唐月明,侯立安,張穎,劉荔,蘇玉君,劉欣,王健,李梅,馬明圣,宋紅梅,夏良裕(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院 .檢驗(yàn)科,.內(nèi)分泌科,.兒科,北京 100730)

堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)廣泛存在于肝臟、腎臟、骨骼、腸道等多種器官組織中,血清ALP升高常見(jiàn)于肝臟與骨代謝相關(guān)疾病。血清ALP水平與性別、年齡有關(guān),尤其在嬰幼兒與青春期,因骨代謝活躍,其水平可達(dá)成人的數(shù)倍。我們?cè)谂R床工作中偶爾會(huì)遇到兒童患者不明原因的孤立性ALP水平顯著升高,表現(xiàn)為ALP結(jié)果達(dá)到兒童參考區(qū)間上限的數(shù)倍到幾十倍不等,而其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、相關(guān)檢查結(jié)果與臨床癥狀都不支持肝臟、骨代謝相關(guān)疾病,難以明確診斷,醫(yī)生和患兒家長(zhǎng)均可能因此受到困擾。我們對(duì)本院近6年小兒不明原因ALP升高病例進(jìn)行回顧性分析,總結(jié)其臨床特點(diǎn)與診療過(guò)程,以期為臨床診斷提供支持。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象 2016年1月至2021年12月期間在北京協(xié)和醫(yī)院就診患兒,年齡小于10歲,ALP結(jié)果大于1 000 U/L。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)僅有一次ALP結(jié)果;(2)確診為黃疸、肝癌等肝臟疾病;(3)確診為佝僂病、骨腫瘤等骨骼相關(guān)疾病;(4)確診為McCune-Albright綜合征和Fanconi綜合征。

1.2研究方法 查閱并分析臨床病歷資料,包括主訴與病史、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果、影像學(xué)檢查結(jié)果、臨床診斷及隨訪(fǎng)情況。實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果主要包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、γ-谷氨酰基轉(zhuǎn)移酶(GGT)、總膽紅素(T-Bil)、直接膽紅素(D-Bil)、鈣(Ca)、無(wú)機(jī)磷(P)、肌酐(Cr)、尿素(Urea)。對(duì)符合條件的研究對(duì)象進(jìn)行電話(huà)回訪(fǎng),核實(shí)診療過(guò)程及預(yù)后。

2 結(jié)果

2.1患兒一般資料及臨床診療 共計(jì)搜集符合納入排除標(biāo)準(zhǔn)病例11例,男性5例,女性6例,年齡(3.5±2)歲,最小年齡1.5歲,最大年齡7歲。

就診原因:外院查體發(fā)現(xiàn)ALP升高后到我院就診3例,因其他疾病在我院就診過(guò)程中檢查發(fā)現(xiàn)ALP升高8例,分別為:身材矮小2例、腹痛2例、皮肌炎1例、肺動(dòng)脈高壓1例、大動(dòng)脈炎1例、骨纖維異樣增殖1例。

診療詳情見(jiàn)表1。

表1 11例患兒診療資料

2.2實(shí)驗(yàn)室檢查 11例患兒就診時(shí)檢測(cè)ALP最高水平為1 058～5 169 U/L,達(dá)到兒童對(duì)應(yīng)年齡參考區(qū)間的2.5～12.7倍。其中1號(hào)患兒的ALT和AST,8號(hào)患兒T-Bil和D-Bil,2號(hào)患兒總25羥維生素D3(25-OHD3)略高于參考區(qū)間上限,其他常見(jiàn)實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)均正常(表2)。

表2 11例患兒在本院首次檢測(cè)ALP增高時(shí)其他生化檢查結(jié)果

2.3影像檢查 4例患兒行肝膽胰脾腎超聲檢查,未見(jiàn)異常。1例患兒行全身骨顯像檢查,未見(jiàn)異常。

2.4電話(huà)隨訪(fǎng)結(jié)果 電話(huà)回訪(fǎng)11例患兒家屬,3位患兒家屬表示未留意,8位表示曾受困擾而尋求ALP升高的原因,其中2位被告知檢測(cè)結(jié)果可能有誤,1位被告知可能與病毒感染有關(guān),1位被告知可能與用藥有關(guān),1位曾到檢驗(yàn)科咨詢(xún)ALP升高原因,但是8位家屬均表示未獲得明確診斷。距就診1～5年后11名小兒未見(jiàn)異常。

3 討論

1954年國(guó)際上首次報(bào)道小兒不明原因ALP升高臨床案例[1],并于1977年命名為嬰幼兒暫時(shí)性高磷酸酶血癥(transient hyperphosphatasemia of infancyandearlychildhood,THI)[2]。Kraut等[3]于1985年提出診斷標(biāo)準(zhǔn)為:(1)5歲以下;(2)沒(méi)有癥狀,或存在無(wú)關(guān)的疾病包括發(fā)育遲緩、癲癇、腹瀉、嘔吐和反復(fù)上呼吸道感染;(3)沒(méi)有骨或肝臟疾病的臨床或生化證據(jù);(4)ALP升高至年齡上限正常值的3至50倍;(5)同工酶分析顯示骨骼和/或肝臟部分升高;(6)血清ALP在4個(gè)月內(nèi)恢復(fù)至正常水平。采用電泳法測(cè)定ALP同工酶,通常被認(rèn)為沒(méi)必要[4]。后續(xù)研究顯示暫時(shí)性高磷酸酶血癥(transient hyperphosphatasemia,TH)也可見(jiàn)于5～10歲兒童,在成年人亦有報(bào)道[4-7]。

THI的發(fā)生機(jī)制目前仍不明確,ALP的合成增加或清除率降低都有可能造成THI。1988年的隊(duì)列研究提到,可能是維生素D代謝物介導(dǎo)了ALP的增加[8],但主流意見(jiàn)是高唾液酸化引起肝臟對(duì)ALP的清除率降低導(dǎo)致其含量增高,然而這一解釋以及唾液酸化增加的原因仍未得到證實(shí)[4,9]。此外,動(dòng)物研究表明,病毒感染導(dǎo)致ALP表面細(xì)微結(jié)構(gòu)的變化可導(dǎo)致其清除受損[10]。在未被注意到的創(chuàng)傷、體力活動(dòng)的突然增加、骨骼生長(zhǎng)或牙齒生長(zhǎng)的反應(yīng)下,成骨細(xì)胞活動(dòng)的激增也是ALP增加的一種可能原因[11]。目前尚無(wú)與THI相關(guān)的靶基因研究文獻(xiàn)報(bào)道。

本研究的11個(gè)案例發(fā)病年齡為1～7歲,均排除肝、腎相關(guān)疾病,ALP升高到年齡相關(guān)參考區(qū)間上限的2.5～12.7倍,所有案例均在未經(jīng)治療后2周到數(shù)月ALP恢復(fù)至正常水平。國(guó)外研究曾報(bào)道THI與上呼吸道感染[5]、胃腸炎[4]、肝腎移植[6]、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩[12]有關(guān)等。本研究中,身材矮小2例、腹痛2例,與既往報(bào)道一致。案例8肺動(dòng)脈高壓為患兒基礎(chǔ)疾病,雖無(wú)既往報(bào)道,但是仍符合診斷原則。案例3為骨纖維異樣增殖癥,雖然涉及骨骼系統(tǒng),但是ALP升高程度不會(huì)因骨纖維異樣增殖而升高至1 790 U/L,故將其納入THI。因查體發(fā)現(xiàn)肝酶升高1例,基礎(chǔ)疾病為皮肌炎和大動(dòng)脈炎各1例,雖然涉及肝臟或免疫系統(tǒng),但是在ALP升高期間,原有身體情況并無(wú)明顯變化,因此將這3例患兒的ALP升高也歸為T(mén)HI。本研究中3例患兒于入幼兒園前體檢時(shí)發(fā)現(xiàn),另外8例在其他疾病診斷過(guò)程中發(fā)現(xiàn),均無(wú)明確病因。

國(guó)外研究報(bào)道2歲以下健康兒童ALP>1 000 U/L發(fā)生率為2.8%～6.2%[13-14]。國(guó)內(nèi)尚無(wú)相關(guān)研究,相關(guān)案例報(bào)道僅有3例[15-16]。本研究回顧北京協(xié)和醫(yī)院近6年的診斷數(shù)據(jù)僅發(fā)現(xiàn)11個(gè)THI案例,臨床實(shí)際發(fā)現(xiàn)THI數(shù)量與通過(guò)招募健康人群得到的調(diào)查數(shù)量差異較大,這可能與嬰幼兒很少檢測(cè)ALP有關(guān),同時(shí)也與我院為綜合性醫(yī)院,嬰幼兒就診人數(shù)較少有關(guān)。由于THI在臨床較為罕見(jiàn),醫(yī)生對(duì)其缺乏認(rèn)識(shí),在診療過(guò)程中易受到造成困擾,導(dǎo)致患兒家長(zhǎng)焦慮,也可能反復(fù)就診以及進(jìn)行不必要的檢查。本次調(diào)查發(fā)現(xiàn)一例患兒因ALP高達(dá)5 169 U/L,一個(gè)月內(nèi)連續(xù)在兒科、內(nèi)分泌科4個(gè)不同的主任醫(yī)師門(mén)診進(jìn)行咨詢(xún),除了肝膽超聲檢查與血液生化檢驗(yàn)外,甚至進(jìn)行了全身骨顯像檢查。該患兒最終未行治療,于5個(gè)月后復(fù)查ALP降到227 U/L,4年后隨訪(fǎng)生長(zhǎng)發(fā)育正常。

雖然THI被認(rèn)為是一種良性現(xiàn)象[5],但仍有必要及時(shí)診斷,以避免不必要的反復(fù)就診和檢查,消除患兒家長(zhǎng)的疑慮。本研究中9個(gè)案例均未在就診過(guò)程中明確診斷,通過(guò)其他檢查及后期抽血復(fù)查ALP結(jié)果正常而結(jié)束診療。電話(huà)回訪(fǎng)結(jié)果顯示,雖然孩子ALP已降至正常水平,且生長(zhǎng)發(fā)育正常,但家長(zhǎng)仍對(duì)當(dāng)時(shí)ALP升高表現(xiàn)出不同程度的困擾。Fawaz等[17]認(rèn)為小兒不明原因ALP升高應(yīng)首先考慮THI以防止過(guò)度檢查,5歲以下兒童血清ALP單項(xiàng)升高至正常上限(年齡對(duì)應(yīng)參考區(qū)間)至少4倍時(shí),應(yīng)懷疑THI。通過(guò)詳細(xì)采集病史、體格檢查和實(shí)驗(yàn)室簡(jiǎn)要評(píng)估,通常足以排除ALP升高的其他原因。如果排除肝病和骨病,可暫時(shí)診斷為T(mén)HI;如果連續(xù)監(jiān)測(cè)ALP在4個(gè)月內(nèi)恢復(fù)正常,可確認(rèn)THI。

連續(xù)檢測(cè)ALP是診斷THI的重要依據(jù)。本研究中3例患兒ALP水平于2～4周自行恢復(fù)至正常水平,另外8例患兒經(jīng)過(guò)3～8個(gè)月恢復(fù)正常。考慮到后8例患兒未在3個(gè)月內(nèi)重復(fù)抽血檢測(cè),因此其實(shí)際恢復(fù)時(shí)間可能更短。有薈萃分析報(bào)道約1/5的THI持續(xù)時(shí)間會(huì)大于4個(gè)月[4],文獻(xiàn)亦報(bào)道部分患兒可在一個(gè)月內(nèi)降低至正常范圍[5]。因此,在臨床診療時(shí)結(jié)合患兒情況縮短ALP復(fù)查間隔時(shí)間,有助于縮短診斷周期。

回顧就診過(guò)程發(fā)現(xiàn),臨床發(fā)現(xiàn)ALP升高無(wú)法解釋時(shí),主治醫(yī)生可能會(huì)懷疑結(jié)果有誤。本研究中有1例患兒家長(zhǎng)到實(shí)驗(yàn)室詢(xún)問(wèn)是否結(jié)果有誤。另有2例患兒在內(nèi)分泌科就診過(guò)程中發(fā)現(xiàn)ALP升高無(wú)法解釋,主治醫(yī)生懷疑檢驗(yàn)結(jié)果有誤并主動(dòng)聯(lián)系實(shí)驗(yàn)室,經(jīng)雙方溝通討論后確認(rèn)為T(mén)HI。提高檢驗(yàn)人員對(duì)異常結(jié)果的解讀能力,加強(qiáng)檢驗(yàn)與臨床溝通,有助于提高對(duì)THI的認(rèn)知及診斷能力。

綜上,小兒不明原因ALP升高且無(wú)癥狀者宜首先考慮THI。THI為一種良性現(xiàn)象,在綜合性醫(yī)院較為罕見(jiàn)且缺乏特異性臨床表現(xiàn)而不易診斷,需要提高對(duì)THI的知曉率以縮短診斷周期,減少反復(fù)就診,防止過(guò)度檢查。