吳 念,傅 敏

1.重慶市第五人民醫(yī)院甲狀腺乳腺外科,重慶 400062 2.重慶市東南醫(yī)院產(chǎn)科,重慶 401336

男性乳腺癌(MBC)在臨床較少見,占所有乳腺癌的0.5%～1.0%,發(fā)病率正逐漸上升[1]。乳腺包裹性乳頭狀癌(EPC)是一種少見的膨脹性生長(zhǎng)的低級(jí)別浸潤(rùn)性癌,乳頭狀病變的周圍無肌上皮包繞。肉芽腫性乳腺炎(GM)是一種少見的、局限于乳腺小葉的良性肉芽腫性病變。乳腺癌合并GM病例報(bào)道極少,國(guó)內(nèi)外報(bào)道不超過10例[2-3],而男性EPC合并GM病例更是極為罕見,目前鮮有報(bào)道。本研究將報(bào)道1例男性EPC合并GM病例,并進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí),以期對(duì)此類疾病的危險(xiǎn)因素、臨床病理特征和發(fā)病機(jī)制、診斷、治療進(jìn)行深入分析,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

患者,男,62歲,以“發(fā)現(xiàn)左乳包塊4個(gè)月”在重慶市第五人民醫(yī)院門診就診。偶有左側(cè)乳腺觸痛或刺痛,無乳頭溢液表現(xiàn),無乳腺紅腫及外形改變。既往否認(rèn)乳腺癌家族史,否認(rèn)慢性肝病、糖尿病、睪丸炎等疾病。無長(zhǎng)期口服藥物病史。查體:雙側(cè)乳頭增大,雙乳對(duì)稱,形態(tài)正常,無紅腫及皮紋改變,未見“橘皮征、酒窩征”。左乳外上象限距乳頭約1.5 cm乳暈區(qū)可觸及1.0 cm×1.2 cm大小的腫塊,質(zhì)韌,邊界不清,活動(dòng)度差,有觸痛,其余雙側(cè)乳腺未觸及明顯包塊,雙側(cè)腋窩及雙側(cè)鎖骨上下未觸及腫大淋巴結(jié)。在局部麻醉下進(jìn)行左側(cè)腫物切除,術(shù)中腫物邊界不清,與周圍乳腺組織無明顯界限,灰白色實(shí)性腫瘤,無包膜。病理檢查結(jié)果:乳腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤伴部分導(dǎo)管上皮不典型增生,不排除導(dǎo)管原位癌形成。免疫組化法檢測(cè)結(jié)果提示:EPC(核低、中級(jí)別),CK5/6(-),P63(-),calponin(-),CK8/18(+),ER(80%+++),PR(50%+),Her-2(+),Ki-67(15%+),見圖1A。完善胸部CT檢查,未見明顯異常。腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)結(jié)果提示:糖類抗原(CA)125、CA153、癌胚抗原(CEA)、CA199、甲胎蛋白(AFP)均為陰性。后續(xù)進(jìn)行左乳切除、左側(cè)前哨淋巴結(jié)活檢術(shù),病理檢測(cè)結(jié)果提示:左乳腺病伴GM,見圖1B,間質(zhì)纖維及膠原纖維組織增生。另送“上切緣、外上切緣、下切緣組織”進(jìn)行病理檢測(cè),未見腫瘤浸潤(rùn)。左側(cè)腋窩藍(lán)染前哨淋巴結(jié)3枚,非藍(lán)染淋巴結(jié)7枚,均呈淋巴組織反應(yīng)性增生,免疫組化法檢測(cè)結(jié)果提示:CK-P(上皮+),Ki-67(5%+)。術(shù)后恢復(fù)良好。術(shù)后口服他莫昔芬治療,20 mg,每日1次。術(shù)后1年余患者自行發(fā)現(xiàn)“左側(cè)腋窩包塊”再次來院,查體雙乳區(qū)未觸及明顯包塊,左側(cè)腋窩可觸及2.0 cm×2.5 cm大小的包塊,質(zhì)韌,邊界欠清,活動(dòng)度較差?？梢勺笕橄侔┮父C淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。完善胸部CT檢查,結(jié)果提示:左側(cè)腋窩有兩處腫大淋巴結(jié),肺部呈現(xiàn)慢性炎癥病灶,見圖2。完善乳腺彩超提示左側(cè)腋窩異常淋巴結(jié)。腫瘤標(biāo)志物正常。腹部彩超,頭顱MRI檢查均未見明顯異常。再次進(jìn)行左側(cè)腋窩腫大淋巴結(jié)切除活檢。術(shù)中冰凍切片病理檢測(cè)結(jié)果提示左腋窩淋巴結(jié)反應(yīng)性增生。術(shù)后病理檢測(cè)結(jié)果提示淋巴組織反應(yīng)性增生。術(shù)后繼續(xù)口服他莫昔芬治療,目前恢復(fù)良好,正常隨訪中。

注:A為腫瘤具有膨脹性浸潤(rùn)的組織學(xué)特征,與周圍組織有明顯界限,通過一個(gè)寬基底附著于囊壁,乳頭數(shù)量明顯增多,大小形態(tài)不同,上皮成分明顯超過間質(zhì),增生成分僅為腫瘤性上皮細(xì)胞;B為以小葉為中心的GM,主要細(xì)胞成分是上皮細(xì)胞、多核巨細(xì)胞、中性粒細(xì)胞。

注:左側(cè)腋窩可見兩枚腫大淋巴結(jié),表面欠光滑,質(zhì)地欠均勻,可疑融合,最大約為2.0 cm×1.8 cm。

2 討 論

2.1病因和危險(xiǎn)因素 EPC是一種非常少見的乳腺癌,可能與內(nèi)分泌因素、遺傳因素、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)等相關(guān)。GM病因不清,可能與自身免疫反應(yīng)、乳汁超敏反應(yīng)、棒狀桿菌感染、口服避孕藥等相關(guān)。也有病例報(bào)道慢性GM可能是乳腺癌的癌前病變,并且很難區(qū)分二者[4]。有乳腺炎病史的女性患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)略有增加,但也沒有發(fā)現(xiàn)炎癥和乳腺癌發(fā)展之間的因果關(guān)系[5]。非哺乳期乳腺炎作為非炎癥性乳腺癌或?qū)Ч茉话?DCIS)的表現(xiàn)是罕見的,這些病例的真實(shí)發(fā)生率尚不清楚,但有研究證實(shí),高達(dá)1.81%的非哺乳期乳腺炎女性最終可在乳腺炎1年后發(fā)展為非炎癥性乳腺癌,癌灶可能位于炎癥病變的遠(yuǎn)處,非哺乳期乳腺炎可能是乳腺癌的一個(gè)危險(xiǎn)因素[6]。本病例中,患者為1例62歲老年男性,有乳頭增大表現(xiàn),無慢性疾病病史及免疫性疾病病史,無口服藥物病史,所以無典型的病因及危險(xiǎn)因素。

2.2臨床病理特征與發(fā)病機(jī)制 男性EPC患者常見的臨床表現(xiàn)多為乳暈區(qū)無痛性包塊,部分患者有乳頭溢液、乳頭回縮或皮膚潰瘍等表現(xiàn)。GM患者常無誘因出現(xiàn)疼痛性包塊,病變多為單側(cè),乳腺外上象限出現(xiàn)包塊,位于乳腺實(shí)質(zhì)內(nèi),無痛或輕微疼痛,腫塊質(zhì)硬,邊界不清,可合并同側(cè)腋窩淋巴結(jié)腫大,部分患者合并下肢紅斑等風(fēng)濕免疫性疾病。本研究中病例以乳腺乳暈區(qū)腫塊為主要表現(xiàn),偶有刺痛表現(xiàn)。符合男性乳腺癌合并GM的表現(xiàn),與文獻(xiàn)報(bào)道相符[2-3]。

男性EPC發(fā)病年齡更大,腫瘤分級(jí)、分期更高,雌激素受體陽性比例更高,愈后較好。通常ER、PR陽性,Her2陰性,免疫組化法檢測(cè)肌上皮細(xì)胞標(biāo)志物(calponin、P63、SMMHC)結(jié)果提示乳頭狀病變的周圍無肌上皮包繞。GM的病理特點(diǎn)多表現(xiàn)為以小葉為單位的慢性炎癥反應(yīng),以淋巴細(xì)胞為主,可見少量漿細(xì)胞,提示出現(xiàn)肉芽腫反應(yīng)。本研究中病例病理特征為乳腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤伴部分導(dǎo)管上皮不典型增生,不能排除導(dǎo)管原位癌形成。免疫組化法檢測(cè)結(jié)果提示:EPC(核低、中級(jí)別),CK5/6(-)、P63(-)、 calponin(-)、CK8/18(+)、 ER(80%+++)、PR(50%+)、Her-2(+)、Ki-67(15%+)。術(shù)后病理檢查結(jié)果顯示:合并左乳腺病伴GM,間質(zhì)纖維及膠原纖維組織增生。本病例具有典型的EPC合并GM的典型病理特征。

GM和乳腺癌的并發(fā)引起了關(guān)于乳腺炎、感染和乳腺癌之間關(guān)系的經(jīng)典和廣泛的討論。 有人提出了炎癥和慢性感染可能與乳腺癌有關(guān)的理論。盡管有乳腺炎病史的女性患乳腺癌的總體風(fēng)險(xiǎn)似乎略高,但炎癥和腫瘤病變發(fā)展之間的因果關(guān)系尚未得到很好的證實(shí)[2,7]。國(guó)內(nèi)外報(bào)道大約15%的微生物感染與癌癥有關(guān)。小鼠乳腺癌病毒可引起跨物種感染,且可引發(fā)乳腺癌[8]。可能是宿主的防御機(jī)制在應(yīng)對(duì)有害微生物的感染時(shí)產(chǎn)生自由基,自由基通過氧化應(yīng)激和DNA堿基的置換作用導(dǎo)致DNA損傷,引起細(xì)胞發(fā)育不良,并發(fā)展為癌癥。高級(jí)別DCIS與圍繞導(dǎo)管管腔的肌上皮細(xì)胞層和基底膜的損傷有關(guān)[9]。DCIS的非典型表現(xiàn)為乳腺炎可能與DCIS內(nèi)壞死區(qū)域的反復(fù)感染有關(guān)[10]。

2.3診斷和鑒別診斷

2.3.1男性乳腺癌合并GM的診斷和鑒別 MBC的診斷主要依據(jù)臨床表現(xiàn)、乳腺X線鉬靶或乳腺彩超及空心針穿刺組織病理學(xué)檢查。最終確診需要組織病理學(xué)檢查,同時(shí)進(jìn)行免疫組化法檢測(cè)(ER、PR、HER-2等),根據(jù)患者情況選擇其他輔助檢查,排除其他疾病,確定腫瘤臨床分期。GM超聲圖像表現(xiàn)為彌漫性低回聲區(qū)域、混合性包塊或均質(zhì)結(jié)節(jié)型包塊。GM的X線檢查影像表現(xiàn)缺乏特異性,可為邊界不清或不對(duì)稱的致密影,或表現(xiàn)為毛刺樣浸潤(rùn),腺體結(jié)構(gòu)扭曲。動(dòng)態(tài)增強(qiáng)磁共振成像在臨床非炎癥肉芽腫性小葉乳腺炎和非鈣化導(dǎo)管原位癌鑒別中有一定的優(yōu)勢(shì)[11]?；颊哐灏准?xì)胞介素(IL)-22和IL-23水平在特發(fā)性GM中顯示出異常,提示IL-22和IL-23可能是特發(fā)性肉芽腫性乳腺炎(IGM)自身免疫性病因?qū)W的新發(fā)現(xiàn),有利于鑒別乳腺癌[12]。術(shù)前C反應(yīng)蛋白、清蛋白、纖維蛋白原(Fib)、Fib/Alb、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞、血小板淋巴細(xì)胞比值、單核細(xì)胞和2 h紅細(xì)胞沉降率有相當(dāng)大的潛力成為炎癥引起的IGM的早期和敏感的生物標(biāo)志物。這些參數(shù)對(duì)疾病的復(fù)發(fā)也有明顯影響,提示它們可能作為鑒別診斷乳腺癌和IGM的實(shí)用指標(biāo)[13]。剪切波彈性成像(SWE)在鑒別IGM與乳腺癌時(shí)具有較高的靈敏度和特異度,且IGM的SWE評(píng)分和剪切波速(Vs)值較低。在臨床實(shí)踐中采用這種方法可以減少不必要的活檢[14]。本例患者血清學(xué)指標(biāo)及腫瘤標(biāo)志物均未見特殊異常,影像學(xué)檢查缺乏特異性表現(xiàn),診斷主要依靠病理組織學(xué)檢查和免疫組化法檢查結(jié)果。

2.3.2其他乳腺腫塊的鑒別診斷 (1)男性乳腺發(fā)育癥是由于各種原因引起的男性體內(nèi)雌激素和雄激素比例失調(diào),乳腺導(dǎo)管組織、間質(zhì)或脂肪增多而導(dǎo)致男性乳房體積增大的疾病,表現(xiàn)為雙側(cè)或單側(cè)的乳腺乳房結(jié)節(jié)狀或盤狀增生、肥大,大部分患者可自行消退,大多數(shù)患者表現(xiàn)為特發(fā)性男性乳房畸形,預(yù)后良好。(2)導(dǎo)管周圍乳腺炎(PDM)是一組發(fā)生在非哺乳期病原學(xué)依據(jù)不明的非特異性炎癥或病原學(xué)明確的特異性炎癥,指乳腺導(dǎo)管擴(kuò)張,且擴(kuò)張后期大量漿細(xì)胞浸潤(rùn)的慢性乳腺非細(xì)菌性炎癥。臨床特征表現(xiàn)為伴有或不伴有相關(guān)腫塊的乳暈周圍炎癥、乳暈周圍膿腫和乳腺導(dǎo)管瘺管,確診需手術(shù)活檢[15]。(3)導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤是由于卵巢內(nèi)分泌失調(diào)、雌激素分泌過多引起的發(fā)生在乳腺導(dǎo)管上皮的良性腫瘤,具有惡變潛能,導(dǎo)管上皮細(xì)胞可發(fā)生不同程度的增生,細(xì)胞無異型性。導(dǎo)管乳頭狀瘤可發(fā)生在各級(jí)導(dǎo)管,主要表現(xiàn)為乳頭溢液、乳腺腫塊,被認(rèn)為是癌前病變,惡變率為5%～12%,彩超結(jié)合病理可確診。(4)導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀癌指乳腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤合并早期原位癌,病變局限于乳腺導(dǎo)管或腺泡內(nèi),未突破基底膜,臨床以乳頭溢液為主要表現(xiàn),病變累及管腔周圍肌上皮細(xì)胞,EPC的管腔周圍無肌上皮細(xì)胞。肌上皮細(xì)胞標(biāo)記物(p63、平滑肌肌球蛋白重鏈、CD10、calponin等)可用于鑒別[16]。(5)浸潤(rùn)性乳頭狀癌是一種罕見的惡性乳頭狀乳腺腫瘤,當(dāng)浸潤(rùn)性病灶出現(xiàn)在纖維包膜時(shí),可以確診為浸潤(rùn)性癌,P63蛋白和肌球蛋白重鏈等肌上皮細(xì)胞標(biāo)記物陰性,Ki-67指數(shù)、腋窩轉(zhuǎn)移、PR和HER2表達(dá)及病理特征等有特異性[17]。

2.4治療

2.4.1手術(shù)治療 手術(shù)治療是MBC的主要手段。隨著乳腺癌綜合治療研究的不斷深入,診療技術(shù)的不斷提高,外科治療模式發(fā)生了很大的變化。乳房切除聯(lián)合前哨淋巴結(jié)活檢是MBC的標(biāo)準(zhǔn)治療模式,國(guó)外亦有較多男性乳腺癌保乳的案例[18]。如有高危風(fēng)險(xiǎn)的患者,也可進(jìn)行改良根治術(shù),腫瘤與胸壁粘連,也可進(jìn)行根治或擴(kuò)大根治術(shù),配合放化療、內(nèi)分泌治療。腫塊型GM的手術(shù)沒有固定的手術(shù)方案,以徹底切除病灶為原則,病變廣泛者術(shù)前可以使用類固醇激素治療以縮小病變,手術(shù)切除病灶,減少?gòu)?fù)發(fā)。部分膿腫或竇道型炎癥較為頑固,需用抗結(jié)核棒狀桿菌治療或氨甲蝶呤治療,亦有報(bào)道頑固復(fù)發(fā)的GM采用阿達(dá)莫單抗靶向治療有效[19]。本研究中這一罕見病例采用左側(cè)乳腺切除、左側(cè)前哨淋巴活檢術(shù),術(shù)后輔助他莫西芬治療,術(shù)后未復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。

2.4.2輔助化療 隨著乳腺癌是全身性疾病的觀念逐漸被接受,臨床逐漸達(dá)成共識(shí),即規(guī)范的輔助化療有助于降低乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。由于MBC發(fā)病率低,大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究可能性較小,目前治療原則仍借鑒女性乳腺癌的治療指南。蒽環(huán)類藥物聯(lián)合他莫昔芬輔助治療能有效提高無病生存期(DFS)和總生存期(OS),輔助化療對(duì)于有內(nèi)臟危象、腫瘤快速生長(zhǎng)、淋巴結(jié)陽性和分化差的患者可能更能獲益[20-21]。

2.4.3輔助放療 放療是降低乳腺癌局部復(fù)發(fā)的重要手段。參照女性乳腺癌治療原則,當(dāng)腋窩淋巴結(jié)陽性,腫瘤最大徑大于5 cm,切緣陽性時(shí)推薦進(jìn)行放療。MBC分子分型以Luminal A型及Luminal B型為主,根據(jù)分子分型選擇對(duì)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行放射治療,以提高療效,避免或減少無效治療和過度治療。輔助低分割放療和激素治療能明顯改善MBC患者的DFS和OS[22]。

2.4.4內(nèi)分泌治療 MBC治療中內(nèi)分泌治療尤為重要,目前推薦單獨(dú)采用內(nèi)分泌治療或聯(lián)合其他治療手段。對(duì)于大部分ER陽性的MBC,他莫西芬是研究最多、療效最確切的一種非類固醇類抗雌激素藥物,適用于任何年齡的患者,可明顯提高DFS和OS。對(duì)于局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的MBC患者,他莫昔芬已作為首選的內(nèi)分泌治療藥物[23]。目前對(duì)芳香化酶抑制劑研究有限,聯(lián)合藥物去勢(shì)或睪丸切除可能會(huì)獲得更好的效果。本研究中病例術(shù)后口服他莫西芬近兩年,耐受性良好,目前愈后良好。

盡管男性EPC病理特征各異,男性EPC患者預(yù)后較好[24],合并GM,仍需定期復(fù)查,術(shù)后出現(xiàn)腋窩淋巴結(jié)腫大,臨床特征與乳腺癌術(shù)后腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相似,不一定是癌轉(zhuǎn)移,仍可能是炎癥。術(shù)后腋窩淋巴結(jié)腫大空心針穿刺和切除活檢是明確病變性質(zhì)的主要手段。本研究中病例是目前國(guó)內(nèi)第一例報(bào)告男性EPC合并GM的病例。對(duì)于有IGM背景的乳腺癌患者,必須謹(jǐn)慎鑒別和診斷。由于IGM的慢性進(jìn)展或同時(shí)合并乳腺癌,必須同時(shí)進(jìn)行臨床、放射和病理檢查。在未來幾年,期待多基因檢測(cè)技術(shù)的改進(jìn),可以更精確地預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn),這可能會(huì)導(dǎo)致治療的選擇和時(shí)間發(fā)生重大變化[25]。