李曉璐綜述,霍立群,王文藝,顧 軍審校

0 引 言

乳腺癌是全球女性發(fā)病率第一的惡性腫瘤,隨著治療藥物的更新和影像學(xué)技術(shù)的進(jìn)步,乳腺癌腦轉(zhuǎn)移(breast cancer brain metastases,BCBM)的發(fā)病率日漸上升,達(dá)到了5%～21%。BCBM的高危因素是發(fā)病年齡<50歲,腫瘤負(fù)荷大(首診轉(zhuǎn)移病灶>2個(gè)),激素受體陰性,人表皮生長因子2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)陽性和組織學(xué)等級高等。BCBM以HER2陽性型發(fā)病率最高,大約占30%～55%。BCBM主要有腦實(shí)質(zhì)和腦膜轉(zhuǎn)移,腦實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移較多見。血腦屏障嚴(yán)重限制了大多數(shù)化療藥物進(jìn)入神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮作用,因此BCBM預(yù)后通常極差。局部放療和手術(shù)治療能延緩疾病的進(jìn)展,但很難完全殺滅體內(nèi)的癌細(xì)胞[1]。因此,系統(tǒng)治療藥物的開發(fā)和新的治療方案對于BCBM的治療至關(guān)重要。本文就HER2陽性BCBM患者包括診斷、鑒別診斷和治療等在內(nèi)的診治進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 BCBM的診斷

BCBM的診斷包含患者的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查、腦脊液檢查和腦活檢等。

1.1 臨床表現(xiàn)BCBM的臨床表現(xiàn)主要包括顱高壓癥狀、精神癥狀、局灶神經(jīng)功能障礙以及智力改變和嗅覺減退等。腦膜轉(zhuǎn)移患者還會(huì)出現(xiàn)周圍神經(jīng)和脊神經(jīng)根受累癥狀。

1.2 影像學(xué)檢查

1.2.1 頭顱核磁共振(magnetic resonance imaging,MRI)頭顱MRI是目前BCBM首選的影像學(xué)檢查。相較增強(qiáng)電子計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography,CT),它對微小轉(zhuǎn)移灶、水腫和腦膜轉(zhuǎn)移更加敏感。核磁對軟組織的分辨率較敏感,能顯著提高BCBM的檢出[2]。對于有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀且無禁忌癥的患者,均應(yīng)行頭顱MRI;有頭顱MRI禁忌者可行頭顱CT。增強(qiáng)MRI對乳腺癌腦膜轉(zhuǎn)移的診斷更是有著重要的臨床價(jià)值。

1.2.2 頭顱CT頭顱CT因其高分辨率而被廣泛使用,具有準(zhǔn)確、有效的特點(diǎn),可以判斷顱內(nèi)腫瘤的分型分類和惡性程度,對腦腫瘤的診斷具有重要價(jià)值。典型BCBM灶一般表現(xiàn)為低密度或等密度灶,平掃可發(fā)現(xiàn)大部分轉(zhuǎn)移灶,增強(qiáng)CT能顯示更多病灶且更為清晰,有助于診斷。但如果腫瘤體積較小、等密度灶,頭顱CT的靈敏度將相對較低,增加誤診風(fēng)險(xiǎn)[3]。

1.2.3 正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(positron emission tomography,PET)PET技術(shù)可以反映腫瘤和正常組織之間的代謝差異,幫助診斷BCBM。腫瘤細(xì)胞在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶中代謝活躍,因此PET聯(lián)合CT或MRI可以在早期檢測出復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶,其敏感性和特異性均優(yōu)于其他影像學(xué)檢查,診斷價(jià)值更高。PET聯(lián)合MRI主要作為全身檢查,能夠在癌癥初期和治療過程中監(jiān)測評估遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和治療效果[4]。

1.3 腦脊液檢查腦脊液檢查包括腦脊液常規(guī)生化、細(xì)胞學(xué)等。BCBM患者通常有腦脊液壓力增加、蛋白質(zhì)水平增加和糖水平降低,有些可見腫瘤細(xì)胞。腦脊液常規(guī)檢查可以輔助診斷腦轉(zhuǎn)移瘤,但特異性較低,并不能做為排除診斷標(biāo)準(zhǔn)。腦脊液中的生物指標(biāo)對腦轉(zhuǎn)移瘤的篩查和診斷很重要,但其特異性和敏感性并不高,主要用于腦膜癌。顯微鏡下檢測到腦脊液中的腫瘤細(xì)胞是診斷乳腺癌腦膜轉(zhuǎn)移的金標(biāo)準(zhǔn)。腦脊液生物指標(biāo)對腫瘤的分型分類和后續(xù)精準(zhǔn)治療具有較大意義[5]。

1.4 腦活檢腦活檢是一種有創(chuàng)性診斷方法,它是通過局麻或全麻,將腦組織或腦膜切除,然后進(jìn)行病理活檢。腦活檢包括開顱手術(shù)腦活檢和立體定向腦活檢。前者創(chuàng)傷大,定位不準(zhǔn)確,因此立體定向穿刺是獲得顱內(nèi)病變的最好手段。腦活檢主要用于少數(shù)影像診斷困難的病例。一項(xiàng)回顧性分析研究納入20名疑為腦轉(zhuǎn)移癌的患者進(jìn)行手術(shù)活檢。術(shù)后病理證實(shí)共有15名患者病理異常,并排除了2名疑診患者[6]。由此可見腦活檢能提高腦轉(zhuǎn)移癌的確診率,是診斷腦轉(zhuǎn)移癌的重要方法。

1.5 液體活檢腫瘤原發(fā)及轉(zhuǎn)移部位會(huì)釋放少量循環(huán)腫瘤細(xì)胞(circulating tumor cell,CTC)或循環(huán)腫瘤DNA(circulating tumor DNA,ctDNA),因此可以通過檢測CTC和ctDNA來診斷癌癥,液體活檢技術(shù)應(yīng)運(yùn)而生。液體活檢是一種無創(chuàng)實(shí)時(shí)診斷方法,取樣部位包括血液、腦脊液、胸腔積液、腹腔積液等。液體活檢可在影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶之前檢測出癌細(xì)胞,診斷腫瘤分型,同時(shí)也可用于監(jiān)測評估化療療效,預(yù)測遠(yuǎn)期生存率。多項(xiàng)研究已證實(shí),在BCBM中腦脊液ctDNA能反映神經(jīng)系統(tǒng)的荷瘤程度,比傳統(tǒng)腦脊液細(xì)胞學(xué)更準(zhǔn)確,腦脊液ctDNA中HER2受體酪氨酸激酶基因擴(kuò)增,乳腺癌驅(qū)動(dòng)基因突變更加豐富[7]。

2 BCBM鑒別診斷

2.1 原發(fā)性顱內(nèi)腫瘤原發(fā)性顱內(nèi)腫瘤來源于各個(gè)顱內(nèi)組織,是一種常見神經(jīng)疾病,主要包括腦實(shí)質(zhì)瘤、腦膜瘤、淋巴瘤等。原發(fā)性腦瘤幾乎沒有任何確定的危險(xiǎn)因素,男性發(fā)病率略高于女性。主要癥狀類型有頭痛、嘔吐、癲癇、視聽障礙、神經(jīng)功能缺失等[8]。原發(fā)性顱內(nèi)腫瘤的確診主要依靠影像學(xué)檢查,CT和MRI是目前最常用的,能取得較好的診斷結(jié)果。

2.2 副腫瘤綜合征副腫瘤綜合癥是一種由免疫機(jī)制介導(dǎo)的、惡性腫瘤代謝物引起的、非轉(zhuǎn)移性神經(jīng)系統(tǒng)病變,通常先于腫瘤發(fā)現(xiàn),易誤診。腫瘤細(xì)胞異常產(chǎn)生抗神經(jīng)元抗體,導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。這些抗體可以在血清和腦脊液中檢測到,有助于診斷特定類型的腫瘤[9]。副腫瘤綜合征的診斷比較困難,2019年更新的副腫瘤綜合征共識強(qiáng)調(diào)神經(jīng)癥狀與癌癥的因果關(guān)系,并且需要用金標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)來證明神經(jīng)元抗體[10]。對于疑診副腫瘤綜合征的患者,應(yīng)進(jìn)行癌癥的全面篩查,以鑒別腦轉(zhuǎn)移癌和副腫瘤綜合征。

2.3 肺癌腦轉(zhuǎn)移肺癌腦轉(zhuǎn)移是腦轉(zhuǎn)移瘤中最常見的類型,同時(shí)腦轉(zhuǎn)移也是肺癌最常見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。除神經(jīng)系統(tǒng)癥狀外,肺癌腦轉(zhuǎn)移還將表現(xiàn)出局部原發(fā)腫瘤生長引起的體征和癥狀,如氣管、膈神經(jīng)、胸壁胸膜受累癥狀。診斷肺癌腦轉(zhuǎn)移的檢查包括頭顱MRI和CT、腦脊液檢查及血清腫瘤標(biāo)志物。肺癌相關(guān)的特異性血清腫瘤標(biāo)志物有助于診斷,如細(xì)胞角蛋白片段19、鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原等,其中小細(xì)胞肺癌還具有神經(jīng)內(nèi)分泌特性[11]。

2.4 黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移黑色素瘤是一種惡性皮膚癌,但其對大腦有特殊的易感性,因此常發(fā)生腦轉(zhuǎn)移,且預(yù)后極差。黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移通常表現(xiàn)為腦實(shí)質(zhì)中單個(gè)或多個(gè)實(shí)體性病變,多為出血性,周圍有大量血管源性水腫,引起占位效應(yīng),伴有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀[12]。除形態(tài)學(xué)特征外,輔助免疫組化分析是診斷來源不明的轉(zhuǎn)移性腫瘤的最有效工具。T細(xì)胞識別的黑色素瘤相關(guān)抗原、酪氨酸酶表達(dá)的評估有助于診斷黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移[13]。此外黑色素瘤相關(guān)基因檢測也有助于診斷轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。

3 BCBM的治療

3.1 局部治療

3.1.1 全腦放療(whole-brain radiotherapy, WBRT)WBRT可以有效緩解神經(jīng)癥狀,消除微轉(zhuǎn)移灶,降低病灶復(fù)發(fā)。WBRT適用于腫瘤<3 cm或多發(fā)腫瘤,被廣泛用于腦轉(zhuǎn)移,是有限腦轉(zhuǎn)移病灶的主要治療方法,但存在較大的副反應(yīng)。急性不良反應(yīng)大多在治療結(jié)束后自行消失,慢性不良反應(yīng)為不可逆的認(rèn)知障礙,并且隨著治療時(shí)程延長,發(fā)生機(jī)會(huì)增加,認(rèn)知損傷風(fēng)險(xiǎn)增加。WBRT同樣適用于大范圍的線狀或結(jié)節(jié)狀腦膜轉(zhuǎn)移,但是目前的研究并沒有發(fā)現(xiàn)它們與延長的生存率有關(guān)。全腦全脊髓放療因骨髓抑制等不良反應(yīng)嚴(yán)重,目前在臨床中很少應(yīng)用。

WBRT的毒性在生存時(shí)間>5年的患者中是一個(gè)令人擔(dān)憂的問題,一些隨機(jī)臨床試驗(yàn)已經(jīng)證明了WBRT治療后認(rèn)知能力的下降。在這些研究中,35%～52%的患者在WBRT后3～6個(gè)月的認(rèn)知測試中有3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差下降,對情景記憶的毒性特別顯著,遠(yuǎn)超評估的其他認(rèn)知領(lǐng)域[14]。

3.1.2 立體定向放射外科治療(stereotactic radiosurgery, SRS)SRS適用于顱內(nèi)1～3個(gè)轉(zhuǎn)移灶,病灶≤3～4 cm的腦轉(zhuǎn)移癌。SRS比WBRT毒性小,對正常的腦組織具有較好的保護(hù)作用,從而改善患者的認(rèn)知功能,提高生活質(zhì)量。因此在局限性腦轉(zhuǎn)移癌中,SRS比WBRT更有優(yōu)勢。除了高效和安全,SRS還可以在手術(shù)過程中進(jìn)行,而WBRT患者則必須暫停系統(tǒng)治療,從遠(yuǎn)期來說SRS對患者更能獲益。一項(xiàng)Alliance臨床研究隨機(jī)比較了SRS和SRS+WBRT的腦轉(zhuǎn)移患者,雖然SRS后再進(jìn)行WBRT可以改善局部癌癥進(jìn)展,但總生存期無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,并與治療3個(gè)月后認(rèn)知能力和生活質(zhì)量下降有關(guān)[15]。 目前SRS單獨(dú)或結(jié)合其他方式已被普遍接受為治療多發(fā)性BCBM患者的標(biāo)準(zhǔn)。

3.1.3 手術(shù)治療對有局限性的腦轉(zhuǎn)移灶,卡氏功能評分高的患者,建議行外科手術(shù),并在術(shù)后殘腔內(nèi)應(yīng)用 SRS。對于多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移癌的外科治療目前尚無定論,大部分的研究都認(rèn)為外科手術(shù)并不能減輕其臨床癥狀,但可以延長患者的壽命,提高患者的生存質(zhì)量。協(xié)和醫(yī)院的一項(xiàng)回顧性研究對比了腦轉(zhuǎn)移瘤患者單純手術(shù)治療與手術(shù)聯(lián)合術(shù)后腦部放療的生存獲益,發(fā)現(xiàn)手術(shù)聯(lián)合放療組的中位生存期高于單純手術(shù)組(21.9月vs13.9月)[16]。此外,BCBM可以通過外科手術(shù)來輔助治療,如果患者存在顱內(nèi)壓力過大或者腦室增大,可以采用分流術(shù)來降低顱壓,改善癥狀。

3.2 全身系統(tǒng)治療

3.2.1 化療對放療不敏感,或不能耐受手術(shù)和放療的患者,化療是重要的治療手段。目前指南推薦首選紫杉類、蒽環(huán)類、抗代謝物、微管抑制劑等化療藥。研究表明,放化療聯(lián)合的綜合治療能有效緩解疾病進(jìn)展,延長患者壽命。但大多數(shù)的化療都無法高效地穿透血腦屏障。過去十年各種獨(dú)特劑型的新型化療藥物不斷涌現(xiàn),為腦轉(zhuǎn)移瘤的治療提供了的前景[17]。如口服烷化劑替莫唑胺,可以穿過血腦屏障,導(dǎo)致基因損傷并誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡。目前已有小鼠BCBM研究模型表明,預(yù)防性給藥替莫唑胺可以防止腦轉(zhuǎn)移的發(fā)展[18]。此外,鞘內(nèi)注射化療藥是治療腦膜轉(zhuǎn)移的一個(gè)重要手段,可以協(xié)調(diào)腦脊液中藥物的分配,但會(huì)導(dǎo)致毒性的增加,美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network ,NCCN)指南推薦病情和預(yù)后良好的患者使用。

3.2.2 抗HER單克隆抗體大分子靶向藥物是HER2陽性乳腺癌較成熟的治療藥物,能顯著改善BCBM結(jié)局,主要與其能長期有效的控制顱外病變有關(guān)。但大分子靶向藥物透過血腦屏障的能力有限。CLEOPATRA III期臨床研究表明,與單純應(yīng)用曲妥珠單抗和多西他賽的療效比較,曲妥珠單抗與帕妥珠單抗結(jié)合多西他賽治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的中位 生存期和總生存期均顯著延長[19]。并且2021版《中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤指南》指出,HER2陽性、局部癥狀可控的BCBM患者,可以優(yōu)先選擇抗HER2藥物。

3.2.3 小分子酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors,TKIs)TKIs因分子量較小,更易通過血腦屏障,到達(dá)中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮作用。迄今為止,TKIs已被證明比其他類別的系統(tǒng)治療更成功。2018年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)指南中提到,對于無臨床癥狀、低負(fù)荷、無放射治療的腦轉(zhuǎn)移瘤,放療是常規(guī)療法,但在行放療之前可以嘗試?yán)撂婺峒涌ㄅ嗨麨I的方案[20]。LANDSCAPE研究也顯示,在過去未接受放療的乳腺癌患者中,使用拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱是有效的。

2022年閆敏教授團(tuán)隊(duì)開展的PERNEATE研究表明,卡培他濱聯(lián)合吡咯替尼方案對HER2陽性BCBM具有突破性作用。研究納入未經(jīng)放療的HER2陽性乳腺癌活動(dòng)性腦轉(zhuǎn)移患者和放療后進(jìn)展患者,均給予卡培他濱聯(lián)合吡咯替尼。結(jié)果發(fā)現(xiàn)前者的客觀緩解率和中位生存期高達(dá)74.6%和11.3月,幾乎是后者的兩倍[21]。該研究為臨床上治療BCBM提供了新的途徑,靶向全身治療對延遲首次放療的時(shí)間有深遠(yuǎn)意義。

此外,較新的藥物,如圖卡替尼,血腦屏障的滲透能力已被證明良好,并且能顯著延長患者的中位生存期[22]。ExteNET研究證明奈拉替尼在乳腺癌強(qiáng)化輔助治療中能顯著獲益,對晚期乳腺癌也有一定療效。由此可見小分子TKI藥物或?qū)㈤_啟HER2陽性晚期BCBM治療的新時(shí)代。

3.2.4 抗體藥物偶聯(lián)物(antibody-drug conjugates, ADCs)ADCs是抗腫瘤抗體藥物研發(fā)的新熱點(diǎn),通過選擇性地與表達(dá)抗原結(jié)合,將細(xì)胞毒有效載荷傳遞到靶腫瘤細(xì)胞,降低了全身毒性,擴(kuò)大了治療指數(shù)。曲妥珠單抗-美坦新偶聯(lián)物(T-DM1)是目前HER2陽性晚期乳腺癌解救治療的二線方案。EMILIA試驗(yàn)顯示,對比拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱,T-DM1明顯提高了BCBM患者的總生存率。而KAMILLA研究證明了T-DM1可以改善曲妥珠單抗耐藥的轉(zhuǎn)移性乳腺癌和無癥狀BCBM患者的總存活率[23]。

德曲妥珠單抗(Trastuzumab Deruxtecan,T-DXd)是新一代ADCs,對細(xì)胞膜有很強(qiáng)的通透性以及“旁觀者殺傷效應(yīng)”,可以作用于靶細(xì)胞周圍的HER2低表達(dá)癌細(xì)胞,從而擴(kuò)大藥物起效范圍。DESTINY-Breast 01研究中納入接受T-DM1治療后進(jìn)展為腦轉(zhuǎn)移的患者,發(fā)現(xiàn)使用T-DXd能改善患者的中位生存期,提高客觀緩解率[24]。

3.2.5 抗血管生成藥物BCBM的血管密度高,抗血管藥物可使轉(zhuǎn)移瘤消退?？寡苌伤幬镏饕前邢蜓軆?nèi)皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR)的大分子藥物,如貝伐珠單抗。Leone等的一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究發(fā)現(xiàn)貝伐單抗和卡鉑的聯(lián)合使用在BCBM患者中產(chǎn)生了較高的客觀有效率及中位生存期[25]?？寡芩幬锼骼颇崮懿糠滞高^血腦屏障,是一種放射增敏劑。在索拉非尼聯(lián)合WBRT的I期試驗(yàn)中,提示索拉非尼聯(lián)合WBRT比單用WBRT有更強(qiáng)的抗增殖作用[26]。目前抗血管藥物主要用于晚期乳腺癌,在腦轉(zhuǎn)移患者的治療中顯示出巨大的潛力。

3.2.6 免疫治療傳統(tǒng)觀念認(rèn)為中樞系統(tǒng)內(nèi)高度免疫抑制,但新的觀點(diǎn)認(rèn)為乳腺癌細(xì)胞建立腦微轉(zhuǎn)移需要強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng),因此增強(qiáng)對BCBM的免疫抑制能改善患者的預(yù)后。免疫治療阻斷免疫檢查點(diǎn)包括程序性死亡受體(programmed death-1,PD-1)和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(cytotoxic T lymphocty-associated antigen-4)。目前BCBM免疫治療仍處于臨床前或臨床試驗(yàn)階段。在小鼠研究中已經(jīng)證實(shí)WBRT聯(lián)合PD-1抑制劑能顯著改善小鼠的生存[27]。免疫治療的出現(xiàn)為BCBM提供了全新的思路,但目前臨床研究仍較少,還需要大量臨床數(shù)據(jù)加以證實(shí)。

4 結(jié) 語

隨著BCBM的檢出率逐年上升,這需要臨床診療方案的升級進(jìn)步。結(jié)合原發(fā)癌灶、神經(jīng)癥狀和腦部影像學(xué)及組織細(xì)胞學(xué)可以診斷BCBM。目前局部放療仍是BCBM的主要治療手段,根據(jù)2022年中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)指南,在綜合評價(jià)全身狀況的基礎(chǔ)上,HER2陽性晚期乳腺癌患者的腦轉(zhuǎn)移應(yīng)以外科及/或放療為主,同時(shí)合理應(yīng)用系統(tǒng)治療。隨著近年來新型化療藥和靶向藥物的不斷更新迭代,全身性系統(tǒng)療法正日益被廣泛地用于BCBM,逐漸開始沖擊放療的地位。因此我們應(yīng)該個(gè)體化治療,選擇恰當(dāng)?shù)姆桨?提高患者的生存率,改善患者預(yù)后。