趙立香，李榮權(quán)

吉林農(nóng)業(yè)科技學(xué)院生物與制藥工程學(xué)院，吉林吉林市 132101

奶牛子宮內(nèi)膜炎是指在子宮內(nèi)膜所發(fā)生的膿性或黏液性的炎癥，亦能誘發(fā)奶牛乳腺炎，造成產(chǎn)奶量下降，還可以誘發(fā)真胃變位等疾病。輕癥的子宮內(nèi)膜炎臨床上很難被發(fā)現(xiàn)，該病具有發(fā)病率較高（達(dá)30%～40%）[1]、死亡率低的特點(diǎn)，是奶牛圍產(chǎn)期主要疾病之一，給奶牛養(yǎng)殖業(yè)的發(fā)展帶來極大危害。目前，診斷該病的手段很多，可通過外觀檢查、直腸檢查、實(shí)驗(yàn)室化驗(yàn)及智能化手段進(jìn)行診斷[2]，已成為導(dǎo)致母牛繁殖障礙的主要原因之一，不僅造成經(jīng)濟(jì)損失，還帶來一定的食品安全問題。本文主要針對該病的發(fā)病機(jī)制及防治措施的進(jìn)展進(jìn)行了綜合論述。

1 發(fā)病機(jī)制

1.1 病原微生物入侵

病原微生物入侵已成為該病的主要原因，而病原微生物呈多樣性的特點(diǎn)，細(xì)菌、病毒等是引起該病的主要病原，包括真菌、支原體、寄生蟲等，常見細(xì)菌有大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、化膿桿菌、布氏桿菌、克雷伯氏桿菌、乳酸菌等。在一定條件下，由于感染了大腸桿菌后，更易受其他病原微生物入侵，有研究結(jié)果表明，在患子宮內(nèi)膜炎的奶牛中普氏菌屬、隱秘桿菌屬、梭桿菌屬、尿素原體菌屬、纖毛菌屬、擬桿菌屬的比例顯著提高。筆者2013年調(diào)查了吉林市地區(qū)奶牛子宮內(nèi)膜炎（臨床型）的主要致病菌，通過分析發(fā)現(xiàn)，致病的優(yōu)勢菌為大腸桿菌(18%)、金黃色葡萄球菌(18%)及綠膿桿菌(4%)。除了細(xì)菌外，還有少量的病毒、寄生蟲、真菌等也會侵襲子宮?？禃詵|等[3]對從寧夏部分奶牛場采集到的分泌物樣本進(jìn)行病原菌分離鑒定，還檢測到酵母樣真菌。

1.2 外力挫傷

隨著養(yǎng)殖業(yè)的現(xiàn)代化程度不斷提高，在奶牛飼養(yǎng)過程中，為了提高繁殖率，養(yǎng)殖場已普及了人工輸精技術(shù)，但如果技術(shù)人員技術(shù)不熟練，很容易損傷子宮及子宮內(nèi)膜，進(jìn)而帶來感染的風(fēng)險(xiǎn)。另外，奶牛生產(chǎn)或難產(chǎn)時(shí)，由于接產(chǎn)員和助產(chǎn)員操作過力，消毒不規(guī)范，造成產(chǎn)道的撕傷而繼發(fā)感染[4]。

1.3 營養(yǎng)水平

日糧的營養(yǎng)水平會直接影響奶牛的機(jī)體免疫力，維生素等缺乏就會大大降低奶牛子宮的自我凈化能力，導(dǎo)致胎衣不下等病癥而繼發(fā)子宮內(nèi)膜炎癥；長期飼喂過精日糧、運(yùn)動過少，會導(dǎo)致奶牛過胖、胎兒過大而難產(chǎn)，也易繼發(fā)子宮炎癥。BRODZKI 等對亞臨床型子宮內(nèi)膜炎的奶牛與健康正常分娩的奶牛進(jìn)行了比較，結(jié)果表明，前者外周血和子宮沖洗液中的巨噬細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞含量顯著下降，且CD4+、CD14+、CD25+的含量也明顯下降，說明細(xì)胞的免疫功能發(fā)生障礙可能是亞臨床子宮內(nèi)膜炎發(fā)生的重要原因。

1.4 陰道菌群的改變

營養(yǎng)不良、微生物入侵等因素會使陰道、腸道菌群發(fā)生改變，與該病的發(fā)生有一定的關(guān)聯(lián)性，趙靜等[5]利用熒光定量PCR 法對健康及患病牛陰道菌群結(jié)構(gòu)進(jìn)行了差異分析，結(jié)果表明，健康牛陰道內(nèi)芽孢桿菌屬、乳桿菌屬和魏斯氏菌屬的細(xì)菌數(shù)量明顯高于患病奶牛，而患病牛陰道大腸桿菌明顯高于健康牛。肖杰[6]通過對患病奶牛土霉素治療前后陰道菌群的差異研究表明，土霉素治療后梭桿菌門和擬桿菌門較發(fā)病時(shí)分別下降了5.4%和7.2%，說明子宮內(nèi)膜炎的發(fā)生首先是基于破壞了菌群動態(tài)平衡，其數(shù)量的變化是子宮恢復(fù)健康的關(guān)鍵。

2 防治措施

2.1 抑制病原微生物

2.1.1 抗微生物藥

目前常用于臨床的抗微生物藥有β-內(nèi)酰胺類、四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類、酰胺醇類以及人工合成的抗菌藥磺胺類、喹諾酮類，以及防腐消毒藥。可以采用子宮灌注抗微生物藥的方式進(jìn)行治療，如金霉素、鏈霉素、青霉素等，也可用消毒防腐藥新潔爾滅、高錳酸鉀、生理鹽水等沖洗子宮，每天或者隔天進(jìn)行1 次，每次要反復(fù)多次沖洗，連續(xù)進(jìn)行3 d，直至沖洗液與排除液體性狀無明顯差異為止[7]。也可肌注抗微生物藥控制及治療繼發(fā)感染。但由于抗生素的使用容易造成有抗奶，因此在使用過程中應(yīng)注意休藥期或棄奶期的規(guī)定，并嚴(yán)格執(zhí)行，已確保無抗奶，保障奶制品的安全。

2.1.2 中藥治療

作為毒性低、殘留少、增加機(jī)體免疫力的中藥已悄然成為治療食品動物疾病的熱點(diǎn)。錢峰等[8]利用柏芩提取液對實(shí)驗(yàn)性大耳白兔子宮內(nèi)膜炎模型進(jìn)行了藥效學(xué)研究，結(jié)果表明，提取液能很好改善實(shí)驗(yàn)兔臨床癥狀及血液學(xué)指標(biāo)，有一定的治療效果，且與土霉素的治療效果相似。劉海濤[9]對丹皮酚治療奶牛子宮內(nèi)膜炎的效果也進(jìn)行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)用丹皮酚治療的子宮內(nèi)膜炎組別綜合治愈率達(dá)到70%。朱琪[10]利用魚腥草素鈉對子宮內(nèi)膜炎小鼠進(jìn)行了效果評價(jià)，結(jié)果顯示魚腥草素鈉能顯著減弱模型小鼠子宮內(nèi)膜的炎性反應(yīng)程度。

目前，中藥復(fù)方制劑對該病進(jìn)行治療，也同樣獲得了較好的臨床效果。潘秋亮[11]篩選了由雙花、黃芩等8 味中草制成泡騰栓，抑菌效果與原藥十分相似，這在中藥復(fù)方制劑的研發(fā)上有了一定的進(jìn)步。馮偉[12]用連翹、黃連、丹參、紅花等原料藥各100 g 制成1 g/mL 的水煎液，子宮灌注推薦量為100 mL/次，隔天1 次，連用3 次，能明顯改善臨床癥狀，及降低血液白細(xì)胞數(shù)。于省波[13]選用益母草、紅花、當(dāng)歸、金銀花、連翹、甘草等配成0.5 g/mL的制劑，采用子宮灌注法治療子宮內(nèi)膜炎，隔天1 次，連用5 次，能發(fā)揮較好的抗炎作用，對急慢性子宮內(nèi)膜炎均有一定的療效。

2.1.3 微生態(tài)制劑

微生態(tài)制劑也稱活菌劑、生菌劑，是近年來快速發(fā)展起來的一類調(diào)節(jié)劑[14]，孫海英[15]等將活菌嗜酸性乳桿菌、鼠李糖乳桿菌和納豆桿菌按一定配比制成活菌制劑，通過子宮灌注用于家兔子宮內(nèi)膜炎模型的治療，結(jié)果顯示有一定的治療效果。程磊[16]選用益母草、紅花、金銀花、紫雛菊、絞股藍(lán)、黃芪等幾味中藥制成0.5 g/mL 中藥液，加入葡萄糖，并無菌接種30 g 乳酸桿菌、紅茶菌和酵母，發(fā)酵制得中藥微生態(tài)制劑，通過7 d 治療，使乳中體細(xì)胞數(shù)、ALT、LDH 和ALB 的含量均下降至正常范圍。有人用10～40萬IU溶菌酶進(jìn)行子宮灌注，7 d一次，連續(xù)3 次，對奶牛子宮內(nèi)膜炎的有效率達(dá)80%以上[17]，楊增等[18]用約氏乳桿菌對由LPS 誘導(dǎo)的子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞炎癥反應(yīng)的預(yù)防作用進(jìn)行了研究，結(jié)果表明在104CFU/mL 時(shí)，抗炎效果良好。

微生態(tài)制劑能夠產(chǎn)生有益代謝產(chǎn)物及抗菌物質(zhì)，可以抑制致病菌的生長，增強(qiáng)腸道內(nèi)蛋白酶活性，對畜禽幼雛的生長發(fā)育有很大幫助，因此，微生態(tài)制劑在治療奶牛子宮內(nèi)膜炎上將會發(fā)揮更大的作用。

2.1.4 中西結(jié)合治療

西藥、中藥單獨(dú)用于治療子宮內(nèi)膜炎各存在著利弊，西藥效果快，但會有一定的殘留、耐藥性，中藥殘留低、副作用小，但起效慢、療程相對長，中藥能抑菌消炎、調(diào)節(jié)增強(qiáng)牛自身免疫力，因此中西結(jié)合治療會取得更理想的效果，能夠減輕西藥毒副作用、增加療效，起到協(xié)同的作用。周玉照[19]采用子宮頸注入復(fù)方益孕液、1%的環(huán)丙沙星注射液治療該病，與土霉素組比較，其有效率和治愈率分別高出10%和15%。

2.1.5 激素療法

基于激素在治療該病中的作用，一定程度上已取代抗生素的治療，催產(chǎn)素和氯前列烯醇是目前常被用于治療該病的激素。一次肌注氯前列烯醇0.5 mg 或前列腺素類0.75 mg，會產(chǎn)生較好的效果。宋俏俏[20]針對孕酮對大腸桿菌引發(fā)的山羊子宮內(nèi)膜炎癥反應(yīng)進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示，應(yīng)用孕酮處理組，在體溫、外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)、子宮出血點(diǎn)、分泌的噬中性多形核變化及炎性因子的分泌上都優(yōu)于對照組。但由于激素類藥物也會帶來一定的不良反應(yīng)及影響牛奶的品質(zhì)，所以應(yīng)用時(shí)應(yīng)注意使用劑量及療程。

2.1.6 基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)，助力藥物研發(fā)

網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)是發(fā)展創(chuàng)新藥物的重要途徑，主要從網(wǎng)絡(luò)水平研究藥物對疾病的干擾，揭示多組分藥物間的協(xié)同作用，發(fā)現(xiàn)高效、低毒性的多靶點(diǎn)藥物，隨著網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的誕生和興起，中藥復(fù)方藥物活性成分靶點(diǎn)的篩選、構(gòu)建疾病靶點(diǎn)蛋白的PPI 網(wǎng)絡(luò)、核心靶點(diǎn)的篩選、推測藥物的作用機(jī)制，對設(shè)計(jì)子宮內(nèi)膜炎藥物起到積極的作用。王鉞夫[21]等對丹參、益母草、黃芩、連翹組成的中藥復(fù)方進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析，從中篩出133 種有效成分，292 個(gè)對應(yīng)靶點(diǎn)蛋白，130 個(gè)奶牛子宮內(nèi)膜炎的相關(guān)靶點(diǎn)，24 個(gè)治療該病的預(yù)測靶點(diǎn)，7 個(gè)核心靶點(diǎn)，進(jìn)而推測該復(fù)方中藥的作用機(jī)制。

2.2 分子調(diào)控受體、提高抗氧化能力

隨著對子宮內(nèi)膜炎疾病機(jī)制研究的不斷深入，作用機(jī)制的研究也不斷被發(fā)現(xiàn)，筆者在前期的研究也發(fā)現(xiàn)，大腸桿菌引發(fā)該病過程中受TLR4 調(diào)節(jié)，感染階段TLR4 會提高機(jī)體對它的識別而做出反應(yīng)。感染后TLR4 能調(diào)節(jié)信號通路，促使炎性因子分泌，增大炎癥的程度；阿茹娜[22]的研究表明，用激動劑PUN-282987 激動子宮內(nèi)膜煙堿乙酰膽堿受體具有抑制炎癥效應(yīng)，可顯著下調(diào)促炎細(xì)胞因子IL-1β 及炎癥趨化因子IL-8mRNA 表達(dá)，同時(shí)環(huán)氧合酶-2（cox-2）和微粒體前列腺素E 合成酶-1的表達(dá)水平明顯下降。張保軍[23]把復(fù)方健宮散用于產(chǎn)后患病奶牛進(jìn)行抗氧化能力研究，結(jié)果表明，健宮散能夠降低氧化損傷，提高子宮抗氧化的能力。

2.3 提高動物福利，補(bǔ)充營養(yǎng)

隨著飼養(yǎng)集約化的發(fā)展，越來越多的人關(guān)注了動物福利問題，目前我國雖然沒有針對奶牛的專門立法，但2021 年中國農(nóng)業(yè)國際合作促進(jìn)會發(fā)布了關(guān)于奶牛的標(biāo)準(zhǔn)——《農(nóng)場動物福利要求 奶?！罚纳颇膛８＠麑⑹悄膛ｐB(yǎng)殖業(yè)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，目前至少應(yīng)對奶牛飼料開展檢驗(yàn)、抽驗(yàn)，確保飼料品質(zhì)的安全和衛(wèi)生，保障營養(yǎng)全面，提高機(jī)體免疫力。

2.4 加強(qiáng)技術(shù)人員培訓(xùn)，減少外力損傷

為了減少人為因素對奶牛子宮及子宮內(nèi)膜的損傷，飼養(yǎng)場應(yīng)加強(qiáng)對人工輸精技術(shù)人員、接產(chǎn)員、助產(chǎn)員的培訓(xùn)，嚴(yán)格遵守配種規(guī)范，避免對其的損傷。

3 預(yù)防措施

由于奶牛子宮內(nèi)膜炎的發(fā)病因素較復(fù)雜，包括微生物感染、外力損傷、營養(yǎng)水平的變化，甚至機(jī)體菌群的變化均會導(dǎo)致該病的發(fā)生，因此采取適宜的預(yù)防措施，減少損失，就顯得尤為重要。最佳的預(yù)防措施就是提高奶牛機(jī)體免疫力[24]，增強(qiáng)抗病能力，因此，養(yǎng)殖過程中要加強(qiáng)飼養(yǎng)管理，合理搭配奶牛日糧營養(yǎng)比例，保持奶牛生活區(qū)的清潔，定期進(jìn)行消毒，制定合理、規(guī)范的配種流程，并嚴(yán)格執(zhí)行等，同時(shí)確保早發(fā)現(xiàn)早治療，避免深度發(fā)展。

4 小結(jié)

在治療該病的過程中，一定要找出其發(fā)病本質(zhì)，以期更好地指導(dǎo)臨床實(shí)踐。雖然，目前對于該病的病因、治療等的研究已經(jīng)很深入，但不應(yīng)止于此，對于該病新的理論研究還應(yīng)進(jìn)一步深入，有研究表明健康母豬腸道菌群與子宮內(nèi)膜炎陰道菌群之間具有一定的關(guān)聯(lián)性，也有學(xué)者提出“內(nèi)源性乳腺炎”病理概念，即瘤胃菌群紊亂可導(dǎo)致致病菌及代謝物易位至乳腺，引起乳腺炎，那么奶牛腸道、胃內(nèi)菌群的改變是否與該病發(fā)生也存在一定關(guān)聯(lián)性，仍需進(jìn)一步探討。