李小露 張婷

艱難梭菌感染（Clostridium difficileinfection，CDI）是醫(yī)院相關性腹瀉的主要原因，尤其是抗生素相關性腹瀉已對公共衛(wèi)生安全構(gòu)成嚴重威脅[1-2］。在過去的幾十年里，由于高毒力菌株的出現(xiàn)，兒童CDI的患病率和嚴重程度逐年增高。CDI的復發(fā)率為5%～50%，平均約為20%，首次復發(fā)后的再復發(fā)率可高達45%～75%[3］。CDI的臨床表現(xiàn)輕重不一，輕癥感染者可有腹瀉，多為水樣便，有特殊馬糞樣臭味，重癥感染者可有黏液膿血便或排出腸管樣偽膜。除腸道表現(xiàn)外，CDI也可伴隨全身癥狀，如發(fā)熱、惡心、嘔吐、腹痛、腹脹等，嚴重者可能合并脫水、電解質(zhì)紊亂、代謝性酸中毒、低蛋白血癥、中毒性巨結(jié)腸、腸穿孔，甚至休克、死亡[4-5］。嬰兒和兒童可發(fā)生嬰兒猝死綜合征、溶血性貧血、溶血性尿毒綜合征、壞死性小腸結(jié)腸炎等[6］。兒童感染艱難梭菌的危險因素包括長時間住院，大量使用抗生素和質(zhì)子泵抑制劑，合并基礎疾病（如免疫缺陷病、先天性巨結(jié)腸、囊性纖維化），有胃腸道手術史等[7］。CDI的高發(fā)病率和高死亡率給患者帶來了沉重的負擔，也給醫(yī)療保健系統(tǒng)帶來了日益增長的經(jīng)濟負擔，亟須尋找合適的治療方法。故本文主要對兒童CDI的治療及其進展進行介紹，為選擇最優(yōu)治療方案開辟新思路。

1 停用非必要抗菌藥物

在考慮患兒為CDI后，首先應盡快停用非必要抗菌藥物，已有研究[8］結(jié)果表明，繼續(xù)使用抗菌藥物會影響后續(xù)臨床療效并增高CDI復發(fā)率。如果確認實驗室檢查結(jié)果會延遲（＞48 h）或患兒出現(xiàn)暴發(fā)性CDI，應根據(jù)經(jīng)驗開始抗菌藥物治療；其他患兒應在確診后開始治療，以防止抗菌藥物的過度使用，產(chǎn)生其他多重耐藥菌[9］。此外，抗動力藥物的使用也可能會增加不良后果的發(fā)生風險。

2 抗菌藥物的選擇

2.1 甲硝唑和萬古霉素 常規(guī)治療CDI的抗生素為甲硝唑和萬古霉素。2018年2月15日，美國傳染病協(xié)會（Infectious Diseases Society of America，IDSA）和美國醫(yī)療保健流行病學會（Society for Healthcare Epidemiology of America，SHEA）發(fā)布的《成人和兒童艱難梭菌感染臨床實踐指南（2017年更新版）》[4］（簡稱2017年指南）中，推薦口服萬古霉素為兒童CDI的一線治療方案。由于艱難梭菌常規(guī)不進行藥物敏感試驗，因此關于甲硝唑耐藥的報道較少，研究[10］顯示其耐藥率為0～35%。20世紀80年代、90年代的2項隨機對照研究[11-12］顯示，甲硝唑和萬古霉素治療CDI的療效無明顯差異，但其后的研究[13-14］顯示，口服萬古霉素治療CDI的療效優(yōu)于甲硝唑。大多數(shù)研究均比較了10 d治療方案，表明10 d療程足以緩解癥狀，也有一些患兒的治療反應延遲，尤其是應用甲硝唑治療者。有研究[4］提示，甲硝唑治療CDI的有效率下降，若治療10 d癥狀仍無緩解，治療時間可延長至14 d?？诜紫踹蛑委熃ㄗh用于輕度CDI初期，不建議重癥CDI患兒使用。曾有病例報道重復使用甲硝唑可能造成肝損傷和神經(jīng)系統(tǒng)損傷[15］。2017年指南推薦萬古霉素用于治療CDI，尤其對于重癥患者，萬古霉素的有效率顯著高于甲硝唑；針對復發(fā)性艱難梭菌感染（recurrentClostridium difficileinfection，RCDI），萬古霉素可以選擇分次給藥或逐漸減藥方案[4］。也有研究[16-17］發(fā)現(xiàn)，其耐藥率也較前增高，達到6%～41%。對于單用甲硝唑治療后復發(fā)的CDI患兒，應考慮常規(guī)療程口服萬古霉素。對于已接受常規(guī)療程甲硝唑和口服萬古霉素治療后仍多次復發(fā)CDI的患兒，應更換治療方案[4］。

2.2 非達霉素 非達霉素是針對革蘭陽性厭氧菌和需氧菌的窄譜抗生素，主要通過抑制細菌蛋白質(zhì)合成來發(fā)揮作用，最早于20世紀70年代末開始研發(fā)。既往研究[18-19］比較了口服萬古霉素與非達霉素用于CDI的療效，發(fā)現(xiàn)非達霉素的療效優(yōu)于萬古霉素，且可抑制耐萬古霉素腸球菌和念珠菌的過度生長，但針對RCDI的治療，尤其是復發(fā)2次以上患兒的治愈率和有效性仍較低。2021年IDSA和SHEA發(fā)布的《成人艱難梭菌感染管理指南（2021年重點更新版）》中將非達霉素替代萬古霉素作為成人CDI治療的首選藥物[20］。目前，國外正在進行CDI患兒的達霉素三期臨床試驗，研究[21］發(fā)現(xiàn)與萬古霉素相比，非達霉素耐受性良好，在CDI患兒中顯示出更高的治愈率。美國FDA和歐洲藥品管理局（European medicines agency，EMA）批準將其用于CDI患兒（EMA將兒科患者定義為體重至少為12.5 kg；FDA將兒科患者定義為6月齡及以上的CDI患兒）[22-23］。如果使用甲硝唑或萬古霉素治療CDI初期，非達霉素可以作為首次CDI復發(fā)的首選藥物，但在反復感染時需要調(diào)整非達霉素的劑量或應用萬古霉素序貫減量方案等，但國內(nèi)目前尚未開展非達霉素的應用。

2.3 其他抗菌藥物 其他的治療藥物還有替考拉寧、替加環(huán)素、利福昔明等。替考拉寧是一種糖肽類藥物，具有抗艱難梭菌活性，但關于其抗菌療效的研究較少，目前研究主要集中于成人，暫無針對兒童的相關研究。一項前瞻性觀察性研究[24］比較了萬古霉素與替考拉寧在重癥CDI患者中的療效，發(fā)現(xiàn)替考拉寧有更高的治愈率（90.7%比79.4%）和更低的復發(fā)率（9.3%比34.3%），但差異均無統(tǒng)計學意義。替加環(huán)素屬于甘氨酰環(huán)素類抗生素，可用于治療重癥CDI患者。一項回顧性觀察隊列研究[25］將替加環(huán)素單藥與標準治療（口服萬古霉素聯(lián)合靜脈甲硝唑）進行了對比，結(jié)果顯示接受替加環(huán)素治療后治愈率更高、并發(fā)癥更少。利福昔明是一種非氨基糖甙類抗生素，2017年指南推薦其可用于RCDI患者在使用萬古霉素后的序貫治療[4］。美國FDA批準利福昔明用于治療≥12歲的旅行者腹瀉、難治性炎癥性腸病和小腸細菌過度生長，因此2017年指南也提出利福昔明可用于治療CDI患兒[4］。

3 腸菌移植（fecal microbiota transplantation，F(xiàn)MT）

FMT是指將健康人（供體）糞便中分離的菌群、病毒等多種微生物，食物分解消化后產(chǎn)物，微生物的各種代謝產(chǎn)物和天然抗菌物質(zhì)等，通過鼻胃管、十二指腸管、胃鏡和結(jié)腸鏡等途徑注入患者（受體）腸道內(nèi)，以重建腸道菌群平衡，修復腸黏膜屏障，抑制炎癥反應，調(diào)節(jié)機體免疫，治療特定腸道內(nèi)和腸道外疾病的一種特殊方法[4］。FMT可用于標準抗生素治療失敗的多次復發(fā)的CDI患兒，研究[26］顯示，F(xiàn)MT治療CDI的成功率為81%～90%。FMT亦成功應用于治療IBD合并RCDI，并且目前尚無研究顯示其會加重IBD本身的癥狀[27］。

通過不同途徑的FMT治療RCDI患兒的成功率為90%～100%[28］。除了FMT的有效性以外，有研究[29］顯示，F(xiàn)MT可改善患兒的腸道菌群。FMT也可用于免疫功能低下的患者。在一項多中心回顧性研究[30］中，共納入80例免疫功能低下、復發(fā)、難治或嚴重CDI的患者，其中有5例為6.5～15.0歲年齡段的兒童接受FMT治療。雖然該研究未對兒童免疫缺陷進行詳細描述，但其結(jié)果表明，單次FMT治愈率為78%，且隨訪12周后無復發(fā)。美國一項大型多中心回顧性研究[31］納入了335例接受FMT治療且隨訪時間超過2個月的患者（年齡范圍11個月～23歲），結(jié)果顯示271例（80.9%）患者治愈，單次FMT治愈率為86.6%。FMT在成人疾病中應用廣泛，目前尚無關于FMT治療兒童疾病的標準。由于FMT治療CDI的有效性已得到了普遍認同，美國胃腸病協(xié)會在2013年提出了關于FMT治療CDI的共識，內(nèi)容涵蓋腸道準備、劑量、患者和捐獻者的評估等[32］，2017年指南也指出FMT可用于治療RCDI[4］。我國也在2016年提出關于兒童FMT的共識，內(nèi)容涵蓋準備條件、操作流程、供者的選擇、禁忌證等[33］。

FMT治療兒童RCDI需動態(tài)評估其腸道菌群變化情況并適當調(diào)整糞菌的劑量。在許多臨床試驗中，應用FMT治療難治性CDI或RCDI均未發(fā)現(xiàn)嚴重不良反應，但FMT應用于兒童的安全性和有效性尚缺乏足夠的數(shù)據(jù)來證明。有限的數(shù)據(jù)表明，F(xiàn)MT治療兒童復發(fā)性CDI后，部分患兒發(fā)生的并發(fā)癥包括腹痛、嘔吐、稀便等，目前尚未發(fā)現(xiàn)其他不良反應[29，34］。FMT可能會導致不良事件的發(fā)生，因此，應全面評估潛在的風險和獲益，并對患者進行長期的系統(tǒng)性隨訪，以監(jiān)測不良反應。

4 新興治療

CDI單抗Bezlotoxumab（Zinplava）是一種針對艱難梭菌毒素B的新型靶向治療藥物，已被美國FDA批準上市，并進行多中心臨床試驗，2022年美國胃腸病協(xié)會推薦其可用于治療高?；颊咭灶A防復發(fā)[35］。其他治療還有熊去氧膽酸、分子藥物如RS3123可通過抑制細菌蛋氨酸t(yī)RNA合成酶阻斷蛋白質(zhì)合成[36］。

5 預 防

某些藥物可能起到預防CDI復發(fā)的作用，研究[37］顯示，在結(jié)束標準抗生素（通常是甲硝唑或萬古霉素）治療后應用利福昔明有預防CDI復發(fā)的作用。此外，應用益生菌也可預防CDI。近年的多項研究[38-39］顯示，使用微生態(tài)制劑如RBX2660、SER-109、VE303等也可起到預防CDI復發(fā)的作用。艱難梭菌毒素抗體和疫苗也在研發(fā)中，未來可能會得到應用。

總之，目前兒童CDI的治療可以根據(jù)實際情況進行調(diào)整。非達霉素已被證明在兒童CDI治療結(jié)束后30 d內(nèi)的持續(xù)臨床應答優(yōu)于萬古霉素，但在國內(nèi)尚無應用，且目前缺乏比較兒童使用甲硝唑與萬古霉素和（或）非達霉素的隨機臨床試驗數(shù)據(jù)。RCDI的治療應根據(jù)既往治療中使用的藥物方案進行調(diào)整。FMT可有效應用于多次復發(fā)的CDI。此外，需對兒童CDI治療方案進一步開展前瞻性研究，以獲得更全面的循證依據(jù)。