王璐，王健

穿支動脈粥樣硬化?。╞ranch atheromatous disease，BAD）這個術語最早由Caplan[1]于1989年提出，描述腦穿支動脈開口處閉塞或狹窄導致內囊或腦橋梗死。BAD占所有急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）的10%～15%，其病因分型尚未確定。BAD發(fā)病主要與動脈粥樣硬化有關，包括載體動脈粥樣硬化斑塊阻塞或延伸至穿支動脈開口致血管閉塞，穿支動脈開口處動脈粥樣硬化斑塊致管腔閉塞或不穩(wěn)定斑塊脫落致血管閉塞。BAD常累及豆紋動脈（lenticulostriate arteries，LSA）、腦橋旁正中動脈（paramedian pontine arteries，PPA）及脈絡膜前動脈等，其臨床表現(xiàn)形式多樣，從以內囊預警綜合征（capsular warning syndrome，CWS）為代表的TIA，到癥狀類似于小血管病所致經典腔隙綜合征，重者偏側肢體完全癱瘓，甚至死亡等，提示BAD是連續(xù)的疾病譜。

BAD最突出的特點是患者易出現(xiàn)早期神經功能惡化（early neurological deterioration，END），嚴重影響患者功能預后。目前BAD患者END的發(fā)病機制尚未闡明，對其如何有效應對亦缺乏有力的循證醫(yī)學證據(jù)。本文主要對近年來BAD患者END的發(fā)病機制、風險預測及治療方面的研究進展進行綜述，以期提高臨床醫(yī)師對BAD患者END的理解，并促進相關臨床研究的開展。

1 穿支動脈粥樣硬化病患者早期神經功能惡化的流行病學

BAD患者的END較常見，多發(fā)生于起病后48～72 h，發(fā)生率為17%～75%[2]。無論是LSA還是PPA梗死，BAD患者的END風險均明顯高于腔隙性梗死（OR分別為4.21和5.32）[3]。一項觀察性研究顯示，發(fā)病48 h內NIHSS評分≤5分的BAD患者，盡管均接受雙聯(lián)抗血小板治療（dual antiplatelet therapy，DAPT），仍有34.5%的患者在入院后48 h內發(fā)生END（NIHSS評分增加≥2分），其中38.2%的患者3個月時結局不良（mRS評分≥2分）[4]，結果提示即使常規(guī)給予DAPT，BAD患者的END仍常見，且臨床預后差。

2 穿支動脈粥樣硬化病患者早期神經功能惡化的發(fā)生機制

BAD患者END的發(fā)生機制尚未闡明。由于穿支開口對于載體動脈靠近穿支開口病變所致血流動力學的變化非常敏感，有學者推測END的發(fā)生可能系穿支動脈開口處的動脈粥樣硬化病變導致灌注降低，或因局部血栓形成及延伸進而加重缺血所致。HR-MRI技術用于血管壁的可視化，可顯示MRA或DSA沒有發(fā)現(xiàn)的血管壁斑塊。新型全腦血管壁成像（whole-brain vessel-wall imaging，WBVWI）則能對顱內直徑較大的穿支動脈（如LSA）顯影。這種三維血管壁成像技術能夠在一個圖像設置中同時構建多平面重建和冠狀面最小強度投影，實現(xiàn)可視化載體大血管壁與穿支動脈起源之間的空間關系，從而有助于解釋穿支梗死的發(fā)病機制[5]。一項來自韓國的研究對發(fā)病24 h內的87例腦干梗死患者進行了HR-MRI檢查，結果發(fā)現(xiàn)，在63例單側PPA梗死（符合BAD定義）患者中，28例（44.4%）發(fā)生了進展性運動障礙（progressive movement disorders，PMD）。與非PMD患者相比，發(fā)生PMD的患者中，HR-MRI探測到基底斑塊更常見（52%vs.33%，P＜0.001），但MRA顯示兩組＞30%狹窄的患者比例類似。進一步分析發(fā)現(xiàn)HR-MRI顯示明顯斑塊與PPA患者發(fā)生END獨立相關（OR=9.1）。結果提示MRA可能低估基底動脈狹窄，而HR-MRI可為評價基底動脈和預測END提供額外的信息[6]。近期有學者應用WB-VWI技術發(fā)現(xiàn)單個皮質下梗死患者癥狀側大腦中動脈粥樣硬化斑塊靠近LSA開口是END的獨立預測因素（OR=3.87）[7]。因此，本研究推測，如BAD患者發(fā)生END，或起病時表現(xiàn)為中度或重度梗死，經治療后明顯改善，病情變化前后對其進行WB-VWI檢查并對載體動脈粥樣硬化斑塊/血栓及相關穿支動脈的形態(tài)進行比較，有可能揭示BAD患者END的發(fā)病機制。

3 穿支動脈粥樣硬化病患者早期神經功能惡化的風險預測

并非所有BAD患者都會發(fā)生END，因此及時識別出END高風險的BAD患者有助于指導臨床干預。研究發(fā)現(xiàn)，某些危險因素與END風險增高相關。其中，針對影像學病灶特點的研究較多。韓國學者發(fā)現(xiàn)DWI顯示病灶縱向長度≥3個層面（5毫米/層）的患者END風險增加（1vs.3，OR=14.28；1vs.4，OR=14.04）[8]。丹麥學者發(fā)現(xiàn)梗死體積＞1.5 cm3可預測END[9]。其他研究則認為梗死部位與END關系更為密切。韓國學者發(fā)現(xiàn)病灶位于腦橋下段是BAD患者END的獨立預測因素（OR=3.768），而腦橋其他部位及其他腦干部位與END無關[10]。日本學者則發(fā)現(xiàn)，LSA梗死后型而非病灶累及層數(shù)是END的獨立預測因素（OR=14.83）[11]。事實上，有學者采用基于彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）的核磁共振纖維追蹤技術證實了皮質脊髓束（corticospinal tract，CST）僅在LSA支配區(qū)后上象限，靠近輻射冠后部穿過，且LSA梗死病灶中的CST受累程度與卒中嚴重程度和功能恢復密切相關[12]。因此，基于DTI纖維追蹤顯示的CST與LSA梗死病灶之間的位置關系有可能更準確地預測BAD患者END的發(fā)生。

日本的一項研究發(fā)現(xiàn)發(fā)病后24 h內CTP顯示低灌注可預測LSA梗死的END風險[13]。中國學者聯(lián)合應用DWI、DTI和MR-PWI發(fā)現(xiàn)，穿支梗死患者中非核心低灌注區(qū)如果與CST重疊，END發(fā)生的風險極高（OR=42.2）[14]。此外，一些血漿分子標志物可預測END，如研究發(fā)現(xiàn)高同型半胱氨酸血癥患者END風險增加[15]；血單核細胞與高密度脂蛋白比值升高則與孤立性腦橋梗死患者END的發(fā)生獨立相關[16]。

目前缺乏專門針對BAD這類特定患者END風險的預測工具[17-18]?？紤]到END在BAD中比較常見且患者預后不良，亟須提供一種臨床適用的預測工具，及時識別END高風險的BAD患者，以指導臨床決策。同時，有必要探索新的方法，更準確和快速地預測BAD患者END的發(fā)生風險。

4 穿支動脈粥樣硬化病患者早期神經功能惡化的防治策略

如何有效應對BAD患者END是目前臨床亟待解決的問題。2021年《穿支動脈粥樣硬化病中國專家共識》指出“無論哪一種發(fā)病形式的BAD，目前治療方面都缺乏有力的循證醫(yī)學證據(jù)”[19]。一些觀察性研究顯示BAD患者發(fā)生END后，加用抗血小板藥物如替羅非班或加用抗凝藥物如阿加曲班等拯救性治療策略可能是合理的。替羅非班通過選擇性競爭抑制GPⅡb/Ⅲa受體而作用于血小板聚集的最終環(huán)節(jié)，可快速、直接抑制血小板聚集，停用后血小板功能快速恢復，在AIS靜脈溶栓后或血管內治療術中輔助使用均已顯示出良好的安全性和有效性[20]。阿加曲班則是一種直接凝血酶抑制劑，對游離的或與血塊結合的凝血酶活性均可抑制。與傳統(tǒng)抗凝藥物相比，具有起效快、作用時間短、出血傾向小、無免疫原性等優(yōu)點[21]。研究發(fā)現(xiàn)，40%的小動脈閉塞型AIS患者接受溶栓后24 h內發(fā)生END，給予替羅非班治療者功能結局更好[22]。

與拯救性治療相比，預防性治療可能是應對END的最佳策略。理論上，及時開通血管恢復灌注、阻止血栓延長或血管再通后的再閉塞是阻止END發(fā)生最有效的方法。靜脈溶栓是否能使BAD患者避免發(fā)生END，目前尚無明確定論。對于表現(xiàn)為CWS的BAD患者，筆者團隊的觀察性研究顯示靜脈溶栓與抗血小板治療均不能阻止TIA復發(fā)及梗死形成[23]。對于表現(xiàn)為急性梗死的BAD患者，研究顯示，與未接受靜脈溶栓組患者相比，接受靜脈溶栓治療組END更多[24]。但有研究顯示靜脈溶栓可減少BAD患者END的發(fā)生[25]。因此，靜脈溶栓對BAD患者END的影響有待進一步證實。

強化抗栓可能是預防BAD患者END的有效策略。一項納入23例CWS患者的觀察性研究顯示，替羅非班可阻止絕大多數(shù)CWS患者早期癥狀波動，并改善結局，且未增加出血[26]。另一項非隨機對照研究納入41例AIS，其中約50%為小血管閉塞型，靜脈溶栓后即刻給予替羅非班，結果發(fā)現(xiàn)與傾向得分匹配的僅靜脈溶栓的歷史隊列相比，替羅非班組再閉塞者更少，結局更好，提示靜脈溶栓聯(lián)合替羅非班安全，潛在減少BAD患者END的發(fā)生[27]。一項54例小樣本研究發(fā)現(xiàn)，對穿支動脈梗死患者，與阿加曲班聯(lián)合阿司匹林相比，阿加曲班聯(lián)合雙抗治療（阿司匹林和氯吡格雷）患者的END發(fā)生率更低，且結局更好[28]。一組西洛他唑聯(lián)合抗血小板藥物的頭對頭對照研究發(fā)現(xiàn)，BAD發(fā)病早期采用西洛他唑聯(lián)合阿司匹林或氯吡格雷持續(xù)治療1周，其中76.4%的患者同時應用阿加曲班，較單抗血小板治療的患者END者數(shù)量明顯減少，且不增加出血風險[29]。一項觀察性研究共納入80例未接受溶栓的BAD患者，與DAPT組相比，DAPT聯(lián)合阿加曲班組END發(fā)生率更低[4.0%（1/25）vs.34.5%（19/55），P=0.004]，3個月時不良結局者比例更低[4.0%（1/25）vs.38.2%（21/55），P=0.001]，出血并未增加，結果提示DAPT聯(lián)合阿加曲班治療可能是減少BAD患者END發(fā)生的一種有效策略[4]。為進一步證實該結論，目前筆者團隊正在開展一項多中心隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）（No.ChiCTR2100046487）。

上述觀察性研究提示，BAD作為一種特定的AIS，無論患者表現(xiàn)為CWS還是急性梗死，靜脈溶栓不確定是否獲益，而DAPT尚不足以阻止END發(fā)生，因此亟須探索新的應對策略。采用替羅非班等更強的抗血小板或聯(lián)合抗血小板治療與阿加曲班等抗凝治療有可能是應對BAD患者END的有效策略。

5 結論

綜上所述，BAD患者的END是目前亟待解決的臨床問題。WB-VWI有助于揭示BAD患者END的發(fā)病機制。有必要構建一種快速準確的風險預測模型，幫助臨床醫(yī)師及時識別出BAD患者中的END高風險患者。針對這部分特定的BAD患者，給予強化抗栓治療可能是一種安全有效的策略，期待前瞻性RCT研究提供循證證據(jù)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。