陳裕春,朱禛菁

1.復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院虹橋院區(qū)綜合病區(qū)B,上海 201399;2.復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院浦東院區(qū)手術(shù)室,上海 201206

目前,臨床多采用微創(chuàng)血腫清除術(shù)治療高血壓性腦出血(HICH),可及時(shí)清除血腫并減少血腫對(duì)周圍腦組織的損傷[1]。腦水腫是微創(chuàng)血腫清除術(shù)后常見的并發(fā)癥之一,也是影響HICH患者術(shù)后病情進(jìn)展和轉(zhuǎn)歸的重要因素,嚴(yán)重時(shí)可誘發(fā)顱內(nèi)高壓并加重腦組織受損程度,造成患者預(yù)后不良[2]。近年研究發(fā)現(xiàn),血脂異常與維生素D在腦水腫的發(fā)病過程中起著重要作用[3-4]。低密度脂蛋白是常見的一種脂類物質(zhì),含有大量的不飽和脂肪酸,容易發(fā)生自身氧化并形成氧化修飾低密度脂蛋白(ox-LDL),而ox-LDL可誘發(fā)氧化應(yīng)激、炎癥等多種病理、生理反應(yīng)[5]。血清25-羥維生素D[25-(OH)-D]水平是維生素D在體內(nèi)的主要存在形式,具有較強(qiáng)的抗氧化應(yīng)激和抗感染作用,但目前對(duì)于血清ox-LDL、25-(OH)-D能否預(yù)測(cè)HICH患者微創(chuàng)血腫清除術(shù)后腦水腫仍缺乏明確證據(jù)。本研究采用前瞻性隊(duì)列研究方法分析HICH患者微創(chuàng)血腫清除術(shù)前血清ox-LDL、25-(OH)-D水平對(duì)腦水腫的預(yù)測(cè)價(jià)值,為防治腦水腫提供經(jīng)驗(yàn)指導(dǎo),現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 本研究為前瞻性隊(duì)列研究,選取2020年8月至2022年8月復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院虹橋院區(qū)(以下簡(jiǎn)稱本院)75例HICH患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合《神經(jīng)病學(xué)》(第9版)[6]中HICH的診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)年齡18～62歲;(3)發(fā)病6 h入院并采用微創(chuàng)血腫清除術(shù)進(jìn)行治療。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)由顱內(nèi)動(dòng)脈瘤破裂、靜脈畸形等引起的腦出血;(2)合并血液系統(tǒng)惡性疾病;(3)合并肝炎、艾滋病等感染性疾病;(4)合并肝腎功能損傷;(5)有長(zhǎng)期抗凝藥物使用史。根據(jù)術(shù)前血清ox-LDL水平將患者分為高水平ox-LDL組(ox-LDL≥50 μg/dL)、低水平ox-LDL組(ox-LDL<50 μg/dL),同樣根據(jù)血清25-(OH)-D水平將患者分為高水平25-(OH)-D組(25-(OH)-D≥30 ng/mL)、低水平25-(OH)-D組[25-(OH)-D<30 ng/mL]。患者家屬均充分了解本研究,并簽署知情同意書,本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2方法

1.2.1腦水腫診斷方法 參照《外科學(xué)(第9版)》對(duì)腦水腫進(jìn)行診斷,所有患者均在術(shù)后48 h接受磁共振成像(MRI)檢查,若MRI表現(xiàn)為T2WI高信號(hào)、T1WI低信號(hào),伴有腦出血者M(jìn)RI呈現(xiàn)出混雜信號(hào),即可診斷為腦水腫。

1.2.2實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè) 術(shù)前采集患者外周肘靜脈血10 mL,分裝于2支試管中,取其中1份標(biāo)本置于離心機(jī)內(nèi)進(jìn)行離心處理(離心轉(zhuǎn)速2 500 r/min、離心半徑15 cm),離心完畢后取血清采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)、化學(xué)發(fā)光法分別檢測(cè)ox-LDL、25-(OH)-D水平(試劑盒均購(gòu)自北京正旦國(guó)際科技有限責(zé)任公司);采用全自動(dòng)生化分析儀(河南先邦科技有限公司,型號(hào)SHIB BH20)檢測(cè)血清總膽紅素、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、尿酸、胱抑素C水平。取另1份標(biāo)本采用全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀(青島漢唐生物科技有限公司,型號(hào):HT-5000)檢測(cè)紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)及血紅蛋白;采用凝血分析儀(廣西標(biāo)佳生物技術(shù)有限公司,型號(hào):S2000)檢測(cè)凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、凝血酶時(shí)間(TT)及纖維蛋白原;采用血糖儀(蘇州爾達(dá)醫(yī)療設(shè)備有限公司,型號(hào):HGM-111)檢測(cè)隨機(jī)血糖水平。另留取患者隨機(jī)尿液,采用全自動(dòng)尿液分析儀(桂林優(yōu)利特醫(yī)療電子有限公司,型號(hào):URIT-1550)檢測(cè)肌酐、尿素氮水平。

1.2.3資料收集 收集患者性別、年齡、出血部位、體質(zhì)量指數(shù)、吸煙史、飲酒史、合并癥等資料。

2 結(jié) 果

2.1HICH患者分組 75例HICH患者根據(jù)血清ox-LDL水平分為高水平ox-LDL組33例,低水平ox-LDL組42例,兩組ox-LDL水平分別為(55.63±5.60)、(47.12±3.86)μg/dL。根據(jù)血清25-(OH)-D水平將患者分為高水平25-(OH)-D組45例,低水平25-(OH)-D組30例,兩組25-(OH)-D水平分別為(34.02±3.72)、(26.42±3.05)ng/mL。

2.2不同血清ox-LDL、25-(OH)-D水平患者基線資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 不同血清ox-LDL、25-(OH)-D水平患者血腫體積、纖維蛋白原水平比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);不同血清ox-LDL、25-(OH)-D水平患者其他基線資料與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1、2。

表1 不同血清ox-LDL水平患者基線資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較(n或

表2 不同血清25-(OH)-D水平患者基線資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較(n或

2.3不同ox-LDL、25-(OH)-D水平患者腦水腫發(fā)生率 高水平ox-LDL組腦水腫發(fā)生率為51.52%(17/33),高于低水平ox-LDL組的11.90%(5/42),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=13.988,P<0.05)。低水平25-(OH)-D組腦水腫發(fā)生率為53.33%(16/30),高于高水平25-(OH)-D組的13.33%(6/45),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=13.894,P<0.05)。

2.4血清ox-LDL、25-(OH)-D與腦水腫的關(guān)系 Point-biserial相關(guān)分析結(jié)果顯示,HICH患者腦水腫發(fā)生情況與血清ox-LDL水平呈正相關(guān)(r=0.455,P<0.05),與血清25-(OH)-D水平呈負(fù)相關(guān)(r=-0.534,P<0.05);Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示,血清ox-LDL水平與25-(OH)-D水平呈負(fù)相關(guān)(r=-0.444,P<0.05)。

2.5血清ox-LDL、25-(OH)-D水平對(duì)腦水腫的預(yù)測(cè)價(jià)值 ROC曲線分析結(jié)果顯示,血清ox-LDL、25-(OH)-D單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)預(yù)測(cè)HICH患者腦水腫的曲線下面積(AUC)分別為0.777、0.768、0.839,聯(lián)合檢測(cè)的AUC最大。見表3、圖1。

圖1 血清ox-LDL、25-(OH)-D對(duì)腦水腫預(yù)測(cè)價(jià)值的ROC曲線

表3 血清ox-LDL、25-(OH)-D水平對(duì)腦水腫的預(yù)測(cè)價(jià)值

3 討 論

腦水腫多在腦出血后1～2 h內(nèi)出現(xiàn),并在48 h左右達(dá)到高峰,持續(xù)3～5 d后逐漸減輕,腦水腫的發(fā)生可進(jìn)一步加重HICH患者神經(jīng)功能受損程度,若治療不及時(shí)可誘發(fā)意識(shí)障礙、腦疝等并發(fā)癥,對(duì)患者預(yù)后造成不利影響[7]。目前,CT、MRI仍然是診斷HICH術(shù)后腦水腫的主要方式,臨床資料表明HICH患者病情在急性期極易發(fā)生變化,而影像學(xué)檢查僅能反映某個(gè)時(shí)期的病情進(jìn)展,無(wú)法對(duì)患者病情進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)[8]。血清細(xì)胞因子檢測(cè)具有快速、操作簡(jiǎn)便、可重復(fù)性好等多種優(yōu)點(diǎn),血清ox-LDL水平升高能夠介導(dǎo)血管內(nèi)皮損傷并引起腦血管痙攣,增加腦血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。血清25-(OH)-D是維生素D的活性物質(zhì),可誘導(dǎo)單核細(xì)胞分化為巨噬細(xì)胞,抑制炎癥細(xì)胞釋放。現(xiàn)階段,臨床對(duì)于血清ox-LDL、25-(OH)-D的研究多集中于動(dòng)脈粥樣硬化[9-10],而對(duì)于血清ox-LDL、25-(OH)-D與HICH患者微創(chuàng)血腫清除術(shù)后腦水腫關(guān)系的研究鮮有報(bào)道。

本研究結(jié)果顯示,高水平ox-LDL組、低水平25-(OH)-D組腦水腫發(fā)生率分別明顯高于低水平ox-LDL組與高水平25-(OH)-D組(P<0.05),進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)血清ox-LDL、25-(OH)-D與HICH患者腦水腫發(fā)生密切相關(guān)。血清ox-LDL、25-(OH)-D與腦水腫發(fā)生有關(guān)的可能機(jī)制:(1)ox-LDL能夠與其受體結(jié)合,增加細(xì)胞內(nèi)活性氧數(shù)量,降低一氧化氮利用率,從而抑制血管舒張并誘發(fā)血管功能障礙,加重腦血管痙攣程度,增加腦水腫發(fā)生率。同時(shí),ox-LDL還具有被巨噬細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞吞噬的特性,能夠形成泡沫細(xì)胞誘發(fā)一系列炎癥反應(yīng),破壞血腫周圍組織內(nèi)微血管完整性從而引起腦水腫[11]。符黃德等[12]觀察了老年高血壓急性腦出血患者體內(nèi)炎癥因子水平變化,發(fā)現(xiàn)血清白細(xì)胞介素(IL)-4、IL-6、IL-8及IL-10水平與腦組織水腫量呈正相關(guān)(P<0.05),該項(xiàng)研究證實(shí)了炎癥因子在腦水腫發(fā)生、發(fā)展過程中的重要作用,間接說(shuō)明ox-LDL誘發(fā)的炎癥反應(yīng)是HICH患者腦水腫發(fā)生的重要原因。(2)HICH患者在病情變化過程中可伴有不同程度的氧化應(yīng)激反應(yīng)和炎癥反應(yīng),可加重腦損傷程度并促進(jìn)腦水腫的發(fā)生、發(fā)展。而25-(OH)-D可作用于免疫細(xì)胞維生素D受體,從而提高IL-10活性并抑制腫瘤壞死因子-α、IL-6等炎癥介質(zhì)釋放,達(dá)到抗感染、保護(hù)腦組織的目的[13]。同時(shí),25-(OH)-D還可提高腦部星形膠質(zhì)細(xì)胞γ-谷氨?；D(zhuǎn)移酶水平,從而增加超氧化物歧化酶、過氧化氫酶活性,對(duì)抗氧超載以預(yù)防腦水腫的發(fā)生。SAADATMAND等[14]報(bào)道顯示,維生素D可通過作用于維生素D受體減輕腦損傷程度,而補(bǔ)充維生素D能夠預(yù)防大腦二次傷害,該研究間接說(shuō)明了25-(OH)-D與HICH患者腦水腫存在密切關(guān)聯(lián)。ROC曲線分析顯示,血清ox-LDL、25-(OH)-D單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)HICH患者腦水腫均具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值,且當(dāng)血清ox-LDL水平為52.860 μg/dL,25-(OH)-D為28.350 ng/L時(shí),可獲得最佳預(yù)測(cè)價(jià)值。此外,不同ox-LDL、25-(OH)-D水平患者血腫體積、纖維蛋白原也存在一定差異,這可能與ox-LDL水平升高、25-(OH)-D水平降低誘發(fā)的炎癥反應(yīng)可引起凝血功能障礙,導(dǎo)致血腫擴(kuò)大有關(guān),但具體機(jī)制還有待進(jìn)一步分析。

為明確血清ox-LDL水平與25-(OH)-D之間的關(guān)系,從而分析其相互作用機(jī)制,本研究進(jìn)一步進(jìn)行Pearson相關(guān)分析,結(jié)果表明血清ox-LDL與25-(OH)-D水平呈負(fù)相關(guān)(P<0.05),說(shuō)明血清ox-LDL與25-(OH)-D之間也存在一定關(guān)系。一方面25-(OH)-D水平升高能夠抑制促炎因子釋放,減少低密度脂蛋白在血管壁堆積,進(jìn)而降低ox-LDL水平[15];另一方面25-(OH)-D可刺激脂聯(lián)素釋放,而脂聯(lián)素具有抗感染、調(diào)節(jié)血脂等作用,可促進(jìn)脂肪酸氧化,從而降低總膽固醇、甘油三酯、ox-LDL等血脂指標(biāo)[16]。鄒小方等[17]分析了老年原發(fā)性高血壓患者血清25-(OH)-D水平與血脂異常的關(guān)系,發(fā)現(xiàn)25-(OH)-D水平上升能夠明顯改善各項(xiàng)血脂指標(biāo)。龔?fù)萚18]研究顯示,2型糖尿病患者血清維生素D水平與甘油三酯呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)。本研究結(jié)果也顯示了HICH患者血清25-(OH)-D水平與ox-LDL水平呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)。

綜上所述,HICH合并腦水腫患者微創(chuàng)血腫清除術(shù)前血清ox-LDL水平呈高表達(dá),25-(OH)-D水平呈低表達(dá),術(shù)前血清ox-LDL、25-(OH)-D水平對(duì)腦水腫具有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值,且血清ox-LDL與25-(OH)-D關(guān)系密切。