史 簡,項(xiàng)玉涵,王麗麗,楊霞霞,李 雪,李文靜 綜述,陸書華△ 審校

1.濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院,山東濟(jì)寧 272013;2.濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科,山東濟(jì)寧 272000;3.棲霞市疾病預(yù)防控制中心,山東煙臺(tái) 265300

卡他莫拉菌(MC)于1896年被首次發(fā)現(xiàn),曾用名為卡他微球菌、卡他奈瑟菌和卡他布蘭漢菌?，F(xiàn)已劃分到莫拉菌屬,并定名為卡他莫拉菌[1]。MC在20世紀(jì)70年代之前一直被認(rèn)為是非病原菌,但直至1972年,VERGER和RIOR在經(jīng)過對(duì)痰液細(xì)菌定量研究后首次確認(rèn)其為一種可致呼吸道感染的病原菌。近年來的研究已經(jīng)證實(shí),MC可引起以中耳炎(OM)、鼻竇炎及呼吸道、肺部鄰近器官感染為主的多種急慢性感染性疾病[2],除此之外該菌還可引起感染性心內(nèi)膜炎(IE)、敗血癥、腦膜炎、骨髓脊柱炎等,并成為僅次于肺炎鏈球菌和流感嗜血桿菌的第3位院外感染的條件致病菌[3-5]。本研究就MC近年來臨床感染情況、致病機(jī)制、耐藥性和治療等方面最新研究進(jìn)展綜述如下。

1 MC與臨床感染

1.1OM OM是累及中耳(包括咽鼓管、鼓室、鼓竇及乳突氣房)局部或全部組織結(jié)構(gòu)的炎癥性病變。OM病原體的重要來源部位是上呼吸道[6]。常見的引起的OM病原菌,MC僅次于肺炎鏈球菌和流感嗜血桿菌[7]。MC導(dǎo)致OM發(fā)病的一個(gè)重要機(jī)制是在中耳形成細(xì)菌生物膜,細(xì)菌生物膜尤其是在復(fù)發(fā)性O(shè)M和積液性O(shè)M中更為常見。細(xì)菌生物膜本質(zhì)上是三維細(xì)菌菌落,而且這種菌落群體構(gòu)造也非常獨(dú)特,菌體周圍被多糖多聚物覆蓋、包裹,菌體自身所產(chǎn)生的物質(zhì)能夠保護(hù)其免遭外部環(huán)境及其宿主生物體的攻擊,故細(xì)菌生物膜的形成增加了細(xì)菌定植概率和感染風(fēng)險(xiǎn)。

1.2MC與上呼吸道感染(URTI) URTI是發(fā)生于鼻腔、咽喉部的急性感染的總稱。MC是引起URTI的常見致病菌之一。

1.3MC與下呼吸道感染(LRTI) LRTI泛指發(fā)生于咽喉部以下氣道的炎癥性疾病,包括急慢性氣管炎、支氣管炎、肺炎、支氣管擴(kuò)張等,主要由細(xì)菌感染引起。

1.3.1兒童LRTI MC引起的兒童LRTI在臨床中多見于嬰幼兒,通常不引起嚴(yán)重的社區(qū)獲得性肺炎,且易受季節(jié)影響,以秋末、冬季及初春較為多見。MC是兒童呼吸道感染主要病原菌之一[8],這可能與嬰幼兒黏膜發(fā)育尚不完全,天氣寒冷季節(jié)兒童易發(fā)生呼吸道病毒感染,抵抗力較低,使MC易于定植、黏附等有關(guān),為MC提供了致病機(jī)會(huì)。

1.3.2成人LRTI MC是人體呼吸道的正常定植菌群,近年來不斷在LRTI患者的痰液標(biāo)本中分離出該菌,故逐漸引起臨床重視[9]。在適當(dāng)?shù)臈l件下MC可以引起呼吸道感染,因?yàn)橐鸱尾扛腥镜牟≡w與患者口咽部的正常定植菌群密切相關(guān)。近年來,MC感染的發(fā)生率呈逐年升高趨勢,尤其多見于慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者。在COPD急性加重過程中,MC被證實(shí)發(fā)揮了重要作用[10]。MC感染能夠促進(jìn)COPD發(fā)展進(jìn)程:MC為COPD患者在病情加速進(jìn)展時(shí)痰培養(yǎng)中的革蘭染色優(yōu)勢菌,有時(shí)甚至出現(xiàn)MC純培養(yǎng);MC可在某些病情加劇的COPD患者中出現(xiàn)痰液(經(jīng)氣管穿刺吸出)純培養(yǎng);COPD病情惡化的患者疑為MC感染導(dǎo)致時(shí),應(yīng)用針對(duì)性的抗菌藥物后病情得到明顯改善;痰液標(biāo)本中存在MC的COPD病情惡化患者可檢測出對(duì)MC的特異性免疫反應(yīng)。

1.4MC與IE IE的發(fā)生、發(fā)展是一個(gè)復(fù)雜的過程,包括在受損的心瓣膜內(nèi)膜上形成非細(xì)菌性血栓性心內(nèi)膜炎;血小板聚集在瓣膜的內(nèi)皮損傷處并形成贅生物;菌血癥時(shí)細(xì)菌黏附于贅生物并在其中繁殖;致病菌與血小板及瓣膜基質(zhì)分子蛋白相互作用等。目前,盡管對(duì)IE有一定的管理和預(yù)防措施,但其仍能引起嚴(yán)重并發(fā)癥和高病死率。二尖瓣是MC引起IE最常見的感染部位,其次是主動(dòng)脈瓣。然而也有研究表明,主動(dòng)脈瓣是感染率最高的瓣膜,其次是二尖瓣[11]。有研究發(fā)現(xiàn),MC引起的敗血癥是繼而引發(fā)IE的主要病因,且癥狀持續(xù)時(shí)間存在明顯差異[12]。MC引起的IE大多為院內(nèi)感染所致,雖然不常見,但仍可能出現(xiàn)諸多問題,由于病例少見,臨床對(duì)MC導(dǎo)致的IE識(shí)別、診斷、治療缺乏經(jīng)驗(yàn),易導(dǎo)致漏診、誤診及治療不當(dāng)?shù)葐栴}。

1.5MC與其他感染 由MC引起的敗血癥在臨床中較罕見,但可發(fā)生在從新生兒至老年人的所有年齡段人群中,從輕微癥狀到危及生命都可能出現(xiàn),病情差異較大。近年來文獻(xiàn)報(bào)道,與肺炎鏈球菌或流感嗜血桿菌引起的敗血癥患者相比,MC引起的敗血癥患者更有可能患有基礎(chǔ)疾病,或者有更高頻率使用經(jīng)鼻醫(yī)療器械史[13]。MC引起的腦膜炎、骨髓脊柱炎等也有案例報(bào)道[4,14]。

2 MC的致病機(jī)制

MC曾一度被認(rèn)為是非致病菌,但隨著研究深入,發(fā)現(xiàn)MC可以刺激呼吸道上皮細(xì)胞和單核細(xì)胞分泌炎癥因子,導(dǎo)致呼吸道炎癥的發(fā)生,進(jìn)而引發(fā)一系列呼吸道疾病。

2.1MC外膜 MC是一種革蘭陰性菌,其外膜由磷脂、甘氨酸、整體外膜蛋白(OMP)和脂蛋白等組成,最主要的是OMP,如黏附蛋白、絲狀蛋白、免疫球蛋白D、血凝素/結(jié)合蛋白和普遍存在的表面蛋白。這些大分子在細(xì)菌發(fā)病過程中充當(dāng)關(guān)鍵毒力因子,介導(dǎo)MC與呼吸道上皮細(xì)胞表達(dá)的宿主表面受體相結(jié)合;MC細(xì)胞包膜還會(huì)產(chǎn)生由表達(dá)在細(xì)菌外膜上的分子組成的外膜囊泡,充當(dāng)“誘餌”,誤導(dǎo)先天免疫細(xì)胞和其他宿主免疫成分。MC外膜還包含類脂-低聚糖(LOS),由一個(gè)類脂A核與低聚糖偶合而成。3種主要抗原LOS在95%的分離菌中均存在,根據(jù)LOS分子末端連接糖的種類可將MC分為不同的血清型,MC致病的毒力成分也可能來自LOS。

2.2黏蛋白 黏蛋白5AC(MUC5AC)是一種高糖基化的分泌型黏蛋白,由于其富含的半胱氨酸可形成復(fù)雜聚合物,使其能夠黏附于上皮細(xì)胞表面,MUC5AC具有多種生物學(xué)功能,如對(duì)上皮細(xì)胞起屏障作用、參與宿主與病原體的相互作用、募集免疫細(xì)胞及促進(jìn)腫瘤發(fā)展等。在不同呼吸道感染疾病中,MUC5AC過表達(dá)均可通過破壞支氣管與肺部組織結(jié)構(gòu)引發(fā)炎癥反應(yīng)[15]。研究表明,MUC5AC常被作為呼吸道感染炎癥損傷的重要標(biāo)記物,MC感染支氣管上皮細(xì)胞后能夠通過激活還原型輔酶Ⅱ氧化酶/活性氧/轉(zhuǎn)化生長因子信號(hào)通路促進(jìn)MUC5AC過表達(dá),誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)和組織損傷[16]。

2.3受體蛋白 MC的表面受體包括運(yùn)鐵蛋白結(jié)合蛋白(Tbp)A、TbpB、乳鐵蛋白結(jié)合蛋白(Lbp)A、LbpB。這些蛋白可以結(jié)合宿主鐵結(jié)合蛋白并提取其中的鐵,使MC能夠直接獲取生長所需的鐵,并獨(dú)立于上呼吸道的其他菌群增殖。這幾種蛋白作為細(xì)菌的致病因子也存在于某些其他革蘭陰性菌表面,如奈瑟菌和嗜血桿菌等。編碼這些蛋白的基因具有部分同源性,其致病性及免疫原性也受編碼基因變異或缺失的影響。

2.4補(bǔ)體耐受 補(bǔ)體是先天免疫的重要組成部分,可參與檢測、標(biāo)記和消除潛在的微生物威脅。包括MC在內(nèi)的許多病原體已經(jīng)進(jìn)化出補(bǔ)體逃逸機(jī)制,如與人補(bǔ)體抑制劑的結(jié)合等。當(dāng)補(bǔ)體被抑制時(shí),MC在血液中的存活率明顯增加,補(bǔ)體耐受菌株可與人玻璃體結(jié)合蛋白結(jié)合形成抑制補(bǔ)體最終通路的膜復(fù)合物,從而實(shí)現(xiàn)補(bǔ)體耐受[17]。補(bǔ)體耐受菌株?？稍诶夏昊颊咛禈?biāo)本中被分離出。補(bǔ)體耐受可認(rèn)為是MC的一種致病因素,89%的兒童下呼吸道分離的MC菌株對(duì)補(bǔ)體介導(dǎo)的殺滅作用具備耐受性。

2.5生物膜 MC會(huì)在宿主體內(nèi)形成生物膜,一旦附著在宿主黏膜表面,MC就具有與共生菌群相互作用和(或)競爭的能力,并具有在挑戰(zhàn)性的營養(yǎng)限制條件下生存和繁殖的能力。生物膜的形成是細(xì)菌生存的重要毒力因素,能夠影響疾病的嚴(yán)重程度和病程。在生物膜內(nèi),保護(hù)性的基質(zhì)把細(xì)菌包裹其中,使其對(duì)宿主的免疫防御產(chǎn)生抵抗。

3 MC的耐藥性及感染治療

既往β-內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類和氟喹諾酮類抗菌藥物對(duì)MC都表現(xiàn)出較高的敏感性,但隨著MC檢出率的不斷提高及抗菌藥物的廣泛使用,其耐藥率也在逐年上升。導(dǎo)致MC耐藥性增加的最主要因素是產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶,β-內(nèi)酰胺酶能夠使MC對(duì)β-內(nèi)酰胺類藥物和氨芐青霉素的耐藥率逐漸上升。MC產(chǎn)生的β內(nèi)酰胺酶可以保護(hù)細(xì)菌產(chǎn)生其他致病性的酶,而且能使其他嚴(yán)重呼吸道感染對(duì)青霉素治療無效,尤其是合并肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌的感染。有研究表明MC具有間接致病性,MC與革蘭陽性菌存在偶有交叉耐藥基因的現(xiàn)象,與耐藥相關(guān)的基因傳導(dǎo)可在細(xì)菌之間發(fā)生[18]。

MC產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶稱為BRO內(nèi)酰胺酶,可分為3類,不同類型的BRO內(nèi)酰胺酶對(duì)不同抗菌藥物的耐藥性存在差異。分子流行病學(xué)的發(fā)展使得人們可以建立全國乃至全球性的MC檢測系統(tǒng),對(duì)院內(nèi)感染者和攜帶者進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測。血清學(xué)指標(biāo)檢測MC感染的方法已經(jīng)在國外建立,并已經(jīng)發(fā)現(xiàn)分離的90%以上菌株能夠產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶。據(jù)報(bào)道,全球MC對(duì)青霉素的耐藥率高達(dá)95%,英國和愛爾蘭檢測MC對(duì)頭孢克洛的耐藥率已達(dá)80%,對(duì)頭孢呋辛也有5%的耐藥率[19],SAITO等[20]報(bào)道日本2014年產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶MC檢出率為95.0%,YAMADA等[21]報(bào)道2017年日本MC檢出率為99.6%。中國近期報(bào)道產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶MC的檢出率為96.5%～100.0%,如SHI等[22]的研究中,產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶MC的檢出率為99.4%;福建福州地區(qū)產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶MC的檢出率為91.09%,對(duì)氨芐西林的耐藥率達(dá)94.06%[9];成都地區(qū)下呼吸道感染兒童產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶MC檢出率達(dá)98.47%[23];聊城地區(qū)產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶MC檢出率為96.36%[24]。

MC菌株能夠產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶是細(xì)菌耐藥性出現(xiàn)的主要原因之一,1970年以來β-內(nèi)酰胺酶MC菌株檢出率在美國和歐洲迅速升高。氨芐西林可誘導(dǎo)MC產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶,增加細(xì)菌耐藥性和后續(xù)治療難度,所以在治療產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶MC感染時(shí),即使藥敏試驗(yàn)結(jié)果顯示對(duì)氨芐西林敏感也應(yīng)盡可能避免使用氨芐西林。對(duì)MC敏感性高的藥物通常有阿莫西林-克拉維酸、第3代口服頭孢菌素、大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物、四環(huán)素、磺胺甲噁唑/復(fù)方磺胺甲噁唑、氟喹諾酮類抗菌藥物、替卡西林、哌拉西林、注射用頭孢菌素、氨基糖苷類抗菌藥物等。MC具有耐藥性的藥物通常有氨芐西林、青霉素、萬古霉素、克林霉素和林可霉素等。因此,在MC感染者的抗菌藥物治療中,建議首選氨基糖苷類抗菌藥物或第3代頭孢類抗菌藥物,同時(shí)應(yīng)根據(jù)患者病情及藥敏試驗(yàn)合理選用抗菌藥物。此外,對(duì)于患者的營養(yǎng)支持、原發(fā)病治療、增強(qiáng)抵抗力等治療措施也非常重要。

4 小 結(jié)

隨著MC已成為臨床感染中的常見細(xì)菌,給臨床診療帶來了嚴(yán)峻的挑戰(zhàn),對(duì)其致病性、耐藥性及感染治療等方面的研究也逐漸深入。在臨床診療中,應(yīng)注意MC感染致病的可能性和風(fēng)險(xiǎn),并長期密切監(jiān)測MC的感染及耐藥情況,為醫(yī)院防控策略和臨床醫(yī)生的抗感染治療提供精準(zhǔn)可行的參考依據(jù)。未來需要進(jìn)一步研究MC的毒力、耐藥的決定因素、傳播機(jī)制、有效的診斷方法、潛在的抗菌治療靶點(diǎn)、預(yù)防措施,從而降低MC感染的發(fā)病率和病死率,節(jié)約醫(yī)療資源,減少醫(yī)療財(cái)政壓力。