迪麗熱巴·吐?tīng)栠d綜述,陳 園審校

0 引 言

庫(kù)欣綜合征(Cushing syndrome, CS)是一種罕見(jiàn)病[1],雖然造成 CS的病因可有多種,但最終都造成皮質(zhì)醇激素的異常升高及分泌節(jié)律紊亂,過(guò)量的皮質(zhì)醇作用于下丘腦-垂體-甲狀腺(hypothalamus-pituitary-thyroid,HPT)軸,使HPT軸的正常調(diào)控機(jī)制受到抑制,造成CS患者甲狀腺功能受損,皮質(zhì)醇激素影響甲狀腺功能的機(jī)制眾多?，F(xiàn)結(jié)合當(dāng)前文獻(xiàn),對(duì)眾多可能機(jī)制予以概括,為CS患者甲狀腺功能診治提供新的思路。

1 概 念

CS為各種病因造成腎上腺分泌過(guò)多糖皮質(zhì)激素所致病癥的總稱(chēng)[2],亦稱(chēng)為皮質(zhì)醇增多癥,不適當(dāng)?shù)钠べ|(zhì)醇分泌會(huì)損害其他內(nèi)分泌軸的功能[3]。皮質(zhì)醇是受促腎上腺釋放激素(adrenocorticotropic releasing hormone,ACTH)調(diào)控的,ACTH過(guò)量的分泌會(huì)導(dǎo)致皮質(zhì)醇的分泌失去節(jié)律,失去負(fù)反饋?zhàn)饔玫恼{(diào)節(jié)。下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamus-pituitary-adrenal,HPA)軸是動(dòng)態(tài)平衡的軸[4],目前認(rèn)為皮質(zhì)醇過(guò)量作用于HPT軸,通過(guò)不同的機(jī)制減少甲狀腺激素的分泌和活性。

正常的甲狀腺功能是HPT軸的反饋及負(fù)反饋機(jī)制共同調(diào)節(jié)的結(jié)果,它受到外界因素相互作用的影響[5]。在正常生理?xiàng)l件下,促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)的穩(wěn)態(tài)濃度取決于促甲狀腺激素釋放激素(thyrotropin releasing hormone,TRH)的刺激作用和甲狀腺激素對(duì)TRH和TSH釋放的負(fù)反饋?zhàn)饔?及來(lái)自中樞神經(jīng)系統(tǒng)、外周組織和局部垂體組織釋放的多巴胺和生長(zhǎng)抑素(somatostatin,SST)也在調(diào)節(jié)TSH的分泌中發(fā)揮作用,并且通過(guò)這些調(diào)節(jié)因子,使得激素的分泌有晝夜節(jié)律[6]。CS患者HPT軸的改變可引起內(nèi)源性CS和外源性高皮質(zhì)醇水平,高皮質(zhì)醇血癥降低TSH脈沖幅度、影響激素的晝夜節(jié)律,從而抑制血清TSH水平。有相關(guān)文獻(xiàn)已證明總皮質(zhì)醇生成量與TSH生成和甲狀腺激素濃度呈負(fù)相關(guān),HPT軸恢復(fù)時(shí)間與皮質(zhì)醇增多癥的嚴(yán)重程度也呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)趨勢(shì),提出了甲狀腺功能的改變?cè)谄べ|(zhì)醇增多癥緩解后是可逆的,中樞性甲狀腺功能減退程度及癥狀的持續(xù)時(shí)間與血清皮質(zhì)醇濃度有關(guān)[7],并且提出眾多的可能機(jī)制。

2 發(fā)病機(jī)制

2.1 糖皮質(zhì)激素通過(guò)直接抑制腦下垂體而影響TSH的分泌已有研究證實(shí)皮質(zhì)醇過(guò)多分泌會(huì)減少TSH的分泌和TSH脈沖的幅度,在生理?xiàng)l件下,皮質(zhì)醇和TSH的晝夜峰值和最低點(diǎn)是相互顛倒的,血清TSH分泌有晝夜節(jié)律性,而在皮質(zhì)醇增多癥狀態(tài)下,皮質(zhì)醇和TSH的晝夜節(jié)律消失,患者血清TSH水平受到抑制。高皮質(zhì)醇血癥通過(guò)抑制TRH基因的表達(dá)或通過(guò)瘦素、多巴胺、膜聯(lián)蛋白1和SST直接抑制TSH的分泌而降低TSH脈沖幅度和夜間峰,并抑制TSH的分泌[8]。而當(dāng)CS治愈后正常的HPA恢復(fù)時(shí),皮質(zhì)醇和TSH的正常關(guān)系恢復(fù)[9]。內(nèi)源性皮質(zhì)醇增多癥患者在受到TRH刺激后的TSH反應(yīng)受損,其中庫(kù)欣病患者TRH刺激后TSH的增加顯著低于健康人。隨著TSH的分泌減少,對(duì)甲狀腺的刺激作用也隨之降低,進(jìn)而使甲狀腺激素的釋放減少,使CS患者表現(xiàn)出甲狀腺功能減退癥的跡象。SST通過(guò)激活垂體 TSH上表達(dá)的2型SST受體和5型SST受體直接抑制TSH的分泌。糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid,GC)快速增加動(dòng)物模型下丘腦SST mRNA和SST釋放,放大其抑制TSH的作用[3]。內(nèi)源性皮質(zhì)醇增多和外源性GC的使用都會(huì)抑制TSH的分泌,并緩和TSH對(duì)TRH的反應(yīng)。因此,有文獻(xiàn)認(rèn)為高GC介導(dǎo)的夜間TSH峰抑制和TSH分泌減少是CS患者甲狀腺激素水平下降的主要原因。

2.2 過(guò)量的皮質(zhì)醇會(huì)抑制免疫功能高血清皮質(zhì)醇與免疫抑制有關(guān),其消退與自身免疫性疾病的誘發(fā)有關(guān)[10],Takasu等[11]描述了3例CS患者腎上腺皮質(zhì)腺瘤手術(shù)后甲狀腺自身抗體滴度升高的病例。在Colao等[12]的一項(xiàng)研究中,對(duì)20名成功治療的患者進(jìn)行了甲狀腺自身免疫的評(píng)估,結(jié)果顯示,20%的活動(dòng)期患者和60%的治愈患者存在甲狀腺自身抗體,35%的治愈患者被診斷為自身免疫性甲狀腺炎。在CS治愈后,還報(bào)道了其他自身免疫性疾病,如牛皮癬、乳糜瀉、結(jié)節(jié)病和暴發(fā)性硬化性胰膽管炎等[3]。在人類(lèi)中,CS緩解后最常見(jiàn)的自身免疫性疾病是自身免疫性甲狀腺疾病。據(jù)報(bào)道,CS術(shù)后自身免疫性甲狀腺疾病的患病率為10%～35%,也有病例報(bào)告報(bào)道過(guò)CS治療后Graves病的發(fā)病或加重[8],還有類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的加重[13]。在潛在的自身免疫性甲狀腺疾病患者中,不適當(dāng)?shù)钠べ|(zhì)醇分泌使得免疫功能產(chǎn)生耐受性,掩蓋了甲狀腺功能障礙,只有在皮質(zhì)醇增多癥緩解后才會(huì)使這種甲狀腺功能障礙顯現(xiàn)出來(lái)。GC過(guò)量分泌會(huì)抑制人類(lèi)的免疫功能是明確的,CS患者淋巴組織腫塊消退和淋巴細(xì)胞減少,對(duì)感染的易感性增加[14]。由于類(lèi)固醇過(guò)量引起的免疫耐受性增加,在CS活動(dòng)期期間自身免疫狀況處于“蜜月期”。另外,TSH升高的患者往往抗甲狀腺功能的自身抗體是陰性的,這提出了免疫力低下時(shí)原發(fā)性甲狀腺功能減退的發(fā)病率也會(huì)隨著升高,還有部分患者甲狀腺激素需求量減少,提示在高皮質(zhì)醇狀態(tài)下代謝增加,而當(dāng)皮質(zhì)醇處于恢復(fù)期時(shí),甲狀腺激素清除量降低。

2.3 糖皮質(zhì)激素的長(zhǎng)期大量“暴露”可降低TRH的表達(dá)和TSH濃度HPA軸功能可影響正常HPT活性,HPT調(diào)節(jié)系統(tǒng)的關(guān)鍵是下丘腦室旁核(hypothalamic paraventricular nucleus,PVN)中的一組神經(jīng)元,它們產(chǎn)生TRH,并整合各種體液和神經(jīng)元信號(hào)來(lái)調(diào)節(jié)HPT軸[4]。在大鼠中,TRH免疫反應(yīng)陽(yáng)性的神經(jīng)元位于下丘腦背側(cè)和下丘腦室周前核,糖皮質(zhì)激素受體(glucocorticoid Recepter,GR)在此神經(jīng)元處也呈強(qiáng)陽(yáng)性反應(yīng)。生長(zhǎng)激素、促腎上腺皮質(zhì)激素、促性腺激素、卵泡刺激素等中也有GR免疫反應(yīng)陽(yáng)性,而CS患者中被抑制的非腫瘤促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞僅表現(xiàn)出弱的或不表現(xiàn)GR免疫陽(yáng)性,這表明GR下調(diào)與不適當(dāng)?shù)钠べ|(zhì)醇分泌有關(guān)。根據(jù)證實(shí)促甲狀腺激素細(xì)胞和TRH分泌神經(jīng)元表達(dá)GR的證據(jù),GC的長(zhǎng)期暴露可降低PVN中TRH的表達(dá)和TSH血清濃度,并增加神經(jīng)肽Y的表達(dá),進(jìn)而參與GC對(duì)PVN中TRH mRNA水平的抑制作用,這在對(duì)接受合成GC治療的受試者的尸檢研究中也得到驗(yàn)證,PVN中TRH的表達(dá)減少[3]。TRH首先刺激預(yù)先合成的TSH的釋放,然后增加TSH亞基的合成。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明,位于PVN的TRH神經(jīng)元含有GR[15]。GC可抑制大鼠TRH mRNA表達(dá)和TRH分泌,從而減弱其對(duì)TSH 的刺激作用,導(dǎo)致TSH的分泌減少。此外,GC可能通過(guò)影響CS患者的TRH基因表達(dá)而對(duì)HPT軸產(chǎn)生抑制作用。

2.4 皮質(zhì)醇通過(guò)影響脫碘酶使甲狀腺激素的轉(zhuǎn)換受到抑制TSH通過(guò)與甲狀腺濾泡細(xì)胞中的TSH受體結(jié)合來(lái)調(diào)節(jié)甲狀腺激素的產(chǎn)生和釋放[16]。甲狀腺分泌四碘甲狀腺激素(tetraiodothyroid hormone,T4)和循環(huán)中約20%的三碘甲狀腺原氨酸(triiodothytonine3,T3),循環(huán)中約80%的T3來(lái)自T4的外周脫碘,而T4主要由2型脫碘酶(Type2 deiodinase,D2)和1型脫碘酶(type1 deiodinase,D1)介導(dǎo),D2在包括下丘腦和腦垂體在內(nèi)的幾個(gè)組織中從T4產(chǎn)生細(xì)胞內(nèi)的T3,細(xì)胞內(nèi)T3濃度在下丘腦和垂體水平是控制TSH分泌的主要決定因素。因此,在生理和病理?xiàng)l件下,D2活性在HPT軸的調(diào)節(jié)中起著至關(guān)重要的作用[17]。在下丘腦水平,T3下調(diào)PVN促垂體神經(jīng)元TRH mRNA的表達(dá),而PVN中T3的神經(jīng)元濃度取決于D2介導(dǎo)的T4轉(zhuǎn)化、T3轉(zhuǎn)運(yùn)體的存在以及使T3失活的神經(jīng)元型3型脫碘酶(type3 deiodinase,D3)的活性[3]。皮質(zhì)醇會(huì)影響D2的活性,使局部的T3水平升高,使得TRH mRNA的表達(dá)下調(diào)作用增強(qiáng),進(jìn)而減少下丘腦室旁核TRH的表達(dá),增加SST的釋放,進(jìn)而抑制TSH的釋放。在腦垂體水平上,皮質(zhì)醇過(guò)多直接抑制TSH的分泌。皮質(zhì)醇過(guò)多還會(huì)抑制甲狀腺激素的外周脫碘,從而導(dǎo)致T3/T4比值下降,在CS患者中,T4、T3和FT3降低,局部T3水平升高。與此一致的是,在根治性手術(shù)后,T3水平與T4和FT4不成比例地升高,反映了在皮質(zhì)醇增多癥緩解后,D1和D2活性可能恢復(fù),將T4轉(zhuǎn)化為T(mén)3。此外,皮質(zhì)醇增多與甲狀腺激素結(jié)合球蛋白的減少有關(guān),這是導(dǎo)致T3和T4濃度降低的原因之一[6]。

3 結(jié) 語(yǔ)

關(guān)于對(duì)CS患者甲狀腺激素變化的研究已有60年[18]。高GC對(duì)HPT軸活性的影響是復(fù)雜的,涉及不同的機(jī)制。內(nèi)源性高皮質(zhì)醇血癥對(duì)HPT有抑制作用。其中TSH、T3和FT3水平受到抑制,血清皮質(zhì)醇與甲狀腺激素呈負(fù)相關(guān)[19]。CS的HPT功能動(dòng)態(tài)變化的臨床解釋和意義仍存在爭(zhēng)議。腎上腺切除術(shù)后甲狀腺功能障礙可能是可逆的,提示對(duì)患有中樞性甲狀腺功能減退的患者,雖然持續(xù)性的甲狀腺功能障礙對(duì)甲狀腺功能減退癥患者是一種健康危害,而過(guò)度積極的治療也是一種危害,因?yàn)樵诮邮苤委煹膫€(gè)體中,TSH下降的持續(xù)時(shí)間比TSH水平升高的持續(xù)時(shí)間對(duì)死亡率的影響更大,所以左旋甲狀腺素替代治療需要謹(jǐn)慎和個(gè)體化使用[20]。CS癥狀緩解后,TSH、T3、FT3明顯升高,甚至高于參考范圍,術(shù)后1年基本恢復(fù)正常,而抗甲狀腺抗體無(wú)明顯變化[21]。CS緩解期對(duì)術(shù)后低甲狀腺激素和低TSH的患者進(jìn)行CS檢測(cè),治療后TSH和T3升高的CS患者應(yīng)仔細(xì)檢查,以免誤診為甲狀腺功能亢進(jìn)癥。幾乎所有發(fā)生臨床或亞臨床甲狀腺功能減退的庫(kù)欣綜合癥患者在手術(shù)后都可自發(fā)恢復(fù),這表明在手術(shù)后的緩解期,采取等待和觀察的方法可能是合理的[22]。然而,由于一些患者出現(xiàn)了新的中樞性和原發(fā)甲狀腺功能減退癥,應(yīng)在手術(shù)前和術(shù)后定期評(píng)估甲狀腺功能,在基線和術(shù)后6個(gè)月綜合評(píng)估甲狀腺激素可能是一種可取的方法。