李 瑞 綜述,游海波 校審

1.重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院肝膽外科,重慶 400042;2.重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院長壽醫(yī)院肝膽外科,重慶401220

膽囊切除術(shù)是治療膽囊疾病的主要手術(shù)方法之一,在膽囊結(jié)石患者中被廣泛應(yīng)用,且效果顯著。然而,腹瀉是膽囊切除術(shù)后的其常見并發(fā)癥,導致患者術(shù)后生活質(zhì)量下降,影響術(shù)后胃腸功能恢復。目前,關(guān)于膽囊切除術(shù)后腹瀉的診斷、發(fā)病機制、危險因素及治療方案缺乏統(tǒng)一認識,分析膽囊切除術(shù)后腹瀉的臨床診治進展對于降低其發(fā)生風險,優(yōu)化治療方案有重要意義,本文就膽囊切除術(shù)后腹瀉的流行病學特征、診斷、發(fā)病機制、影響因素及治療綜述如下。

1 膽囊切除術(shù)后腹瀉的流行病學特征

膽囊切除術(shù)是治療膽囊結(jié)石患者的標準手術(shù)方案,在美國,90%以上的膽囊結(jié)石患者接受該手術(shù)治療[1-2]。近年來,我國膽囊結(jié)石的發(fā)病率不斷上升,增加了膽囊切除術(shù)的使用頻率。然而,膽囊切除術(shù)后患者會出現(xiàn)一些術(shù)后并發(fā)癥,稱之為“膽囊切除后綜合征”,主要臨床表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹脹、黃疸、腹瀉、腹痛等癥狀,10%～40%的患者于術(shù)后幾周或幾個月出現(xiàn)上述并發(fā)癥[3]。其中,膽囊切除術(shù)后腹瀉是膽囊切除術(shù)的最常見并發(fā)癥,其發(fā)病率存在很大差異,為2.1%～57.2%[4]。膽囊切除術(shù)后腹瀉無規(guī)律性,且病程漫長,主要臨床表現(xiàn)為慢性腹瀉、排便緊迫及排便頻率增加等,可誘發(fā)焦慮、煩躁等不良情緒,繼而加重腹瀉,嚴重影響患者生活質(zhì)量[5]。

2 膽囊切除術(shù)后腹瀉診斷

目前,臨床對膽囊切除術(shù)后腹瀉的診斷標準尚未形成統(tǒng)一意見,一般認為,患者膽囊切除術(shù)后出現(xiàn)排便緊迫,排便次數(shù)增加,大便呈水樣、黏液樣等癥狀,腹瀉時間持續(xù)3個月以上,且術(shù)前無腹瀉癥狀,同時排除其他明顯誘因時診斷為膽囊切除術(shù)后腹瀉[6]。由于腹瀉病因復雜,日常生活中容易受飲食、受涼、疲勞、情緒、藥物等多種因素影響,且腹瀉與胃腸功能密切相關(guān),腸道內(nèi)環(huán)境變化對腹瀉的發(fā)生有重要影響,導致膽囊切除術(shù)后腹瀉一直缺乏公認的臨床診斷標準。由于膽囊切除術(shù)后腹瀉與炎癥性腸病、回腸克羅恩病臨床癥狀相似,僅通過臨床特征描述難以鑒別,盡管實驗室大便常規(guī)檢查和結(jié)腸鏡檢查普遍可用,但上述患者糞便標本均無特異性指標,且結(jié)腸鏡檢查亦無典型表現(xiàn)。

3 膽囊切除術(shù)后腹瀉發(fā)病機制

3.1腸道分泌和運動失調(diào) 膽囊切除術(shù)后患者膽囊系統(tǒng)解剖結(jié)構(gòu)發(fā)生改變,膽囊切除后膽汁失去儲存場所,無論是否進食,膽汁直接低流量排入腸道,且進食后Oddi括約肌松弛,濃縮后的膽汁集中釋放,與腋液一起進入十二指腸并參與消化過程,導致消化期缺乏足夠的膽汁量。臨床研究發(fā)現(xiàn),膽囊切除術(shù)后患者回腸末端膽汁酸吸收不良,膽汁酸大量進入結(jié)腸并通過cAMP依賴機制和結(jié)腸上皮細胞內(nèi)鈣通道使Cl-分泌增加,進而導致腹瀉[7]。膽囊切除術(shù)后患者膽囊儲存和濃縮功能減弱,膽管擴張代謝作用不足,膽汁持續(xù)進入腸道后超過回腸膽汁酸重吸收能力,進而導致進食后腹瀉,且糞便膽汁酸水平明顯增加[8]。國外研究顯示,膽囊切除后腸道蠕動明顯加快,導致脂肪乳化作用減弱,引起脂肪消化吸收障礙,進而導致滲透性腹瀉的發(fā)生[9]。

3.2腸黏膜屏障受損 有研究指出,膽囊切除術(shù)后患者膽汁酸分泌可影響腸黏膜生理功能,膽汁酸水平增加后誘導緊密連接蛋白AClaudin-3和Claudin-4 表達量下降,激活細胞內(nèi)第二信使核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB),使腸黏膜下皮細胞功能下調(diào)[10]。此外,膽汁酸能夠誘導活性氧生成,損傷腸黏膜上皮細胞DNA,使細胞內(nèi)凋亡通路激活,破壞腸道黏膜屏障,從而導致術(shù)后腹瀉的發(fā)生。有研究發(fā)現(xiàn),膽囊切除術(shù)后患者腸黏膜自我修復能力減弱,回腸黏膜分泌成纖維細胞因子減少,導致對肝分泌膽汁酸的負反饋作用減弱,從而引起大量膽汁酸分泌,并誘發(fā)膽汁酸性腹瀉[11]。

3.3腸道菌群失調(diào) 人類胃腸道擁有龐大的腸道微生物群,其數(shù)量約為宿主細胞的10倍,越來越多的證據(jù)闡明了腸道微生物群及其代謝衍生物在維持正常生理學中的關(guān)鍵作用,腸道微生物群復雜多樣,正常情況下,腸道菌群維持動態(tài)平衡,在調(diào)節(jié)腸道功能方面具有重要作用。此外,腸道微生物群的變化已被證實是許多胃腸道疾病的促成因素,例如腹瀉型腸易激綜合征和炎癥性腸病。糞便稠度和微生物豐富度之間呈負相關(guān)意味著腸道微生物群在腹瀉發(fā)病機制中起重要作用[12]。此外,膽囊切除術(shù)后腸道微生物群發(fā)生了明顯變化,通過比較術(shù)前和術(shù)后腸道微生物群變化,也證明了這一點[13]。膽囊切除術(shù)后患者膽汁酸水平和成分均發(fā)生明顯變化,通過與腸道菌群交互作用導致腸道菌群失調(diào),而腸道微菌群可通過促進遠端小腸和結(jié)腸中膽汁酸的去偶聯(lián)、脫氫和二羥基化來影響膽汁酸分泌及成分變化。此外,腸道微生物菌群參與脂質(zhì)代謝和吸收,而微生態(tài)失調(diào)可能會影響脂質(zhì)和膽汁酸合成之間的相互作用。臨床研究中,變形桿菌在體表和體內(nèi)繁殖,可導致慢性腹痛、腹瀉等疾病,而膽囊切除術(shù)后腹瀉患者可能是由腸道微生物的變化引起的,尤其是變形菌[14]。研究發(fā)現(xiàn),健康人、膽囊切除術(shù)后無癥狀患者與膽囊切除術(shù)后腹瀉患者糞便標本中細菌種類的相對豐度存在明顯差異(包括厚壁菌門、擬桿菌門、變形菌門、疣狀菌門、放線菌門、藍細菌門等),根據(jù)相對豐度數(shù)據(jù),膽囊切除術(shù)后腹瀉患者糞便中的腸道微生物菌群以變形桿菌為主,而健康人則以厚壁菌門為主[15]。膽囊切除術(shù)會引起膽囊功能障礙,導致少量膽汁持續(xù)排泄,從而破壞腸道微生態(tài)環(huán)境,降低腸道中有益的擬桿菌門和厚壁菌門的豐度,而腸道中病理性變形桿菌的豐度明顯增加,進而損傷正常的腸道消化功能。此外,有研究報道,膽囊結(jié)石、膽總管結(jié)石中細菌的生長可能直接參與膽結(jié)石的形成,結(jié)石成分分析和微生物多樣性分析發(fā)現(xiàn),結(jié)石中主要有腸桿菌科、沙門菌和副傷寒沙門菌[16]。最近的一項研究報告顯示,膽囊切除術(shù)后腹瀉患者的腸道微生物群受到干擾,膽汁酸通過破壞細菌細胞壁結(jié)構(gòu)或合成抗微生物肽組織蛋白酶直接影響細菌生長[17]。因此,筆者推測腸道微生物菌群變化及其異常代謝功能可能與膽囊切除術(shù)后腹瀉發(fā)病機制有關(guān),但這一觀點此前尚未得到證實。

4 膽囊切除術(shù)后腹瀉影響因素

4.1膽汁酸吸收不良 膽囊在儲存和濃縮膽汁酸方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用,膽汁酸吸收不良被認為是膽囊切除術(shù)后腹瀉最重要因素。腹瀉是由身體無法抑制水分和鹽分進入腸道引起的,與腹瀉型腸易激綜合征患者相比,膽汁酸腹瀉患者的膽汁酸代謝具有特征性,例如,膽汁酸和鵝去氧膽酸升高。膽囊切除術(shù)后患者膽汁酸代謝紊亂可加速膽汁酸的腸肝循環(huán),增加膽汁酸從末端回腸溢出到結(jié)腸,并最終增加結(jié)腸中糞便膽汁酸水平,且直接從膽管流出的膽汁酸可加速患者的結(jié)腸運輸并增加糞便重量[18]。膽汁酸分泌平衡的作用機制是一個負反饋回路,回腸中的膽汁酸重吸收導致回腸法尼醇X受體激活,從而誘導成纖維細胞生長因子19轉(zhuǎn)錄,然后激活肝臟法尼醇X受體,進而抑制膽汁酸合成中的限速酶(膽固醇7-α羥化酶),從而減少膽汁酸的形成[19]。然而,當這種情況被破壞后,成纖維細胞生長因子19的過度產(chǎn)生會導致膽汁酸水平升高,進而導致腹瀉。

4.2手術(shù)和藥物 有研究報道,膽囊收縮率是影響膽囊切除術(shù)后腹瀉的危險因素,隨著術(shù)前膽囊收縮率的提高,術(shù)后腹瀉發(fā)生率隨之升高,且腹瀉嚴重程度加重[20]。研究表明,腹瀉可能是由藥物引起的,已經(jīng)證明700多種藥物與腹瀉有關(guān),如用于治療高血壓、感染、痛風、消化性潰瘍、糖尿病、失眠的藥物和抗菌藥物[21]。

4.3飲食 有研究報道,膽囊切除術(shù)后腹瀉發(fā)生率與高膽固醇飲食有關(guān),患者手術(shù)后可能會降低對高脂肪食物的耐受性,因為膽固醇能夠加速膽汁酸分泌,進而導致膽汁酸吸收和排泄障礙,最終導致腹瀉。SHIN等[22]研究發(fā)現(xiàn),膽囊切除術(shù)后腹瀉與進食高脂、高膽固醇飲食有關(guān),部分患者可能會出現(xiàn)高膽固醇食物、高動物蛋白不耐受現(xiàn)象,而含有膳食纖維較多的蔬菜可減少膽囊切除術(shù)后腹瀉的發(fā)生。此外,攝入被細菌污染的食物,尤其是大腸桿菌,也是導致膽囊切除術(shù)后腹瀉的重要原因。

5 膽囊切除術(shù)后腹瀉的治療

5.1藥物 膽汁酸螯合劑是治療膽汁酸腹瀉的一線藥物,化學成分為堿性陰離子交換樹脂,能夠促進膽汁酸排泄,阻滯膽汁酸重吸收,進而降低膽汁酸水平?？紒硐┌?、考來維侖均是常見的膽汁酸螯合劑,加拿大胃腸病學臨床實踐指南推薦考來烯胺作為膽囊切除術(shù)后腹瀉的早期首選藥物[23]。然而,膽汁酸螯合劑均有樹脂粉末味道和刺激性,患者對其耐受性較差,且容易出現(xiàn)便秘、腹脹、惡心和腹部痙攣等不良反應(yīng)[24]。此外,羥丙基纖維素也可用于膽囊切除術(shù)后腹瀉治療,與考來烯胺相比,服用羥丙基纖維素的患者在8周內(nèi)均可獲得臨床癥狀緩解,治療效果沒有明顯差異,但考來烯胺在減少水樣糞便數(shù)量方面更為有效[25]。奧貝膽酸已被證明能刺激成纖維細胞生長因子19,從而減少膽汁酸合成,并且可以改善排便頻率和糞便形態(tài),對回腸切除的患者也有效,可以改善腹痛,但對回腸切除長度較長的患者效果一般[26]。

5.2益生菌 腸道微生物群被認為是維持宿主健康,特別是維持正常胃腸道功能的重要宿主,糞便微生物菌群改變被認為是許多胃腸道疾病的主要病因。慢性腹痛和腹瀉患者可以使用腸道益生菌和腸道微生態(tài)制劑進行治療,這兩種制劑都可以提高擬桿菌門和厚壁菌門水平,調(diào)節(jié)腸道微生物的平衡,抑制機會性病原體的生長,促進腸道微生態(tài)平衡[27]。目前,已經(jīng)有大量研究揭示了腸道微生物群變化與膽囊切除術(shù)后腹瀉之間的相關(guān)性,臨床通過糞便微生物群移植,重建膽囊切除術(shù)后腹瀉患者腸道菌群,能夠增加有益菌,抑制有害菌[28-29]。擬桿菌是腸道中的優(yōu)勢菌屬,是一種眾所周知的益生菌,有助于維持胃腸道健康,可用于膽囊切除術(shù)后腹瀉患者治療,提高其相對豐度以改善腸道菌群結(jié)構(gòu)。

5.3飲食 飲食干預可以用來改善腹瀉患者臨床癥狀,低脂肪飲食已被證明可以改善患者的胃腸道癥狀,在緊急情況、腹脹、腹瀉、腹痛和夜間排便等方面均有改善。從營養(yǎng)學角度來看,膽囊切除術(shù)患者術(shù)前長時間禁食、禁水導致人體鹽分和水分減少,血液濃縮,術(shù)后早期腸內(nèi)營養(yǎng)可以糾正水電解質(zhì)平衡,改善機體負氮平衡,維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定[30]。膽囊切除術(shù)后腹瀉患者應(yīng)以低脂肪、低糖半流食為主,堅持少食多餐原則,通過適度刺激胃腸道收縮,促進胃腸功能恢復。

6 小 結(jié)

膽囊切除術(shù)后腹瀉的發(fā)生率較高,其病理機制尚未明確,臨床缺乏準確的診斷方法,應(yīng)結(jié)合其危險因素,優(yōu)化手術(shù)方案,盡可能降低膽囊切除術(shù)患者術(shù)后腹瀉發(fā)生風險。在膽囊切除術(shù)后腹瀉治療方面,根據(jù)患者臨床癥狀和病情變化,通過藥物、益生菌及飲食干預等進行對癥治療。未來研究應(yīng)從膽囊切除術(shù)后腹瀉發(fā)病機制出發(fā),根據(jù)患者的病理、生理變化,尋求更好的治療方案。