偶然發(fā)現(xiàn)軸面直徑≤20 mm的高信號(hào)病變,即無(wú)癥狀的腦梗死。根據(jù)既往的橫斷面研究,偶發(fā)DWI陽(yáng)性病灶在一般人群中較少見(jiàn)(<1%)[2-3],但在伴有高血壓的CSVD患者中,其發(fā)病率可達(dá)8%,在腦淀粉樣血管?。╟erebral amyloid angiopathy,CAA)患者中可達(dá)到23%[4-7]。偶發(fā)DWI陽(yáng)性病灶雖然不會(huì)即刻引起明顯的神經(jīng)功能損害,但仍可能在未來(lái)導(dǎo)致患者出現(xiàn)認(rèn)知、步態(tài)等功能減退,是一個(gè)不可忽視的存在。STRIVE-2建議使用偶發(fā)DWI陽(yáng)性病灶或偶發(fā)DWI+病灶這兩個(gè)術(shù)語(yǔ)來(lái)表示此類(lèi)病灶,不采用隱源性梗死、急性偶發(fā)梗死、DWI陽(yáng)性病灶等術(shù)語(yǔ)。需要注意的是,在診斷此類(lèi)病變時(shí),DWI必須結(jié)合其他MRI核心序列使用。如此類(lèi)病灶在ADC上應(yīng)是低或等信號(hào),而原發(fā)性微出血、偶發(fā)性病變(如腔隙或WMH)等都可能在DWI上呈現(xiàn)出高信號(hào),結(jié)合ADC序列可以鑒別。
2.2 腦皮質(zhì)微梗死 CMI是指僅限于皮質(zhì)的梗死灶,并且陳舊性CMI在T1WI序列上呈低信號(hào),在T2WI和FLAIR序列上呈高信號(hào),在MRI上呈等信號(hào)[8]。STRIVE-2不建議使用腦微梗死(cerebral microinfarct)和慢性微梗死(chronic microinfarct)等術(shù)語(yǔ)來(lái)描述CMI病變。目前對(duì)于CMI大小的上限仍不明確,因此制定檢測(cè)皮質(zhì)下和小腦CMI的可靠診斷標(biāo)準(zhǔn),并提高M(jìn)RI對(duì)亞急性期CMI的識(shí)別能力將是未來(lái)幾年的重要話題。
2.3 近期皮質(zhì)下小梗死 RSSI是指發(fā)現(xiàn)單個(gè)穿支動(dòng)脈供血區(qū)域近期發(fā)生梗死的神經(jīng)影像學(xué)證據(jù)(一般為過(guò)去3周內(nèi)),其影像學(xué)特征和臨床癥狀與病變相符,也就是有癥狀的腦梗死。STRIVE-2建議使用RSSI和急性腔隙性梗死(acute lacunar infarct)這兩個(gè)術(shù)語(yǔ),不建議使用腔隙、腔梗[lacunar infarct(of presumed vascular origin)]和急性腔隙(acute lacune)等名詞來(lái)描述。
近10年的研究發(fā)現(xiàn),RSSI可能有7種不同的結(jié)局:①完全空腔,周?chē)橛械湫偷慕琴|(zhì)細(xì)胞增生;②部分空腔形成;③直徑<3 mm的類(lèi)似PVS的空腔;④WMH;⑤伴有鐵沉積的腔隙;⑥非常小的含鐵血黃素沉積滲出(即斑點(diǎn)征);⑦完全消失[9-11]。目前,導(dǎo)致RSSI不同結(jié)局的具體機(jī)制仍不明確。
RSSI主要依賴(lài)頭顱MRI檢查來(lái)進(jìn)行診斷,對(duì)于未配置急診MRI的醫(yī)院,建議使用CTP來(lái)提高檢查的敏感性。其中,復(fù)查頭顱MRI時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)的DWI陽(yáng)性病灶并不包括在RSSI內(nèi),其為無(wú)癥狀性腦梗死。兩者本質(zhì)上是一致的,都主要由小動(dòng)脈硬化導(dǎo)致,但也有可能是心源性栓塞、動(dòng)脈粥樣硬化性栓塞或血壓下降引起的血流動(dòng)力學(xué)改變所致。
2.4 血管周?chē)g隙 PVS是指充滿(mǎn)液體的圓形/卵圓形或線形間隙,通常圍繞白質(zhì)或深部灰質(zhì)區(qū)域的小穿支血管形成,通常最大軸向直徑<3 mm[1]。目前并不建議使用擴(kuò)大的血管周?chē)g隙(enlarged perivascular space,EPVS)來(lái)描述此類(lèi)病變。PVS在MRI上應(yīng)注意與基底節(jié)和海馬內(nèi)發(fā)育的血管周?chē)鷥?nèi)陷鑒別。7T-MRI可以發(fā)現(xiàn)PVS主要分布在動(dòng)脈周?chē)?,而非靜脈周?chē)以诤芏郈AA、卒中和阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease,AD)患者中可以見(jiàn)到[12]。目前研究推測(cè)PVS主要與腦代謝廢物清除有關(guān)。
直至今日,很多PVS的相關(guān)問(wèn)題仍未得到解決。PVS的臨床意義是什么?是否能獨(dú)立預(yù)測(cè)認(rèn)知功能下降?是否早于其他CSVD病變發(fā)生?特定腦區(qū)增加的PVS是否是特定疾病過(guò)程的指標(biāo)?這些都是我們將要面對(duì)的挑戰(zhàn)。
2.5 假定血管源性腔隙 假定血管源性腔隙是經(jīng)典的CSVD影像學(xué)改變,是指由多種原因引起的,圓形或卵圓形、皮質(zhì)下充滿(mǎn)液體(或腦脊液樣)的空腔[1]。STRIVE-2建議使用腔隙來(lái)作為標(biāo)準(zhǔn)術(shù)語(yǔ),不建議使用腔梗(lacunar infarct)、隱性卒中(silent stroke)、隱性梗死(silent infarct)、隱性腔梗(covert lacunar infarct)等。研究發(fā)現(xiàn),在沒(méi)有發(fā)生過(guò)卒中的人群中,腔隙的存在使卒中和缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加1倍以上[13],并增加卒中后長(zhǎng)期預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)[14-15]。同時(shí),腔隙的存在也增加了急性腦梗死溶栓治療后出血性轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)。
影像學(xué)上,經(jīng)典的腔隙病灶表現(xiàn)為直徑在3~15 mm,周?chē)薪琴|(zhì)細(xì)胞增生,且在MRI FLAIR序列上可見(jiàn)中心腦脊液信號(hào)和周?chē)h(huán)繞高信號(hào)。在MRI中,PVS和腔隙較難區(qū)分,既往研究認(rèn)為直徑>3 mm為腔隙,<3 mm為PVS。但近些年大量的研究發(fā)現(xiàn)也存在直徑<3 mm的腔隙以及部分直徑>3 mm的PVS。因此,STRIVE-2提出,目前腔隙和PVS僅憑大小或邊緣不可能完全區(qū)分,需要結(jié)合形狀、內(nèi)容、是否有共存的典型PVS及周?chē)M織信號(hào)進(jìn)一步判斷。隨著人工智能的發(fā)展,目前空腔的體積已經(jīng)可以計(jì)算,但腔隙的檢測(cè)仍需要更嚴(yán)格的影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)和可驗(yàn)證的方法[16]。
2.6 腦白質(zhì)高信號(hào) WMH是CSVD的重要影像學(xué)標(biāo)志物,其在MRI T2WI(尤其是FLAIR)序列上呈高信號(hào),通常半球之間對(duì)稱(chēng)分布[1]。WMH與組織間液增加、髓鞘缺失和(或)軸突損傷等有關(guān)。WMH邊緣看起來(lái)正常的組織也可能伴隨病理改變[17],通過(guò)DWI、定量T1WI、快速動(dòng)態(tài)增強(qiáng)技術(shù)(dynamic contrast enhanced,DCE)成像可以發(fā)現(xiàn)正常組織也可能存在血腦屏障的破壞等潛在問(wèn)題。早期部分WMH是可逆的,原因考慮是多余的組織間液消散,但WMH往往伴隨著永久性的髓鞘缺失和軸突損傷,導(dǎo)致其隨著年齡和時(shí)間的增長(zhǎng)而增加。目前導(dǎo)致WMH的確切機(jī)制仍不清楚,大部分研究認(rèn)為其與顱內(nèi)血管搏動(dòng)指數(shù)增加和動(dòng)脈硬化、腦血管反應(yīng)性下降、血流灌注受損、血腦屏障通透性增加、靜脈膠原增生等有關(guān)[18-20]。同時(shí),橫斷面研究發(fā)現(xiàn),WMH與靜息狀態(tài)下腦血流減少有關(guān),但WMH與腦血流量(cerebral blood flow,CBF)的縱向關(guān)系仍不清楚。
目前WMH主要采用Fazekas評(píng)分來(lái)評(píng)估其嚴(yán)重性[21],盡管有許多自動(dòng)方法可用于檢測(cè)和量化WMH,但這些方法的可重復(fù)性和方法間的可比性在很大程度上沒(méi)有得到描述,目前不推薦用于臨床。現(xiàn)在各種基于深度學(xué)習(xí)的算法正在開(kāi)發(fā)中,有可能將來(lái)會(huì)被納入醫(yī)療設(shè)備軟件,但目前仍有待驗(yàn)證。目前,STRIVE-1和關(guān)于統(tǒng)一血管性病變對(duì)神經(jīng)退行性疾病的影像評(píng)估方法的倡議(harmonizing brain imaging methods for vascular contributions to neurodegeneration,HARNESS)計(jì)劃中描述的經(jīng)過(guò)充分驗(yàn)證的視覺(jué)評(píng)分仍然是臨床上最實(shí)用的方法[22],目前Fazekas評(píng)分已在臨床上廣泛使用。
2.7 腦微出血 CMB是MRI T2WI或SWI序列上呈低信號(hào)的小型病變,通常直徑為2~5 mm。其中灰質(zhì)及近皮質(zhì)的白質(zhì)區(qū)域的CMB常提示CAA,而深部腦結(jié)構(gòu)的CMB常見(jiàn)于小動(dòng)脈粥樣硬化的患者[23]。目前臨床上普遍認(rèn)為,對(duì)伴有CMB者需慎用抗栓藥物,但微出血國(guó)際協(xié)作網(wǎng)絡(luò)(microbleeds international collaborative network,MICON)隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn),無(wú)論CMB的存在、分布或負(fù)擔(dān)如何,復(fù)發(fā)性缺血性卒中的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)都大大超過(guò)自發(fā)性腦出血(intracerebral haemorrhage,ICH)的風(fēng)險(xiǎn)[24],這提示對(duì)于既往有缺血性卒中或TIA的患者,不應(yīng)因?yàn)镃MB而不使用抗血栓藥物。因此,CMB指導(dǎo)抗血栓治療的潛力仍不確定,需要更多隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的數(shù)據(jù)來(lái)驗(yàn)證。
目前CMB仍依賴(lài)視覺(jué)評(píng)估,如腦微出血解剖評(píng)估量表(microbleed anatomical rating scale,MARS)和腦微出血觀測(cè)量表(brain observer microbleed scale,BOMBS)。因CMB微小、分布稀疏,且血管鈣化及囊尾蚴病等可有類(lèi)似于CMB影像表現(xiàn),因此目前仍難以實(shí)現(xiàn)利用計(jì)算機(jī)方法進(jìn)行評(píng)估。
2.8 腦皮質(zhì)表面鐵沉積 cSS是慢性血液產(chǎn)物存在或覆蓋于腦皮質(zhì)表面的神經(jīng)影像學(xué)表現(xiàn)。根據(jù)Boston標(biāo)準(zhǔn)2.0,與大葉CMB和非出血標(biāo)志物[嚴(yán)重的半卵圓中心(centrum semiovale,CSO)PVS和多點(diǎn)分布的WMH]一起,cSS已被描述為晚期CAA的準(zhǔn)確診斷生物標(biāo)志物[23]。此外,有研究還發(fā)現(xiàn),合并cSS也預(yù)示著CAA患者未來(lái)的腦出血、臨床功能下降和癡呆的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。
目前關(guān)于合并cSS的腦梗死患者是否需要慎用抗血小板藥物的問(wèn)題仍不明確,但在一個(gè)小樣本的研究中,未發(fā)現(xiàn)合并cSS的腦梗死患者使用抗血小板治療與癥狀性ICH的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[25]。
2.9 假定小血管病源性自發(fā)性腦出血 有研究者提出,ICH中約85%是CSVD引起的,主要包括小動(dòng)脈硬化和CAA,其他原因包括血管畸形、動(dòng)脈瘤破裂、腦靜脈竇血栓等異質(zhì)性疾病。STRIVE-2繼續(xù)沿用STRIVE-1中的建議,采用術(shù)語(yǔ)“假定CSVD源性自發(fā)性腦出血”,而非“原發(fā)腦出血”來(lái)描述。
2.10 腦萎縮 腦萎縮(brain atrophy)指的是與肉眼可見(jiàn)的局灶性腦損傷(如腦創(chuàng)傷或腦梗死等)無(wú)關(guān)的腦組織體積縮小。研究認(rèn)為動(dòng)態(tài)觀察腦組織體積是否降低對(duì)腦萎縮的評(píng)價(jià)至關(guān)重要,因此腦萎縮的評(píng)估應(yīng)是長(zhǎng)期隨訪,而非單一橫斷面的評(píng)價(jià)。CSVD導(dǎo)致腦萎縮的機(jī)制仍不完全清楚,可能包括繼發(fā)性腦束、局灶性皮質(zhì)變性和較小病灶的累積等[8,26]。此外,CSVD的萎縮區(qū)域除了存在與包括AD在內(nèi)的其他退行性過(guò)程中所見(jiàn)的萎縮區(qū)域重疊,還可能存在特征性的空間模式待闡明[27-28],但CSVD中局部和全腦腦萎縮的空間模式尚未確定。
腦萎縮并非是CSVD的特異性標(biāo)志物,對(duì)其進(jìn)行定量評(píng)價(jià)存在難度,尤其是合并WMH、急性卒中時(shí),容易出現(xiàn)測(cè)量偏倚。
CSVD綜合評(píng)分主要用于CSVD預(yù)后評(píng)價(jià),以及干預(yù)性研究中人群的選擇和療效的評(píng)估。目前使用最廣泛的是“CSVD總分”,包括WMH、腔隙、PVS和CMB等影像標(biāo)志物。我國(guó)《中國(guó)腦小血管病診治專(zhuān)家共識(shí)2021》并不建議增加腦萎縮這個(gè)指標(biāo),因?yàn)樵撛u(píng)分體系對(duì)各個(gè)影像學(xué)指標(biāo)給予同等的權(quán)重,未考慮每個(gè)指標(biāo)的實(shí)際負(fù)擔(dān)[29]。未來(lái)新的改良的評(píng)分工具可適當(dāng)增加與腦白質(zhì)完整性相關(guān)的彌散指標(biāo),以及腦功能連接等指標(biāo)。STRIVE-2建議在臨床評(píng)估中,盡量參考經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的評(píng)分,如簡(jiǎn)單的定性視覺(jué)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)的評(píng)分,較為直觀,且在臨床中的實(shí)用性也更好。此外,包括機(jī)器學(xué)習(xí)方法在內(nèi)的更復(fù)雜的量化評(píng)分措施可能會(huì)提供更準(zhǔn)確的風(fēng)險(xiǎn)估計(jì),或者對(duì)早期疾病或疾病變化更敏感,但尚未在研究環(huán)境之外得到驗(yàn)證。無(wú)論何種方式,研究者均要注意,改良的新評(píng)分需要在不同的人群中進(jìn)行科學(xué)的驗(yàn)證和測(cè)試。
目前已有一些定量成像方法被應(yīng)用于描述CSVD的腦影像學(xué)特征,如彌散成像和腦組織磁敏感圖等,但仍需進(jìn)一步的研究以確定彌散度量或其他定量測(cè)量相對(duì)于傳統(tǒng)MRI的附加價(jià)值。目前討論的CSVD特征主要關(guān)注于腦組織結(jié)構(gòu)的改變,但腦血管功能標(biāo)志物的出現(xiàn)為評(píng)估CSVD變化提供了互補(bǔ)性的可靠測(cè)量方法,如腦血流灌注成像、血腦屏障成像等。但先進(jìn)的成像技術(shù)存在普及性低、掃描時(shí)間增加、數(shù)據(jù)容易缺失及通用性差的問(wèn)題,未來(lái)影像方面的研究需要權(quán)衡成像技術(shù)的實(shí)用性和科學(xué)性,希望未來(lái)新的方法能被證明在CSVD特征的量化、鑒別診斷等用途方面有更明顯的優(yōu)勢(shì),以提高對(duì)CSVD病理生理學(xué)和臨床表型的認(rèn)識(shí)。
目前不斷涌現(xiàn)的新的CSVD標(biāo)志物和先進(jìn)的評(píng)估方法有助于對(duì)CSVD特征進(jìn)行量化,并與混合性疾病中其他病理特征相鑒別,以便更高效、更一致性地評(píng)估CSVD的嚴(yán)重程度及進(jìn)展情況,但導(dǎo)致CSVD具體影像學(xué)結(jié)構(gòu)變化的機(jī)制、CSVD發(fā)生發(fā)展的病理機(jī)制、相關(guān)的干預(yù)措施等仍需要進(jìn)一步研究。
利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。