李 燁 舒 鵬△ 徐媛媛△

（1.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇省中醫(yī)院，江蘇 南京 210029；2.南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇 南京 210029）

腫瘤化療相關(guān)性血小板減少癥（CIT）指當(dāng)患者接受抗腫瘤藥物治療后，外周血小板計(jì)數(shù)＜100×109/L［1］。中國(guó)新發(fā)癌癥病例較多［2］，隨著科學(xué)及醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，癌癥治療手段及藥物愈發(fā)多樣?；熥鳛橹饕委熓侄沃?，因其藥物的廣譜性、無(wú)選擇性，在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)對(duì)正常機(jī)體細(xì)胞亦有損害，極易出現(xiàn)骨髓抑制反應(yīng)。血小板減少癥即是骨髓抑制反應(yīng)的一種，一方面其發(fā)生會(huì)影響患者后期化療劑量、周期，最終導(dǎo)致患者病情控制不佳；另一方面使患者出現(xiàn)乏力、食欲不佳等癥狀嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，且有各種出血風(fēng)險(xiǎn)，甚者可見(jiàn)腦出血、消化道大出血等導(dǎo)致患者死亡?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)針對(duì)該癥治療主要選擇皮下注射重組人促血小板生成素、重組人白細(xì)胞介素-Ⅰ、口服海曲博帕或者輸注外源血小板等，但這些治療起效緩慢、療效不穩(wěn)定、價(jià)格昂貴，日久會(huì)導(dǎo)致發(fā)熱、水腫、自身產(chǎn)生抗血小板抗體等不良反應(yīng)。通過(guò)檢索現(xiàn)今已發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，眾多中醫(yī)醫(yī)家治療CIT 主要采用健脾益腎、益氣養(yǎng)血。筆者通過(guò)大量臨床病例發(fā)現(xiàn)，CIT 患者初期多以火熱毒盛實(shí)象為主，后期病程遷延，方表現(xiàn)為脾腎氣血虧虛，夾有瘀血證候?yàn)橹??！饵S帝內(nèi)經(jīng)》曰“壯火食氣，氣食少火。壯火散氣，少火生氣”，《血證論》亦提及“血證氣盛火旺者十居八九”，因此筆者考慮從“壯火食氣”的角度對(duì)CIT的中醫(yī)發(fā)病機(jī)制進(jìn)行解析，為CIT的臨床治療提供理論依據(jù)。

1 基于“壯火食氣”的治療新思路

1.1 “壯火食氣”內(nèi)涵“壯火食氣”首見(jiàn)于《素問(wèn)·陰陽(yáng)應(yīng)象大論篇》，“壯火之氣衰，少火之氣壯。壯火食氣，氣食少火。壯火散氣，少火生氣”。藥食中氣味較為純厚辛熱之品，過(guò)用破壞人體寒熱穩(wěn)態(tài)，致正氣耗傷。仲景亦言過(guò)用“壯火之品”桂枝湯，易傷正氣。金元時(shí)期，東垣提出“陰火論”；丹溪提出“氣有余便是火”；河間認(rèn)為“六氣皆從火化”。至明清，景岳認(rèn)為“壯火散氣……不特專(zhuān)言氣味者”，明確提出人體之火有生理、病理之分，“壯火”當(dāng)屬病理之火；李中梓提出“火者，陽(yáng)氣也……亢烈之火則害物”，將“壯火”的含義擴(kuò)大為亢盛之陽(yáng)氣［3］。古今醫(yī)家對(duì)“壯火”意義不斷充實(shí)及完善，認(rèn)為其分外感內(nèi)傷，內(nèi)傷之下再分虛實(shí)之火。一切對(duì)人體有害、會(huì)耗散正氣的火，無(wú)論藥食氣味、外感火邪及六淫邪氣化火、內(nèi)傷七情氣郁化火、因虛致火等，都可歸為“壯火”范疇。

1.2 CIT中“壯火食氣”的病因病機(jī) 1）壯火食氣：《血證論》曰“血證氣盛火旺者十居八九”。臨床上可致CIT 的化療藥毒多具有“燥熱”屬性，且預(yù)處理使用的激素亦為純陽(yáng)壯火藥［4］。多項(xiàng)研究［5-6］提示患者初次確診腫瘤尚未使用化療藥物治療時(shí)，體質(zhì)多以平和質(zhì)為主，正氣雖虧，仍可與入侵之邪毒抗衡一二，故初期造成的急性骨髓抑制，主要與長(zhǎng)期使用“壯火”化療藥物及激素相關(guān)?！翱毫抑饎t害物，故火太過(guò)則氣反衰”，藥物損傷人體正氣，腎精受損，無(wú)以養(yǎng)髓，故導(dǎo)致血小板減少風(fēng)險(xiǎn)升高，臨床亦兼見(jiàn)內(nèi)傷發(fā)熱、口渴喜飲、小便短赤、大便干結(jié)、神疲乏力、皮膚紅斑、舌紅、苔黃膩等火熱盛實(shí)表現(xiàn)。2）腎虛骨枯：中醫(yī)醫(yī)家認(rèn)為，CIT 與腎密切相關(guān)。腎主骨生髓，腎精養(yǎng)髓健骨，腎陰滋養(yǎng)，腎陽(yáng)溫煦，共同維持骨骼生長(zhǎng)穩(wěn)態(tài)?，F(xiàn)代研究表明，人體的腎及骨均由細(xì)胞的中胚層發(fā)育而來(lái)［7］。腎臟可通過(guò)影響鈣磷代謝［8］、活性維生素D3的產(chǎn)生［9］、調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23（FGF23）［10］等方式影響骨代謝及生長(zhǎng)［11］。《素問(wèn)·逆調(diào)論篇》指出“腎者，水臟也，今水不勝火，則骨枯而髓虛”。長(zhǎng)期使用化療藥毒及激素可致腎陰不足，無(wú)以制約亢盛之火，“壯火”日久傷陰耗氣，氣陰兩虛，日久陰損及陽(yáng)，終至陰陽(yáng)兩虛，骨髓不得充而致血小板減少愈盛。3）血瘀毒聚：隨著化療周期延長(zhǎng)，藥物毒性的堆積，人體正氣愈發(fā)虧損，一方面化療藥毒破壞骨髓血脈，形成“離經(jīng)之血”，瘀血不去，新血不生；另一方面火熱毒邪進(jìn)一步傷陰耗氣，氣血生化無(wú)源，氣虛無(wú)力推動(dòng)血行，血虛無(wú)以充養(yǎng)脈道，陽(yáng)虛無(wú)以行血，陰虛生熱傷津，終至瘀血形成［12］。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)化療過(guò)程中腫瘤細(xì)胞及正常組織可迅速崩解，產(chǎn)生大分子核苷酸形成血瘀［13］。任之強(qiáng)等研究發(fā)現(xiàn)瘀血可增加骨內(nèi)壓，破壞骨內(nèi)微結(jié)構(gòu)［14］?？梢?jiàn)化療不僅使骨髓破壞嚴(yán)重，對(duì)其生成亦產(chǎn)生影響。虛、瘀、毒互結(jié)，相互影響、相互轉(zhuǎn)化，終致血小板減少頑固難愈。

2 基于“壯火食氣”理論探討CIT的臨床治療

2.1 初期以清火解毒為主，輔以益腎補(bǔ)虛 初期“壯火散氣”，以實(shí)火居多，治療原則當(dāng)以清火解毒為主，同時(shí)當(dāng)注重“少火生氣”，在瀉實(shí)同時(shí)，補(bǔ)腎益氣，益精生髓，防治化療藥毒進(jìn)一步損傷。此期主要臨床表現(xiàn)為內(nèi)傷發(fā)熱、口渴喜飲、小便短赤、大便干結(jié)、神疲乏力、皮膚紅斑、舌紅、苔黃膩等表現(xiàn)?！毒霸廊珪?shū)》言“動(dòng)血之初多由火”，脾腎本虛，化療藥毒侵入人體，脾胃健運(yùn)失司，腎中精血衰少，可見(jiàn)神疲乏力，燥熱熏灼郁蒸發(fā)熱，日久進(jìn)一步耗傷津液，見(jiàn)口渴喜飲、小便短赤、大便干結(jié)等；灼傷血脈，血不循經(jīng)可見(jiàn)皮膚紅斑等。“凡治血證，須知其要，而血?jiǎng)又?，惟火惟氣耳”，治血?dāng)先治火。臨證選方時(shí)當(dāng)參照葉天士之論，抓住“透熱轉(zhuǎn)氣”，即采用理氣、清熱等手段清除營(yíng)氣間的障礙［15］?？蛇x清營(yíng)湯或犀角地黃湯聯(lián)合為主方進(jìn)行隨證加減，選用犀角（現(xiàn)臨床以水牛角代替）清解營(yíng)分熱毒，配以生地黃、麥冬清熱養(yǎng)陰、涼血生津，防過(guò)傷營(yíng)陰；金銀花、連翹輕清透泄、清熱解毒；丹參清熱涼血、活血散瘀、防熱與血結(jié)。同時(shí)配伍砂仁、薏苡仁等健脾化濕、以防閉門(mén)留寇；焦三仙、枳殼等消食導(dǎo)滯、補(bǔ)中有通；熟地黃、枸杞等滋腎填精。若伴有惡寒發(fā)熱、咽部紅腫等肌表不和的癥狀，可加用蒲公英、荊芥、防風(fēng)辛涼解表；伴煩躁易怒、頭痛頭脹、脈弦數(shù)等肝火上炎癥狀，可加用菊花、夏枯草等；熱象明顯者，加北沙參、玄參等滋陰清熱之品。諸藥相配，火平熱清，絡(luò)寧血止，調(diào)和氣血，諸邪漸消［16］?，F(xiàn)代研究亦證實(shí)清火解毒方劑可有效調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能調(diào)節(jié)人體造血微環(huán)境。如升麻鱉甲湯可通過(guò)調(diào)節(jié)急性髓性白血病患者體內(nèi)T 細(xì)胞亞群紊亂降低CIT 等不良反應(yīng)的發(fā)生率［17］；尹尚瑾等［18］亦證實(shí)加味青蒿鱉甲湯通過(guò)養(yǎng)陰、清熱、透邪、解毒調(diào)節(jié)人體造血微環(huán)境，促進(jìn)急性T 淋巴細(xì)胞白血病完全緩解患者CD34+細(xì)胞源DC的成熟。

2.2 后期以益腎健骨為主，輔以化瘀解毒 因化療藥物蕩滌除積、損傷機(jī)體正氣，使先天之源生化乏源，腎氣及陰陽(yáng)愈發(fā)虛損而精不養(yǎng)髓，髓不化血，終至CIT 愈發(fā)嚴(yán)重，且血溢脈外，見(jiàn)瘀血諸象。故后期以腎虛骨枯為本，夾有瘀毒，治療原則當(dāng)以益腎健骨為主，在扶正同時(shí)，活血化瘀解毒，使瘀血得去，新血得生。此期患者除表現(xiàn)出神疲乏力、面色萎黃、頭暈耳鳴、腰酸肢軟、惡心納呆等臨床表現(xiàn)外，亦伴有皮膚散在出血點(diǎn)、肌膚甲錯(cuò)、舌質(zhì)紫暗有瘀斑、脈細(xì)澀等瘀象?！叭粑迮K元真通暢，人即安和”，該期選方當(dāng)遵從“虛則補(bǔ)之”“少火生氣”，治以益腎扶正祛邪，可選金匱腎氣丸加減化裁。選用黨參、黃芪、山藥等健脾和胃、化生血液；生熟地黃、山茱萸等填精益髓、滋補(bǔ)腎精；白術(shù)、茯苓健脾滲濕、益氣補(bǔ)脾，補(bǔ)而不滯、滋而不膩。肝腎虧損嚴(yán)重，可加鹿角膠、鱉甲膠、紫河車(chē)等血肉有情之品以填精補(bǔ)髓，助生氣血，同時(shí)配伍血府逐瘀湯化裁以活血化瘀解毒。若陰虛明顯者，可加北沙參、天冬等；若氣虛明顯者，可加用太子參、仙鶴草等；若血虛明顯，可加雞血藤、阿膠等；若納呆食少，可加砂仁、薏苡仁、焦楂曲、炒谷麥芽等。諸藥相配，健脾益腎，氣血漸充，瘀血漸消調(diào)和氣血，諸邪漸消。現(xiàn)代研究亦證實(shí)補(bǔ)腎填精法可通過(guò)多種途徑益髓生血、改善人體造血微環(huán)境。如補(bǔ)髓生血顆?？烧{(diào)節(jié)患者細(xì)胞黏附分子CD11a及細(xì)胞因子TNF-α 與IFN-γ mRNA 表達(dá)水平來(lái)改善造血微環(huán)境，改善患者骨髓造血微環(huán)境［19-20］。瞿瑋穎等發(fā)現(xiàn)復(fù)方參鹿顆?？赏ㄟ^(guò)下調(diào)鈣結(jié)合蛋白S100A8、S1000A9、S100A8/A9 表達(dá)水平，抑制p-p38 表達(dá)，減少細(xì)胞因子分泌有關(guān)，從而改善MDS患者無(wú)效造血［21］。生血丸能提高骨髓抑制小鼠外周血細(xì)胞和骨髓有核細(xì)胞計(jì)數(shù)，促進(jìn)其骨髓細(xì)胞從G0/G1 期進(jìn)入增殖周期，并有效調(diào)節(jié)骨髓造血微環(huán)境中TPO、EPO和G-CSF的表達(dá)，從而促進(jìn)骨髓抑制小鼠的造血功能［22］。

2.3 善用芳香開(kāi)通之品開(kāi)通玄府 現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)化療后骨髓粒細(xì)胞與髓血屏障內(nèi)皮細(xì)胞黏附，阻止骨髓粒細(xì)胞釋放入血，即使骨髓由抑制轉(zhuǎn)為增殖狀態(tài)，其外周血指標(biāo)仍未回升。劉完素在《素問(wèn)玄機(jī)原病式》一書(shū)中提出“玄府者，無(wú)物不有……至于世間萬(wàn)物，盡皆有之，乃氣出入升降之道路門(mén)戶(hù)也”。曹金鳳等認(rèn)為骨髓中的血竇可視為骨髓玄府的微觀結(jié)構(gòu)之一［23］，故玄府郁閉也是導(dǎo)致CIT 的原因之一。王明杰提出芳香開(kāi)通藥能直接開(kāi)通玄府，多項(xiàng)現(xiàn)代研究［24-25］亦證明此點(diǎn)。故治療過(guò)程中當(dāng)適當(dāng)配伍菖蒲、冰片等開(kāi)通郁閉之玄府，使補(bǔ)益之氣血于全身暢達(dá)［26］。

3 病案舉隅

患某，男性，64 歲。初診時(shí)間：2021 年4 月27 日。主訴：右肺腺癌術(shù)后1 年余，血小板減少間作近1 年。現(xiàn)病史：患者2019 年12 月于外院行右肺腺癌切除術(shù)，術(shù)后病理提示中分化腺癌，部分原位，LN（-）。術(shù)后行培美曲塞聯(lián)合卡鉑方案化療4 周期，自訴化療期間出現(xiàn)1～3 級(jí)血小板減少，行重組人血小板生成素及口服咖啡酸片治療。近日外感，乏力明顯，納差、口渴明顯，伴皮膚瘀點(diǎn)、腰酸腿軟、夜寐欠安，二便尚調(diào)，舌質(zhì)暗，有紫氣，脈細(xì)澀。2021 年4 月復(fù)查血常規(guī)見(jiàn)血小板計(jì)數(shù)49×109/L。西醫(yī)診斷：CIT。中醫(yī)診斷：虛勞（肺脾腎虧虛，夾有血瘀證）。治宜健脾補(bǔ)肺益腎，活血化瘀。主方金匱腎氣丸合生脈飲加減：生黃芪45 g，太子參15 g，南北沙參各15 g，天麥冬各10 g，黃芩10 g，桔梗10 g，枳殼10 g，夏枯草30 g，海藻10 g，生地黃10 g，酒女貞子10 g，墨旱蓮10 g，牡丹皮10 g，仙鶴草30 g，槲寄生10 g，菟絲子10 g，鱉甲膠5 g，花生衣10 g，炙甘草5 g。每日1 劑，水煎服，早晚分服。2021 年6 月8 日復(fù)診患者訴服藥后皮膚瘀斑瘀點(diǎn)未作，腰膝酸軟、夜寐欠安、納差、口渴等癥亦較前好轉(zhuǎn)。復(fù)查血常規(guī)提示血小板計(jì)數(shù)97×109/L?？紤]肺脾腎三臟氣血漸充，血瘀之勢(shì)轉(zhuǎn)消。效不更方，在原方基礎(chǔ)上加用黃明膠10 g。

按：本案患者肺腺癌化療4 周期后，化療期間血小板減少情況反復(fù)，雖用TPO及咖啡酸片治療，但效不明顯，故求助于中醫(yī)?？紤]其腫瘤術(shù)后患者，化療藥毒已行4 周期，正氣損傷嚴(yán)重，結(jié)合神疲乏力、納差、腰膝酸軟、皮膚瘀點(diǎn)、舌脈等脾腎虧虛夾有血瘀之象，故將其歸為中醫(yī)學(xué)虛勞病范疇，且患者本患肺惡性腫瘤，故辨證為肺脾腎虧虛，夾有血瘀證。治當(dāng)標(biāo)本兼顧，以金匱腎氣丸合生脈飲健脾補(bǔ)肺益腎為主，兼顧活血化瘀治標(biāo)。方中選用黃芪、太子參、南北沙參益氣補(bǔ)肺、健脾和胃，以養(yǎng)營(yíng)生血；生地黃、天麥冬、女貞子、墨旱蓮、鱉甲膠健脾益腎、填精益髓；槲寄生、菟絲子補(bǔ)腎助陽(yáng)、從陽(yáng)引陰；桔梗、枳殼行氣消滯；黃芩清火，取“治血先治火”之意；夏枯草、海藻散結(jié)解毒消腫；牡丹皮、仙鶴草涼血止血、活血散瘀；花生衣具有抗氧化、抑制血小板減少、促凝、抑菌等藥理活性［27］；甘草調(diào)和藥性。全方針對(duì)CIT 脾腎虧虛為本，血瘀阻絡(luò)為標(biāo)病機(jī)特點(diǎn)，從健脾益腎入手，結(jié)合活血散瘀藥物，旨在扶正固本、散瘀解毒，扶正補(bǔ)虛而不壅滯，散瘀解毒而不傷正。二診時(shí)患者肺脾腎三臟氣血漸充，血瘀之勢(shì)轉(zhuǎn)消，秉“緩則治本”宗旨，加入血肉有情之品黃明膠補(bǔ)益腎元，以資氣血生化之源，從根本促其血象恢復(fù)，恢復(fù)人體正常造血微環(huán)境。

4 結(jié) 語(yǔ)

CIT 在臨床十分常見(jiàn)，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)其療效不甚滿(mǎn)意，且治療費(fèi)用過(guò)重，而中醫(yī)藥治療本病有其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。針對(duì)CIT 的治療，目前臨床多以扶正為主，用藥時(shí)祛邪力度不大，故對(duì)于部分患者其療效并不可觀。本文以《黃帝內(nèi)經(jīng)》“壯火食氣”理論應(yīng)用于CIT 中的臨床，治血不離治火，判定標(biāo)本主次。初期以清火解毒為主，輔以益腎補(bǔ)虛；后期以益腎健骨為主，輔以化瘀解毒。此外，當(dāng)善用芳香開(kāi)通之品開(kāi)通玄府。

總之，在CIT 治療過(guò)程中，當(dāng)基于“壯火食氣”理論充分發(fā)揮中醫(yī)藥辨證思維及靈活加減優(yōu)勢(shì)，以期提高腫瘤患者的生活質(zhì)量，減輕疾病帶來(lái)的身心負(fù)擔(dān)。