◎ 李 河

（1.南寧職業(yè)技術(shù)學(xué)院 健康與旅游學(xué)院，廣西 南寧 530008；2.廣西大學(xué) 輕工與食品工程學(xué)院，廣西 南寧 530004）

在衛(wèi)生、醫(yī)療保健、飲食等方面的不斷完善下，人類預(yù)期壽命大幅增加，但壽命的延長和生育率的下降導(dǎo)致了人口老齡化的加速。人類的健康預(yù)期壽命，即身體基本功能健全、無疾病或殘疾的健康壽命，并沒有像預(yù)期壽命那樣延長，大多數(shù)老年人至少被一種慢性健康問題困擾。老年人患病率增加，將會給全球醫(yī)療保健、社會經(jīng)濟、家庭帶來巨大負擔(dān)。因此，健康長壽一直以來都是人類熱切追求的目標(biāo)。實現(xiàn)健康老齡化，減少疾病的發(fā)生對經(jīng)濟和社會具有巨大的價值。

廣西長壽現(xiàn)象顯著，長壽之鄉(xiāng)眾多，位于桂西北河池市境內(nèi)紅水河流域的巴馬縣、東蘭縣、鳳山縣和大化縣均為中國長壽之鄉(xiāng)。目前，河池地區(qū)百歲老人比例從2010 年第六次人口普查時的12.50/10 萬人增加到了2021 年的21.22/10 萬人[1]。紅水河流域極高的百歲老人比例、長期穩(wěn)定的飲食習(xí)慣和生活方式、遺傳背景的相對保守，使該地區(qū)成為健康長壽研究的理想地域。研究認為健康長壽是基因遺傳、飲食生活方式、自然環(huán)境及醫(yī)療保健水平等綜合作用的結(jié)果，內(nèi)部遺傳因素對健康長壽產(chǎn)生的影響僅為15%左右，機體外部的非遺傳因素則占到了85%左右，其中飲食是對健康長壽影響最大的外部因素[2]。本文總結(jié)了廣西紅水河流域人群典型的遺傳、飲食特征及廣西特征飲食益生效果方面的相關(guān)研究，提出了健康長壽機制研究的相關(guān)策略，為深入挖掘廣西健康長壽關(guān)鍵飲食特征因子及成效機制的驗證提供理論依據(jù)。

1 廣西長壽人群遺傳學(xué)及腸道微生物特征

在對長壽人群遺傳學(xué)特征的研究中，載脂蛋白E（Apolipoprotein，APOE）、叉頭蛋白3a（Forkhead Box O3a，F(xiàn)OXO3a）、長鏈非編碼RNA（Long noncoding RNA，lnc RNA）、端粒長度等受到了廣泛關(guān)注。APOE 是存在于血漿中的一類蛋白質(zhì)，對機體內(nèi)脂質(zhì)和脂蛋白的代謝起重要作用，APOE4 亞型與心血管疾病、認知功能障礙及死亡風(fēng)險相關(guān)。在對廣西巴馬長壽區(qū)人群的研究中發(fā)現(xiàn)，APOE 的基因多態(tài)性對90 歲之前人群的影響不顯著，而血液中高密度脂蛋白固醇（High-density Lipoprotein Cholesterol，HDL-C）水平與壽命呈正相關(guān)[3]。魏貞[4]研究發(fā)現(xiàn)巴馬地區(qū)長壽人群總膽固醇（Total Cholesterol，TC）及低密度脂蛋白固醇（Low-density Lipoprotein Cholesterol，LDL-C）水平較低，APOE2 亞型基因攜帶頻率較高，APOE2等位基因的突變與血脂健康和長壽現(xiàn)象相關(guān)。FOXO3a 是胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的關(guān)鍵因子，參與介導(dǎo)了包括IGFR1、PI3K 及AKT 等信號通路，研究發(fā)現(xiàn)廣西紅水河流域的自然長壽現(xiàn)象與當(dāng)?shù)厝巳篎OXO3a 基因中的SNP 位點rs2802288 和rs2802292 的存在有關(guān)[5]。RNA（lnc RNA）是長度大于200 bp，不能翻譯蛋白的功能性RNA 分子，該基因序列保守性和表達豐度低，組織特異性強。JIANG 等[6]對百歲老人血液中l(wèi)nc RNA 的分析發(fā)現(xiàn)，多個lnc RNA 在百歲老人中特異性表達，高表達的lnc RNA 還能顯著下調(diào)衰老相關(guān)因子p16、p21 的蛋白表達，并降低β-半乳糖苷酶的活性，在延緩衰老方面發(fā)揮重要作用。研究表明，端粒長度對健康長壽產(chǎn)生重要影響。陳雪冬[7]對比了廣西巴馬長壽地區(qū)及長壽人群比例較低的對照區(qū)，年齡在23 ～110 歲的人群的白細胞端粒長度，發(fā)現(xiàn)長壽區(qū)人群在各年齡段端粒長度均比對照區(qū)相應(yīng)年齡的人群端粒更長。在對紅水河流域長壽家庭端粒長度研究分析后，發(fā)現(xiàn)端粒長度具有一定程度的遺傳特性。LI 等[8]采集廣西紅水河流域長壽區(qū)人群的血液樣本檢測外周血白細胞端粒長度和健康指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)當(dāng)?shù)亻L壽老人，尤其是百歲老人，具有肝功能良好、血脂水平及炎癥水平較低、白細胞端粒長度較長等特征。

健康長壽人群的腸道菌群特征同樣受到關(guān)注，研究發(fā)現(xiàn)機體中的腸道微生物群與健康長壽具有相關(guān)性。百歲老人的腸道微生物群富含與健康有關(guān)的細菌，如阿克曼氏菌、克里斯滕森氏菌、雙歧桿菌等，它們抑制了致病菌的生長，促進短鏈脂肪酸的生成，調(diào)節(jié)機體的健康水平。ZHANG 等[9]研究發(fā)現(xiàn)，廣西河池地區(qū)紅水河流域長壽人群腸道中有較高水平的短鏈脂肪酸產(chǎn)生菌（擬桿菌屬、糞桿菌屬、另枝菌屬等），且結(jié)腸部位對醋酸鹽可實現(xiàn)高效吸收，能夠抵消其因年齡導(dǎo)致的高血壓對機體造成的損害，維持健康的內(nèi)部平衡。PANG 等[10]征集了廣西地區(qū)1 575 名20 ～117 歲的志愿者，其中包括297 名百歲老人，進行了大型隊列的橫斷面調(diào)查，以研究各年齡段人群腸道微生物的變化。研究發(fā)現(xiàn)，百歲老人相對于其他年齡段的老年人具有獨特的腸型，并與青年人群的腸道微生物具有相似特征，如微生物菌群數(shù)量及種類均衡，擬桿菌豐富和較低水平的潛在致病菌等。百歲老人在衰老的過程中，其青年時期的腸道菌群特征得到保留或繼續(xù)發(fā)展增強，提示長壽與某些青年時期的腸道微生物組的特征有關(guān)。

2 長壽區(qū)域人群飲食特征及效果驗證

2.1 廣西長壽區(qū)域人群飲食特征

飲食是維持人類生命和保持健康長壽的重要因素，營養(yǎng)均衡的飲食方式能夠?qū)ι矬w健康產(chǎn)生積極的影響。對巴馬長壽區(qū)域人群的飲食調(diào)查發(fā)現(xiàn)，當(dāng)?shù)厝巳褐魇持写竺住⒂衩?、薯類、南瓜和芋頭等攝入較多，豆類和蔬菜類等植物類食物攝入較多，而肉類的食用量較少。當(dāng)?shù)鼐用裣矚g適量飲用自釀的低度玉米酒，食用油為茶油或火麻仁油，整體飲食特征具有低熱量、低脂肪和動物蛋白、少鹽、維生素和纖維素豐富的特點。曾高峰等[11]使用電感耦合等離子發(fā)射光譜法對長壽區(qū)巴馬縣和長壽人群比例較低的對照區(qū)的85 ～109 歲健康人群中的谷物、油類、豆類、蔬菜及水果等日常膳食中的微量元素進行檢測，發(fā)現(xiàn)長壽區(qū)人群食材中的有益元素Ca、Cu、Fe、Mg、K、Mn、P 和Zn 含量比較豐富，而有害元素Al、Cd、Pb、Co 和Na 含量相對較低。

2.2 廣西特征飲食模式的凝練及驗證

WANG 等[12]對巴馬長壽區(qū)百歲老人和60 ～99 歲老人的飲食特征進行分析，發(fā)現(xiàn)巴馬長壽區(qū)人群主食主要為大米、玉米、薯類和南瓜等，且豆類、蔬菜和水果等植物性食物攝入比例較大，其中膳食纖維、維生素A 及鎂元素的攝入量顯著高于百歲老人比例較低的對照區(qū)。飲食結(jié)構(gòu)具有高膳食纖維、高維生素A、低能量、低脂肪、低蛋白質(zhì)、低膽固醇和低鈉等特點。此外，發(fā)現(xiàn)長壽人群糞便代謝物中的短鏈脂肪酸含量與膳食纖維的攝入量呈正相關(guān)，百歲老人獨特的腸道菌群結(jié)構(gòu)與其飲食特征有關(guān)。任民紅[13]發(fā)現(xiàn)了長壽家庭中不同年齡段人群腸道菌群的結(jié)構(gòu)特征，并建立自然衰老小鼠模型驗證了長壽老人源乳桿菌的抗衰老效果。宋奇等[14]根據(jù)巴馬長壽飲食的調(diào)查結(jié)果，構(gòu)建了5 種具有廣西特色的飲食模式，對D-半乳糖致衰小鼠進行飲食干預(yù)，從代謝組學(xué)特征和抗氧化效果對5 種飲食模式進行比較，發(fā)現(xiàn)相比于單一營養(yǎng)素加強的飲食，復(fù)合營養(yǎng)素的飲食模式的抗衰老效果最佳。蘭海靜等[15]在此基礎(chǔ)上對飲食模式進行優(yōu)化，加強了膳食纖維的攝入，并復(fù)合篩選自百歲老人群腸道的特色益生菌對D-半乳糖致衰小鼠進行干預(yù)，發(fā)現(xiàn)衰老小鼠的抗氧化、抗炎癥、認知功能等方面均有顯著改善。黃燕婷等[16]選取巴馬長壽區(qū)飲食中的特征營養(yǎng)素，復(fù)合以百歲老人源益生菌，并進一步優(yōu)化飲食結(jié)構(gòu)，建立自然衰老小鼠模型和年輕組小鼠進行飲食干預(yù)，發(fā)現(xiàn)巴馬長壽區(qū)特征飲食對老年小鼠和年輕小鼠均有較好的改善認知能力、抗氧化、抗炎癥的效果。饒川艷等[17]、聶夢琳等[18]選取巴馬地區(qū)人群膳食纖維主要來源的火麻、果蔬等食材進行膳食纖維提取的工藝優(yōu)化，使用8 周齡小鼠進行膳食纖維飲食干預(yù)，驗證了特征膳食纖維的益生作用，發(fā)現(xiàn)膳食纖維復(fù)合物干預(yù)在抗氧化等方面效果優(yōu)于單一膳食纖維的干預(yù)效果。朱雯君等[19]結(jié)合廣西長壽人群蛋白質(zhì)攝入量較低的飲食特征，配比了不同蛋白質(zhì)含量的飲食，干預(yù)D-半乳糖致衰小鼠，研究發(fā)現(xiàn)，蛋白質(zhì)與碳水化合物攝入量之比為1∶4時，能夠有效改善致衰小鼠的認知能力，達到延緩衰老的效果。關(guān)于廣西長壽特征飲食益生作用的多項研究在動物實驗中得到了驗證，為了使飲食與健康長壽的研究成果更好地服務(wù)于有需要的人群，需構(gòu)建具有區(qū)域性特色，能為大眾接受，有益于保障機體健康的飲食模式。韓坤宸[20]對廣西長壽區(qū)人群進行飲食調(diào)查，結(jié)合動物飲食干預(yù)的實驗結(jié)果，凝練設(shè)計了廣西特征飲食模式，征集14 名具有潛在心血管疾病風(fēng)險的志愿者進行了為期2 周的高依從性飲食干預(yù)，結(jié)果表明，廣西特征飲食模式能夠顯著改善志愿者的體重、身體質(zhì)量指數(shù)（Body Mass Index，BMI）、血壓和血脂水平，對降低志愿者患心血管疾病的風(fēng)險有顯著效果。

3 健康長壽機制的研究現(xiàn)狀

衰老是生物體客觀存在的必然規(guī)律，是持續(xù)性、各器官及細胞普遍存在、無法逆轉(zhuǎn)的功能減退的狀態(tài)。隨著人類預(yù)期壽命的延長，延緩衰老和預(yù)防衰老相關(guān)疾病的發(fā)生已經(jīng)成為亟待解決的問題。衰老是心血管疾病、糖尿病、神經(jīng)退行性疾病、癌癥和代謝性疾病的主要風(fēng)險因素。生物體衰老的常見病理和生理特征指標(biāo)涉及氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙、慢性低度炎癥、代謝失衡、端?？s短、細胞衰老和表觀遺傳學(xué)變化等方面，在挖掘健康長壽關(guān)鍵特征因子及驗證健康長壽飲食模式的益生效果時，對衰老分子機制進行分析能了解健康長壽特征因子背后的成效機制。

3.1 自由基學(xué)說

自由基理論提出，衰老是身體細胞和組織的氧化性損傷多度的累積結(jié)果，這種損傷主要是由有氧代謝導(dǎo)致。大量的相關(guān)證據(jù)表明，氧化應(yīng)激，即活性氧（Reactive Oxygen Species，ROS）的產(chǎn)生和降解之間的不平衡，與衰老有關(guān)。因此，氧化應(yīng)激是衰老的重要理論之一。嚴重的氧化應(yīng)激使機體內(nèi)產(chǎn)生過多的ROS，如超氧化物、羥基、過氧化氫等，這可能導(dǎo)致DNA、蛋白質(zhì)、細胞和器官的損傷[21]。生物體內(nèi)具有復(fù)雜的抗氧化防御體系，共同作用于自由基。重要的抗氧化劑包括超氧化物歧化酶（Superoxide Dismutase，SOD）、過氧化氫酶（Catalase，CAT）、谷胱甘肽過氧化物酶（Glutathione Peroxidase，GSHPx），它們在整個抗氧化劑的防御策略中發(fā)揮著不可或缺的作用[22]。除ROS 外，氧化應(yīng)激還可能誘發(fā)脂質(zhì)的過度氧化，這會通過DNA 損傷導(dǎo)致細胞損傷，直接抑制蛋白質(zhì)功能。丙二醛（Malondialdehyde，MDA）是一種穩(wěn)定的脂質(zhì)過氧化最終產(chǎn)物，因此可以作為累積脂質(zhì)過氧化的間接測量方法。SOD、MDA、CAT 和GSH-Px 等都被認為是與氧化應(yīng)激相關(guān)的生物標(biāo)志物。在進行抗衰老研究時，可以將上述指標(biāo)作為實驗受試物抗氧化能力變化的重要依據(jù)。

3.2 免疫衰老學(xué)說

免疫衰老（Immunosenescence）是機體免疫系統(tǒng)功能衰退的動態(tài)過程，可能導(dǎo)致一種低度、慢性的炎癥狀態(tài)，也稱為“炎癥老化”，會逐漸降低機體內(nèi)細胞和有效抗體對病菌和感染的反應(yīng)能力。老年人慢性疾病包括動脈粥樣硬化、關(guān)節(jié)炎、癌癥、糖尿病、骨質(zhì)疏松癥、認知功能障礙、血管疾病、肥胖和代謝綜合征。研究發(fā)現(xiàn)，炎癥水平與生物年齡緊密相關(guān)，而與時間年齡無關(guān)，是老年人個體間的巨大差異和預(yù)測與年齡有關(guān)的疾病發(fā)生和發(fā)展的關(guān)鍵因素。炎癥反應(yīng)隨著衰老過程增加，機體抗炎機制被削弱，促炎癥細胞因子，如腫瘤壞死因子α（Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α）、白細胞介素1β（Interleukin-1β，IL-1β）、白細胞介素6（Interleukin-6，IL-6）、白細胞介素8（Interleukin-8，IL-8）和C-反應(yīng)蛋白（C-reaction Protein，CRP）等加劇了炎癥反應(yīng)對機體的老化程度[23]。作為成功抗衰老的典范——百歲老人機體內(nèi)有大量的循環(huán)抗炎分子，如轉(zhuǎn)化生長因子-β1（Transforming Growth Factor-β1，TGF-β1）、 白細胞介素10（Interleukin-10，IL-10）、白細胞介素1（Interleukin-1，IL-1）受體拮抗劑、脂肪素、皮質(zhì)醇、花生四烯酸化合物、有絲分裂因子、成纖維細胞生長因子21（Fibroblast Growth Factor 21，F(xiàn)GF21）和生長分化因子15（Growth Differentiation Factor 15，GDF15）等，這些細胞因子被認為是與炎癥老化最相關(guān)的循環(huán)生物標(biāo)志物[24]。

3.3 端粒學(xué)說

衰老過程會造成端粒的損耗。端粒位于真核細胞染色體的末端，由與特定蛋白質(zhì)結(jié)合的重復(fù)的DNA 片段（TTAGGG）組成。端粒長度（Telomere Length，TL）隨著細胞有絲分裂次數(shù)的增加而不斷縮短，最終導(dǎo)致復(fù)制停止和細胞衰老。端粒功能障礙機體將出現(xiàn)一系列惡化的狀況，包括氧化應(yīng)激、高度炎癥、免疫缺陷、線粒體功能障礙和代謝失衡，此時機體將系統(tǒng)性地趨于衰老，端粒長度被認為是衰老的生物標(biāo)志物，端粒過短會導(dǎo)致細胞衰老，進而促成機體的衰老。生活方式、環(huán)境變化、病原體感染等能對TL 造成影響，調(diào)查顯示，新型冠狀病毒（Coronavirus Disease 2019，COVID-19）受感染的人群隊列中的端粒長度明顯縮短[25]。在飲食習(xí)慣方面，攝入富含膳食纖維、維生素、不飽和脂肪酸的人往往有更長的端粒[26]。

端粒酶的活性維持著端粒長度的穩(wěn)定，端粒酶中含有端粒酶RNA 組分（Telomerase RNA Component，TERC） 和 端 粒 酶 逆 轉(zhuǎn) 錄 酶（Telomerase Reverse Transcriptase，TERT）。TERC 作為模板，在TERT催化下將端粒重復(fù)序列添加到端粒末端。端粒縮短會觸發(fā)干細胞衰老和凋亡，損傷組織修復(fù)和再生[27]。端粒酶在干細胞、生殖細胞、腫瘤細胞中具有較高的活性，因此端粒酶還可以作為癌癥標(biāo)志物，而在多數(shù)體細胞中端粒酶活性較低。在正常的機體細胞中，端粒酶對于保護端粒長度穩(wěn)定不被過度損耗，恢復(fù)細胞和機體的生存能力具有重要貢獻。此外，端粒酶還會對多種基本細胞過程產(chǎn)生影響，如基因表達和信號通路的調(diào)控、線粒體功能以及細胞的氧化應(yīng)激等[28]。因此，細胞中端粒酶保持一定的活性，可能有助于健康長壽。

3.4 細胞衰老學(xué)說

細胞衰老（Senescent Cells，SnCs）是衰老和年齡相關(guān)疾病的關(guān)鍵驅(qū)動因素。細胞衰老是由多種因素誘發(fā)的細胞周期停止、增殖能力喪失的狀態(tài)，除了端?？s短和DNA 損傷反應(yīng)外，細胞衰老還可以由其他應(yīng)激因素引起，包括但不限于衰老相關(guān)的分泌表型的調(diào)控（Senescence Associated Secretory Phenotype，SASP）、表觀遺傳變化、基因突變、線粒體功能障礙、反應(yīng)性代謝產(chǎn)物、氧化應(yīng)激、某些腫瘤抑制基因的失活、致癌和治療誘導(dǎo)的應(yīng)激以及病毒感染等[29]。SnCs的分子特征表現(xiàn)為衰老標(biāo)志物表達量的增加，細胞衰老程序是由p16-Rb 和p53-p21 腫瘤抑制因子途徑啟動的。周期蛋白依賴激酶抑制因子2A（Cyclindependent Kinase Inhibitor 2A，p16）、周期蛋白依賴激酶抑制因子1A（Cyclindependent Kinase Inhibitor 1A，p21）、腫瘤抑制蛋白53（Tumor Suppressor Protein 53，p53）是細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑和腫瘤抑制劑，它們各自獨立或以相互協(xié)同的方式作用于細胞，使細胞衰老停滯于細胞周期中的G1 期。研究發(fā)現(xiàn)p16、p21、p53 的表達在哺乳動物組織中隨年齡增長而增加，是細胞衰老的顯著特征[30]。目前，國內(nèi)外還未發(fā)現(xiàn)關(guān)于廣西健康長壽飲食特征因子如何在細胞衰老通路中發(fā)揮調(diào)控作用的相關(guān)報道，因此結(jié)合上述細胞因子的變化情況，可對廣西健康長壽飲食特征因子的抗衰老效果進行探索和驗證。

4 結(jié)語

綜上所述，多項研究發(fā)現(xiàn)廣西河池地區(qū)長壽人群在基因遺傳、腸道微生物、飲食等方面有獨特的特點，由此凝練獲得的巴馬特征飲食模式對于機體具有良好的抗衰老效果。巴馬僅是河池多個長壽區(qū)的其中之一，廣西長壽現(xiàn)象的研究多聚焦于巴馬縣，多數(shù)對健康長壽的研究重點主要在基因遺傳學(xué)及腸道菌群特征等方面，長壽關(guān)鍵特征因子如何影響細胞衰老通路及細胞生長因子等鮮有報道?；谀壳暗难芯拷Y(jié)果，以廣西紅水河流域長壽核心區(qū)長壽老人作為健康長壽的指導(dǎo)標(biāo)桿，全面分析長壽人群的機體特征，結(jié)合飲食特征挖掘其健康長壽關(guān)鍵特征因子，結(jié)合上述細胞衰老方面的研究現(xiàn)狀對成效機制進行探究，有助于為健康長壽提供更多的理論指導(dǎo)。