閆成花 況文東 廖永翠 丁 堅(jiān) 靳 亮 萬(wàn)紅嬌 馬廣強(qiáng)

（江西中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院/生命科學(xué)學(xué)院，南昌 330004）

炎癥性腸?。╥nflammatory bowel diseases，IBD）是一種回腸和結(jié)腸中含有大量炎癥因子導(dǎo)致的自身免疫病，也是一種病因較為復(fù)雜的胃腸道紊亂性疾病，主要包括潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）和克羅恩病（Crohn′s disease，CD）［1-2］。UC 主要表現(xiàn)為結(jié)腸及直腸內(nèi)壁長(zhǎng)時(shí)間的炎癥和潰瘍，而CD 主要表現(xiàn)為整個(gè)消化系統(tǒng)存在大量炎癥。無(wú)論是UC還是CD，患者都伴有嚴(yán)重腹瀉、腹痛、便血和體重減輕，且慢性長(zhǎng)期炎癥也是癌癥，如消化系統(tǒng)癌癥的主要誘因，臨床發(fā)現(xiàn)腸炎患者結(jié)直腸癌發(fā)病率高于健康人［3-4］。一直被視為西方世界疾病的IBD 目前已經(jīng)全球化，發(fā)病率不斷升高［5-6］。IBD 是一種慢性進(jìn)展性疾病，需長(zhǎng)期治療，且治療藥物昂貴，給社會(huì)帶來(lái)了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

IBD 難以治愈且易復(fù)發(fā)，其病因尚不清楚，既具有遺傳傾向，又與環(huán)境因素、免疫因素、腸道菌群等密切相關(guān)［7］。目前常用治療手段主要為手術(shù)切除炎癥組織或采用抗炎藥物。重癥患者治療主要依賴(lài)于腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor α，TNF-α）等中和性抗體或免疫抑制劑，盡管TNF-α 拮抗劑在治療IBD 方面療效顯著，但10%～30%患者對(duì)該藥物不敏感，30%～50%應(yīng)答患者用藥1 年后產(chǎn)生耐藥性［8-9］。這種治療手段僅能進(jìn)行病癥緩解而無(wú)法根治，且很多藥物使用后會(huì)出現(xiàn)明顯副作用［10］。手術(shù)治療也有并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，如盆腔炎、大出血和腸穿孔，且受患者年齡和身體狀況限制［11］。因此，IBD 目前仍無(wú)有效治療手段。植物多酚化合物具有抗炎、抗菌及抗氧化等多種生物學(xué)活性，在多種疾病中發(fā)揮重要作用，尤其是炎癥性疾病，本文旨在探討植物多酚調(diào)節(jié)腸道菌群在IBD中的研究進(jìn)展。

1 IBD的發(fā)病機(jī)制

IBD 發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，主要受腸道菌群、遺傳及環(huán)境等因素影響。人體腸道微生物群由1 000 多種微生物組成，主要分為4個(gè)門(mén)：厚壁菌門(mén)、擬桿菌門(mén)、變形菌門(mén)和放線(xiàn)菌門(mén)。健康個(gè)體的腸道微生物群對(duì)宿主有益，可促進(jìn)機(jī)體消化吸收、合成維生素，為機(jī)體提供營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，還可輔助清除病原微生物，保護(hù)腸黏膜［12］。腸道微生物群失調(diào)包括有益菌減少、有害菌增加以及微生物多樣性減少，將改變宿主-微生物相互作用，影響宿主免疫系統(tǒng)及營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)吸收代謝，進(jìn)而破壞腸道上皮黏膜屏障，促進(jìn)腸道炎癥［13-14］。隨著GWAS 技術(shù)和二代測(cè)序技術(shù)發(fā)展，已確定了240 多個(gè)與IBD 相關(guān)的非重疊遺傳風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)，其中約30 個(gè)基因位點(diǎn)是CD 和UC 共有的［15-16］。與IBD 相關(guān)的易感基因包括IL-23R、NOD2、自噬相關(guān)基因ATG16L1和IRGM、IL12B、JAK2、STAT3、CARD15等［17］。IL-23R是第一個(gè)通過(guò)GWAS 鑒定出的IBD 相關(guān)基因，GWAS 分析發(fā)現(xiàn)IL-23R中存在多個(gè)與CD 和UC 高度相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP）［18］。核苷酸結(jié)合寡聚結(jié)構(gòu)域2（nucleotide-binding oligomerization domain 2，NOD2）是NOD 家族成員之一，約1/3的CD 患者會(huì)發(fā)生NOD2突變［19］。NOD2 突變后，NF-κB 信號(hào)通路異常激活，從而誘導(dǎo)大量炎癥因子產(chǎn)生。自噬相關(guān)基因在IBD 中也具有重要作用，ATG16L1編碼的T300A 突變促進(jìn)SQSTM1/p62 積累，TRAF6 及RIPK2多泛素化增強(qiáng)，使細(xì)胞具有異常的TLR 信號(hào)［20］。除NF-κB 信號(hào)通路和自噬相關(guān)信號(hào)通路外，JAK/STAT和TGF-β1/SMADs 信號(hào)通路也參與IBD 發(fā)生發(fā)展［21］。研究表明，許多環(huán)境因素與IBD 發(fā)病密切相關(guān)。調(diào)查顯示，空氣污染物排放總量與成人 IBD 住院人數(shù)直接相關(guān)［22］。大數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，與從不吸煙者相比，吸煙者患CD 風(fēng)險(xiǎn)增加，患UC 風(fēng)險(xiǎn)降低［23］。此外，扁桃體切除術(shù)、闌尾切除術(shù)、抗生素使用、口服避孕藥、維生素D缺乏、不良飲食等也是與IBD 發(fā)生密切相關(guān)的環(huán)境因素［24］。高脂肪、高蛋白、高糖、低纖維飲食與IBD發(fā)病率呈正相關(guān)。角叉菜膠和表面活性劑等食品添加劑可能增加患IBD風(fēng)險(xiǎn)。飲食中的軟飲料、飽和脂肪、紅肉和麩質(zhì)含量也有助于IBD發(fā)展［25］。

2 腸道菌群在IBD中的作用

越來(lái)越多的證據(jù)表明，腸道微生物群失調(diào)與人類(lèi)IBD 發(fā)展有關(guān)。與健康受試者相比，IBD 患者腸道中微生物群組成發(fā)生改變，主要為厚壁菌門(mén)和擬桿菌門(mén)比例降低，變形桿菌比例升高［26］。乳酸桿菌等有益菌可減少結(jié)腸中的氧化應(yīng)激，IBD 患者腸道中有益菌比例降低導(dǎo)致活性氧過(guò)度產(chǎn)生，進(jìn)一步加劇腸道菌群失調(diào)［27］。CD和UC患者中黏附侵襲型大腸桿菌比例分別為75%和69%，遠(yuǎn)高于健康人，侵襲型大腸桿菌等有害菌通過(guò)與腸道腸腔內(nèi)免疫細(xì)胞相互作用促進(jìn)IBD，甚至導(dǎo)致結(jié)直腸癌［28］。除腸道微生物組成及比例變化影響IBD 外，微生物多樣性也參與IBD 調(diào)節(jié)。與健康個(gè)體相比，IBD 患者腸道微生物群多樣性顯著降低，多樣性降低主要來(lái)自厚壁菌門(mén)，CD 患者中僅有13 個(gè)厚壁菌門(mén)，而健康受試者中有43 個(gè)［29］。此外，微生物代謝產(chǎn)物在IBD 中也具有重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，IBD 患者中產(chǎn)生短鏈脂肪酸（short-chain fatty acid，SCFA）的菌株減少，SCFA 作為結(jié)腸上皮細(xì)胞的主要能量來(lái)源，可調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞，減少促炎因子，緩解IBD［30］。梭狀芽孢桿菌參與色氨酸代謝，將色氨酸分解為吲哚衍生物，UC患者色氨酸代謝失調(diào)，產(chǎn)生的吲哚衍生物明顯減少［31］。次級(jí)膽汁酸主要為膽汁酸在腸道微生物作用下轉(zhuǎn)變而來(lái)，IBD 患者中次級(jí)膽汁酸產(chǎn)生明顯減少［32］。

腸道中有大量CD4+T 細(xì)胞定居，腸道微生物群通過(guò)調(diào)節(jié)CD4+T 細(xì)胞亞群分化調(diào)控IBD 發(fā)生發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)分段絲狀桿菌（SFB）定植水平與腸道中Th17豐度密切相關(guān)，SFB特異性抗原被表達(dá)MHC-Ⅱ的CD11c+DCs 識(shí)別，作用于下游Th17，促進(jìn)Th17 分化［33］。梭菌屬Ⅳ簇和ⅩⅣa 簇細(xì)菌可提供促進(jìn)Treg分化的環(huán)境，并促進(jìn)Treg 表達(dá)iCOS，分泌IL-10，減輕結(jié)腸炎［34］。微生物群衍生代謝物SCFA 中的丁酸鹽刺激CD103+DCs 產(chǎn)生高水平的TGF-β，TGF-β 與DCs（GPR109A）和CD4+T 細(xì)胞（GPR43）的GPCRs 結(jié)合，促進(jìn)T 細(xì)胞向Treg 分化［35］。IBD 患者腸道組織中色氨酸代謝物受體（aryl hydrocarbon receptor，AHR）表達(dá)增加，Th17 向Treg 轉(zhuǎn)分化一定程度依賴(lài)于AHR［36］。腸道膽汁酸及其有效的次級(jí)膽汁酸誘導(dǎo)RORγ+Treg對(duì)維持腸道免疫穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要［37］。腸道菌群也是腸道黏膜屏障的重要組成，腸道黏膜屏障具有防止微生物侵入、維護(hù)腸道健康的作用，同時(shí)為腸道微生物提供營(yíng)養(yǎng)和棲息地。反過(guò)來(lái)，腸道微生物群調(diào)節(jié)黏蛋白產(chǎn)生和分泌影響其功能，如將益生菌菌株鼠李糖乳桿菌CNCM Ⅰ-3690 用于小鼠，可通過(guò)增加黏液產(chǎn)生和恢復(fù)杯狀細(xì)胞群改善結(jié)腸屏障功能［38］。腸道菌群失調(diào)會(huì)增加腸道通透性，影響腸道免疫，最終導(dǎo)致腸道黏膜屏障損傷，引起IBD［39］。

綜上，腸道微生態(tài)失調(diào)是調(diào)控IBD的關(guān)鍵因素，腸道菌群失調(diào)會(huì)改變宿主與微生物相互作用。因此，促進(jìn)腸道有益細(xì)菌、減少有害菌、增加微生物多樣性可有效調(diào)節(jié)Th17/Treg平衡，促進(jìn)黏膜屏障完整性，是緩解結(jié)腸炎的有效策略。

3 常用的IBD臨床治療藥物

過(guò)去幾十年中，人們進(jìn)行了深入研究闡明IBD發(fā)病機(jī)制，尋找有效的IBD 治療藥物靶點(diǎn)。常用臨床藥物包括皮質(zhì)類(lèi)固醇、氨基水楊酸鹽、免疫抑制劑、黏附分子及整合素拮抗劑、TNF 抑制劑和IL-12/IL-23 抑制劑等，旨在抑制腸道炎癥，修復(fù)消化道黏膜組織，從而改善IBD 患者生活質(zhì)量［40］。但這些治療藥物主要是快速緩解疾病，在療效維持方面效果不佳，且長(zhǎng)期使用副作用較大。皮質(zhì)類(lèi)固醇（強(qiáng)的松、氫化可的松、布地奈德、地塞米松）主要用于中重度IBD治療，尤其是急性發(fā)作期患者，長(zhǎng)期使用抑制下丘腦垂體腎上腺軸，導(dǎo)致睡眠和情緒障礙［41］。一些氨基水楊酸藥物，如美沙拉秦、奧沙拉嗪和柳氮磺胺吡啶，主要用于輕度和中度活動(dòng)期UC 緩解，該類(lèi)藥物主要不良反應(yīng)為胰腺炎、腎毒性、肝毒性和性功能障礙等［42］。TNF抑制劑也是最常用治療藥物之一，包括英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗和戈利單抗，使用抗TNF-α 藥物治療的患者會(huì)增加其他疾病患病風(fēng)險(xiǎn)，如嚴(yán)重感染、惡性腫瘤、心力衰竭等疾?。?3］。隨著腸道菌群研究深入，口服益生菌及糞便移植等新興治療手段逐步用于臨床，但臨床試驗(yàn)較少，還需深入研究［44-46］。與西藥相比，植物多酚具有不良反應(yīng)少、耐受性好、來(lái)源廣泛等優(yōu)點(diǎn)，日漸成為IBD治療藥物的研究熱點(diǎn)。

4 植物多酚調(diào)節(jié)腸道菌群在IBD中的作用

多酚是植物性食物如水果、蔬菜和谷物中的天然化合物，包括黃酮類(lèi)、酚酸類(lèi)、單寧類(lèi)、木脂素類(lèi)和芪類(lèi)。黃酮類(lèi)進(jìn)一步分為黃酮醇、黃酮、黃烷-3-醇、異黃酮、黃烷酮、花青素和查耳酮等［47］。研究表明，多酚是一種益生元，可以改善腸道微生物群的多樣性，增加益生菌如乳酸桿菌、雙歧桿菌等，減少有害菌，如侵襲型大腸桿菌、艱難梭狀芽孢桿菌等，進(jìn)而調(diào)控腸道菌的代謝產(chǎn)物，如SCFA、膽汁酸等，也可以通過(guò)腸道菌群改變影響T細(xì)胞分化以及腸黏膜屏障完整性，從而抑制腸道炎癥，有效預(yù)防和緩解IBD［48］。

多酚對(duì)腸道菌群的調(diào)控作用主要是通過(guò)影響細(xì)菌代謝和細(xì)菌群體感應(yīng)抑制遺傳物質(zhì)合成以及干擾細(xì)胞膜生物功能等實(shí)現(xiàn)。不同微生物新陳代謝不同，梭狀芽孢桿菌等腸道細(xì)菌生長(zhǎng)需要鐵，而雙歧桿菌和乳酸桿菌生長(zhǎng)不需要鐵，多酚通過(guò)螯合金屬離子（鐵和鈷）抑制細(xì)菌酶活性，從而改變微生物代謝，選擇性增加雙歧桿菌和乳酸桿菌等益生菌生長(zhǎng)，促進(jìn)其在腸道組織定居，并抑制梭狀芽孢桿菌等致病菌增殖［49］。多酚可抑制細(xì)菌生物膜形成，是在IBD 患者結(jié)腸組織中大量存在的一種共生轉(zhuǎn)化的病原菌具核梭桿菌。研究發(fā)現(xiàn)1.56 μg/ml（6.8 μmol/L）白藜蘆醇可顯著抑制具核梭桿菌生物膜形成，從而抑制其生長(zhǎng)繁殖［50］。多酚還可通過(guò)產(chǎn)生、釋放和感應(yīng)被認(rèn)為是自誘導(dǎo)劑的小信號(hào)分子（革蘭陽(yáng)性菌中的寡肽和革蘭陰性菌中的?；呓z氨酸內(nèi)酯）破壞細(xì)菌群體感應(yīng)［51］。多酚也可抑制細(xì)菌DNA 和RNA 生物合成，據(jù)報(bào)道，槲皮素作用于大腸桿菌DNA 促旋酶，黃酮類(lèi)化合物則抑制金黃色葡萄球菌DNA復(fù)制必需的解旋酶，從而抑制細(xì)菌DNA等遺傳物質(zhì)生物合成［48，52］。此外，兒茶素通過(guò)產(chǎn)生H2O2、改變微生物細(xì)胞膜通透性發(fā)揮抗菌作用［53-54］。腸道微生物如產(chǎn)氣莢膜梭菌、糞腸球菌、乳球菌和乳酸桿菌等表達(dá)細(xì)胞外電子轉(zhuǎn)移（extracellular electron transfer，EET）相關(guān)基因，成為腸道環(huán)境中多酚的靶標(biāo)，多酚通過(guò)促進(jìn)這些細(xì)菌的EET 或無(wú)氧呼吸促進(jìn)其生長(zhǎng)。此外，多酚還可螯合參與EET 的金屬離子，如鐵和銅，間接影響微生物生長(zhǎng)［55］。多酚經(jīng)微生物群分解產(chǎn)生的代謝物可促進(jìn)SCFA 合成相關(guān)微生物增加，如梭狀芽孢桿菌ⅩⅣa簇細(xì)菌及雙歧桿菌等，促進(jìn)SCFA 合成［56］。研究發(fā)現(xiàn)，EGCG 可抑制上消化道中的α-淀粉酶活性，導(dǎo)致淀粉未完全消化，這些未完全消化的底物可供結(jié)腸中合成SCFA的微生物使用，從而促進(jìn)SCFA 合成［57］。綜上，多酚主要通過(guò)選擇性影響微生物代謝、生物膜形成及功能、電子轉(zhuǎn)移等多種途徑調(diào)節(jié)微生物組成。腸道微生物參與多酚代謝過(guò)程，腸道中相對(duì)高濃度的多酚可能選擇性地影響細(xì)菌生長(zhǎng)。這種相互作用導(dǎo)致多酚分解為各種代謝物，調(diào)節(jié)腸道微生物群，并增加SCFA等合成。

研究發(fā)現(xiàn)多酚化合物通過(guò)與腸道菌群相互作用在調(diào)節(jié)T細(xì)胞及維持腸黏膜完整性中發(fā)揮重要作用。白藜蘆醇通過(guò)逆轉(zhuǎn)TNBS 誘導(dǎo)的腸道菌群失調(diào)減少Th17 數(shù)量，增加Treg 數(shù)量，調(diào)節(jié)Treg/Th17 平衡，減輕宿主結(jié)腸炎。因此，白藜蘆醇補(bǔ)充劑是IBD腸道炎癥的動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)劑［58］。槲皮素能通過(guò)調(diào)節(jié)腸道巨噬細(xì)胞恢復(fù)腸道宿主-微生物平衡，抑制T 細(xì)胞活化，促進(jìn)IL-10 表達(dá)，顯著降低結(jié)腸固有層和腸系膜淋巴結(jié)中CD4+T 細(xì)胞比例及分泌IFN-γ 和TNF-α的CD4+T細(xì)胞比例，最終改善腸炎［59］。此外，槲皮素是AHR 激動(dòng)劑，通過(guò)與AHR 結(jié)合抑制炎癥性Th17，促進(jìn)Treg 增殖［60］。在IBD 中，腸黏膜組織Th17 大量浸潤(rùn)，Th17 相關(guān)細(xì)胞因子表達(dá)增加，紫肉馬鈴薯含有大量花青素，紫肉馬鈴薯飲食提高小鼠腸道中阿克曼菌相對(duì)豐度，并降低結(jié)腸中IL-17 mRNA 表達(dá)，因此，紫肉馬鈴薯有助于改善UC 癥狀［61］。腸道黏膜層為微生物群提供碳和營(yíng)養(yǎng)源，促進(jìn)其共生，黏液層成分改變影響腸道微生物群，微生物刺激又是黏蛋白分泌所必需的。多酚-微生物群相互作用產(chǎn)生的多酚分解代謝物和SCFAs 保護(hù)腸道黏膜層完整，減輕腸炎。研究發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇上調(diào)claudin-4蛋白表達(dá)，降低細(xì)胞通透性，阻止大腸桿菌易位［62］。芒果增加了腸道乳桿菌屬豐度，促進(jìn)SCFAs 產(chǎn)生，尤其是丁酸，從而增強(qiáng)黏膜屏障功能［63］。SCFA 通過(guò)結(jié)合其受體GPR41 和GPR43 提高細(xì)胞Ca2+水平，并進(jìn)一步激活Erk1/2 和Akt 信號(hào)，改善上皮屏障功能［64］。已明確報(bào)道能夠調(diào)節(jié)腸道菌群緩解腸炎的常見(jiàn)多酚化合物及其作用機(jī)制見(jiàn)圖1。

圖1 植物多酚通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群緩解腸道炎癥的機(jī)制Fig.1 Mechanism of plant polyphenols alleviating intestinal inflammation by regulating gut microbiota

4.1 茶多酚（green tea polyphenols，GTPs）GTPs是存在于食品和藥用植物中的天然多酚化合物，是綠茶發(fā)揮作用的主要活性成分。GTPs 主要包括類(lèi)黃酮（兒茶素）、單寧、茶黃素和酚酸。越來(lái)越多的研究表明，攝入富含GTPs的食物可預(yù)防和治療人類(lèi)慢性疾病，如IBD。GTPs 通過(guò)與腸道菌群相互作用促進(jìn)有益菌雙歧桿菌生長(zhǎng)，促進(jìn)SCFA 合成，抑制有害的梭狀芽孢桿菌生長(zhǎng)，從而維持腸道健康［65-66］。GTPs 也可增加腸道中產(chǎn)生次級(jí)膽汁酸的微生物豐度，如擬桿菌屬和雙歧桿菌，促進(jìn)次級(jí)膽汁酸產(chǎn)生，調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞，抑制腸道炎癥［67］。IBD 患者腸黏膜中擬桿菌門(mén)和厚壁菌門(mén)數(shù)量顯著減少，而變形桿菌門(mén)和放線(xiàn)菌門(mén)數(shù)量顯著增加，飲食中加入GTPs可顯著改善IBD 模型小鼠結(jié)腸炎癥［68］。兒茶素是GTPs的主要成分，也具有調(diào)節(jié)腸道菌群、善腸道微環(huán)境、緩解IBD的作用［69］。研究表明表沒(méi)食子兒茶素沒(méi)食子酸酯（epigallocatechin gallate，EGCG）可通過(guò)與組蛋白樣DNA 結(jié)合蛋白結(jié)合有效抑制幽門(mén)螺桿菌生長(zhǎng)［70］。初步臨床研究發(fā)現(xiàn)，健康受試者使用GTPs后，糞便中梭狀芽孢桿菌等細(xì)菌減少，雙歧桿菌和乳酸桿菌增加［71］。UC 患者口服EGCG 可緩解對(duì)5-氨基水楊酸和硫唑嘌呤的耐藥性，且副作用小，有望成為治療輕度至中度活動(dòng)性UC 患者的新選擇［72］。此外，與常用臨床藥物柳氮磺吡啶相比，EGCG 顯著提高抗氧化水平并緩解結(jié)腸炎癥狀，且EGCG 是IBD 和健康個(gè)體淋巴細(xì)胞中氧化應(yīng)激的拮抗劑［73］。GTPs 是否通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群緩解IBD 尚缺乏臨床證據(jù)。

4.2 白藜蘆醇 白藜蘆醇（3，5，4′，三羥基反式芪）是一種天然多酚（芪類(lèi)），主要存在于虎杖、決明子、桑樹(shù)等常見(jiàn)藥用植物以及葡萄、花生和石榴等食物中，具有廣譜藥理活性，如抗炎、抗癌和抗氧化等，可用于治療多種疾病，包括糖尿病、組織損傷、炎癥性疾病和癌癥［74-76］。研究表明白藜蘆醇顯著促進(jìn)乳酸乳球菌生長(zhǎng)，并抑制糞腸球菌生長(zhǎng)，從而正向調(diào)節(jié)宿主免疫，降低炎癥反應(yīng)［27］。白藜蘆醇處理葡聚糖硫酸鈉（dextran sulphate sodium，DSS）誘導(dǎo)的大鼠，可增加大鼠腸道中雙歧桿菌和乳酸桿菌豐度，抑制大腸桿菌增長(zhǎng)，并減少一氧化氮合酶表達(dá)，使DSS 損傷的腸黏膜屏障得以修復(fù)［73］。同樣，補(bǔ)充白藜蘆醇可增加DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎小鼠糞便中的有益菌乳酸桿菌和雙歧桿菌，并減少包括嗜膽菌屬在內(nèi)的潛在致病菌［77］。白藜蘆醇通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群與機(jī)體免疫系統(tǒng)相互作用誘導(dǎo)Treg 產(chǎn)生，抑制Th1/Th17 產(chǎn)生，保護(hù)宿主免受結(jié)腸炎影響［78］。白藜蘆醇通過(guò)促進(jìn)有益菌阿克曼氏菌增殖及代謝產(chǎn)物丁酸產(chǎn)生，顯著緩解TNBS 誘導(dǎo)的結(jié)腸炎［58］。研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照小鼠相比，結(jié)腸炎小鼠長(zhǎng)期攝入白藜蘆醇后，腸道中厚壁菌門(mén)/擬桿菌門(mén)比例和乳桿菌屬豐度顯著升高，腸道微生物群組成在控制白藜蘆醇代謝中起重要作用，此外，厚壁菌門(mén)/擬桿菌門(mén)比例顯著升高，進(jìn)一步促進(jìn)二氫白藜蘆醇代謝［79］。臨床研究發(fā)現(xiàn)，飲用富含白藜蘆醇的紅酒后，代謝綜合征（肥胖）受試者糞便微生物增加，尤其是有益菌乳酸桿菌和雙歧桿菌顯著增加，而炎癥標(biāo)志物水平顯著降低［80］。白藜蘆醇與腫瘤治療常用化療藥物一起服用顯著降低常規(guī)化療藥物引起的不良反應(yīng)及耐藥性［81］。一項(xiàng)隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)表明，50 例活動(dòng)性輕度至中度UC 患者連續(xù)6 周每天補(bǔ)充500 mg 白藜蘆醇，可顯著降低血漿TNF-α 水平，臨床結(jié)腸炎活動(dòng)指數(shù)得分顯著下降，表明白藜蘆醇可部分通過(guò)調(diào)節(jié)炎癥因子表達(dá)有效緩解UC［82］。另有臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇可提高輕度至中度UC 患者抗氧化能力并降低氧化應(yīng)激，改善UC 患者疾病活動(dòng)性和生活質(zhì)量［83］。白藜蘆醇可通過(guò)調(diào)節(jié)腸道微生物群改變抗氧化、抗炎和免疫應(yīng)答，顯著改善腸道功能，降低結(jié)腸炎及結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)和發(fā)病率。

4.3 姜黃素 姜黃素最早是從植物姜黃中分離到的多酚（黃酮類(lèi)），廣泛分布于藥用植物姜黃、莪術(shù)和菖蒲的根莖中，是一種強(qiáng)抗氧化劑、抗炎劑、抗菌劑和抗病毒劑，常用于常見(jiàn)疾病治療，尤其用于治療膽道疾病、風(fēng)濕病、糖尿病、腸炎、關(guān)節(jié)炎等［84-85］。姜黃素具有調(diào)節(jié)腸道菌群、改變腸道微生物豐富度和多樣性作用，通過(guò)維持產(chǎn)生SCFAs 的細(xì)菌數(shù)量和比例促進(jìn)SCFAs 合成，保護(hù)腸黏膜，抑制腸道炎癥［86］。通過(guò)給予結(jié)腸炎小鼠模型姜黃素納米顆粒，顯著增加產(chǎn)生丁酸鹽的微生物群，從而誘導(dǎo)Tregs及免疫耐受性T細(xì)胞生成，改善腸道屏障功能，減少腸道炎癥［87］。利用IL-10 缺陷小鼠構(gòu)建結(jié)腸炎模型，發(fā)現(xiàn)姜黃素處理可防止年齡相關(guān)的細(xì)菌α多樣性降低，增加細(xì)菌豐富度，并防止結(jié)直腸癌發(fā)展［88］。此外，姜黃素有助于調(diào)節(jié)一些特定的腸炎高度相關(guān)細(xì)菌豐度，如阿克曼氏菌、糞腸球菌、羅氏菌屬及F16、腸球菌科等；通過(guò)增加緊密連接蛋白如occludin、ZO-1、claudin-3 表達(dá)增強(qiáng)腸道屏障；通過(guò)抑制caspase-3 通路減輕DSS 誘導(dǎo)的腸道細(xì)胞凋亡；通過(guò)抑制MAPK/NF-κB/STAT3 通路減輕腸道炎癥［89］。目前姜黃素對(duì)人腸道微生物群的影響尚缺乏研究。常規(guī)臨床藥物治療患者易復(fù)發(fā)，一項(xiàng)針對(duì)姜黃素預(yù)防復(fù)發(fā)的隨機(jī)、雙盲臨床試驗(yàn)也顯示，接受姜黃素和常規(guī)治療藥物治療的43 例患者中，2 例在治療6 個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)（4.65%），而安慰劑組39 例患者中有8 例（20.51%）復(fù)發(fā)，表明服用姜黃素的患者復(fù)發(fā)率顯著降低［90］。

4.4 槲皮素 槲皮素是一種常用的具有多種生物學(xué)活性的天然多酚（黃酮類(lèi)），通常以糖基形式存在，分布廣泛，100 多種藥用植物（如槐米、側(cè)柏葉、高良姜、款冬花、桑寄生、三七、銀杏、接骨木等）均含有此成分。COMALADA 等［91］在實(shí)驗(yàn)大鼠中觀(guān)察到槲皮素對(duì)DSS 誘導(dǎo)的結(jié)腸炎具有保護(hù)作用，腸道微生物群分解糖苷類(lèi)時(shí)釋放槲皮素，槲皮素通過(guò)抑制NF-κB 信號(hào)通路抑制細(xì)胞因子產(chǎn)生并誘導(dǎo)一氧化氮合酶表達(dá)，減輕DSS 誘導(dǎo)的結(jié)腸炎。槲皮素還可調(diào)節(jié)腸道菌群，增加有益菌如雙歧桿菌和乳酸桿菌數(shù)量，顯著降低艱難梭狀芽孢桿菌和腸球菌數(shù)量。槲皮素處理DSS 誘導(dǎo)的結(jié)腸炎模型小鼠，發(fā)現(xiàn)小鼠體質(zhì)量明顯增加，氧化應(yīng)激明顯減弱，厚壁菌門(mén)細(xì)菌數(shù)量增加，變形菌門(mén)細(xì)菌數(shù)量減少，表明槲皮素可通過(guò)調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激改善腸道菌群緩解小鼠UC［92］。幼稚T 細(xì)胞過(guò)繼轉(zhuǎn)移到Rag1 缺陷小鼠并誘導(dǎo)T 細(xì)胞依賴(lài)性結(jié)腸炎，該小鼠補(bǔ)充槲皮素后擬桿菌門(mén)/厚壁菌門(mén)比例升高，潛在致病微生物分段絲狀細(xì)菌和大腸桿菌相對(duì)豐度降低［59］。研究發(fā)現(xiàn)槲皮素對(duì)檸檬酸桿菌誘導(dǎo)的結(jié)腸炎小鼠也具有很好的緩解作用，槲皮素增加擬桿菌屬、雙歧桿菌屬和乳桿菌屬數(shù)量，并顯著減少梭桿菌屬和腸球菌屬數(shù)量，抑制促炎細(xì)胞因子如IL-17、TNF-α 和IL-6 產(chǎn)生，促進(jìn)結(jié)腸組織中抗炎細(xì)胞因子IL-10 產(chǎn)生［93］。槲皮素針對(duì)各種代謝綜合征（如糖尿病、肥胖和某些類(lèi)型癌癥）進(jìn)行了大量臨床試驗(yàn)，但在IBD臨床研究中尚未見(jiàn)報(bào)道。

4.5 葛根素 葛根素是從傳統(tǒng)中藥材葛根中分離的異黃酮類(lèi)衍生物，具有抗炎、抗氧化、抗腫瘤等多種藥理學(xué)活性，廣泛用于心血管疾病、糖尿病和癌癥等多種疾病治療［94-97］。近年越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)葛根素具有調(diào)節(jié)腸道菌群作用。葛根素顯著抑制毛螺菌科和脫硫弧菌科的相對(duì)豐度，進(jìn)而調(diào)節(jié)腸道菌群釋放的SCFAs 和修復(fù)腸黏膜完整性，改善腸道菌群失衡，從而改善大鼠骨質(zhì)疏松癥［98］。腸道菌群與腸炎發(fā)生密切相關(guān)，葛根素處理TNBS 誘導(dǎo)的結(jié)腸炎模型，改變了共生微生物群結(jié)構(gòu)，降低擬桿菌相對(duì)豐度，提高阿克曼氏菌比例，顯著增加吲哚-3-丙酸含量，增強(qiáng)杯狀細(xì)胞增殖及黏液分泌改善腸道屏障功能［99］。相似研究也發(fā)現(xiàn)，梭狀芽孢桿菌屬中瘤胃球菌1 和瘤胃球菌UCG-009 在UC 大鼠中豐度較高，隨著葛根素?cái)z入，兩個(gè)屬均恢復(fù)正常水平；UC大鼠補(bǔ)充葛根素改變了利用黏蛋白的細(xì)菌組成，增加SCFAs 產(chǎn)生，從而影響?zhàn)つ訚B透性及修復(fù)，緩解腸炎［100］。葛根素通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群及其代謝產(chǎn)物SCFA 促進(jìn)腸道黏膜屏障修復(fù)，但缺乏臨床應(yīng)用研究。

4.6 花青素 花青素是存在于水果和蔬菜中的天然水溶性多酚，因其具有抑制氧化應(yīng)激作用而廣泛用于預(yù)防氧化應(yīng)激相關(guān)疾病，如心血管、神經(jīng)退行性和炎癥性疾病。研究表明，花青素也具有調(diào)節(jié)腸道微生物群作用，可促進(jìn)有益菌如乳酸桿菌和雙歧桿菌生長(zhǎng)［101］?；ㄇ嗨剡€可與淀粉、SCFA 相互作用間接調(diào)節(jié)腸道微生物群。而腸道微生物群又可分解花青素產(chǎn)生SCFA 和酚酸，刺激益生菌增殖，增加腸道益生菌數(shù)量［102］。另有研究發(fā)現(xiàn)花青素能夠通過(guò)抑制消化酶如α-淀粉酶影響淀粉消化。難消化的淀粉進(jìn)入大腸，可作為乳酸桿菌、雙歧桿菌等多種益生菌能量來(lái)源，對(duì)人體健康有益［103］。臨床研究也發(fā)現(xiàn)富含花青素的紅葡萄酒和脫醇紅葡萄酒可增加雙歧桿菌等有益菌［104］。雖然花青素在IBD 中的作用已較明確，但分子機(jī)制尚不清楚。目前IBD常用治療藥物存在療效不佳或出現(xiàn)不良反應(yīng)問(wèn)題，花青素通過(guò)減弱氧化應(yīng)激和抑制細(xì)胞炎癥信號(hào)通路顯示出有效的保護(hù)和治療功能。輕度至中度UC患者以160 g/d 劑量服用富含花青素的越橘（含840 mg花青素/d），持續(xù)6周，發(fā)現(xiàn)攝入越橘1周后臨床疾病活動(dòng)指數(shù)顯著下降，6 周后，UC 患者結(jié)腸活檢標(biāo)本中IFN-γ 和IFN-γ R2 表達(dá)降低，約50%患者觀(guān)察到抗炎細(xì)胞因子IL-10 升高［105］。KAMALI 等［106］研究了使用富含花青素的石榴皮作為UC 常規(guī)藥物治療的補(bǔ)充療法，一項(xiàng)隨機(jī)雙盲人體試驗(yàn)中，29 例患者每天接受6 g 果皮提取物，持續(xù)4 周，安慰劑組33 例患者接受糖漿，與安慰劑組相比，接受果皮提取物的患者結(jié)腸炎活動(dòng)指數(shù)（大便失禁、一般健康狀況等）得到改善。花青素在臨床前研究中顯示出有益效果，可緩解IBD，并降低IBD 患者治療費(fèi)用。此外，富含花青素的膳食補(bǔ)充劑與現(xiàn)有藥物組合可為IBD患者提供新的治療選擇。

4.7 沒(méi)食子酸（gallic acid，GA）GA 又稱(chēng)棓酸，是一種天然植物中提取的酚酸類(lèi)物質(zhì)，主要存在于五倍子、山茱萸、牡丹、皮掌葉大黃等中藥中，具有多種藥理學(xué)作用，在抗腫瘤及抗炎等方面具有良好效果，對(duì)多種人類(lèi)疾病包括UC 亦具有很好的緩解作用［107-109］。但GA在UC中的作用機(jī)制尤其是GA對(duì)腸道菌群的調(diào)控作用知之甚少。研究發(fā)現(xiàn)，GA 可調(diào)節(jié)DSS誘導(dǎo)的UC大鼠腸道微生物組成，促進(jìn)益生菌如乳桿菌科和普雷沃氏菌科細(xì)菌增加，并減少以厚壁菌門(mén)和變形桿菌門(mén)為主的病原菌產(chǎn)生。糞便代謝物是宿主和微生物群相互作用的副產(chǎn)物，體內(nèi)代謝物變化可作為微生物群改變的證據(jù)。因此，研究者進(jìn)一步通過(guò)代謝組學(xué)分析揭示了GA 誘導(dǎo)的代謝物變化主要表現(xiàn)為增加碳水化合物代謝和膽汁酸代謝及降低氨基酸代謝［110］。該研究從腸道菌群角度提出了GA 緩解UC 的新機(jī)制。仍缺乏GA 及其衍生物對(duì)人類(lèi)腸道菌群調(diào)控的研究，且GA 在人類(lèi)胃腸道健康和疾病中的有效性臨床證據(jù)非常有限，潛在作用機(jī)制仍不清楚。結(jié)合宏基因組學(xué)及代謝組學(xué)分析人類(lèi)糞便、尿液和血液中的代謝物水平可深入了解GA對(duì)人類(lèi)IBD的影響。

5 展望

隨著世界范圍內(nèi)IBD 發(fā)病率上升以及現(xiàn)有IBD臨床治療藥物的副作用和局限性，急需新的有效治療方法。多酚類(lèi)化合物具有抗炎、抗腫瘤、抗氧化、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力等重要功能，與傳統(tǒng)治療藥物相比，多酚化合物在治療IBD 方面更安全，副作用更小，有望成為治療腸炎的有效藥物，因此，大量研究集中于多酚化合物對(duì)腸炎發(fā)生發(fā)展的影響。腸道菌群是人類(lèi)健康的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，可精細(xì)調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)平衡，影響宿主代謝功能維持、免疫系統(tǒng)發(fā)育以及對(duì)腸道病原體入侵的抵抗力。腸道微生態(tài)失調(diào)與IBD發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)?，F(xiàn)有證據(jù)表明多酚化合物通過(guò)與腸道菌群相互作用調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)。一方面，多酚化合物調(diào)節(jié)腸道代謝產(chǎn)物影響細(xì)菌生長(zhǎng)及腸道菌群豐度。另一方面，腸道微生物可分解多酚產(chǎn)生代謝產(chǎn)物，進(jìn)而調(diào)節(jié)微生物群落。雖然人類(lèi)和動(dòng)物研究表明多酚化合物可選擇性增強(qiáng)特定的腸道微生物，但這些調(diào)節(jié)作用的機(jī)制尚不清楚。未來(lái)需要通過(guò)代謝組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)方法進(jìn)行微生物功能分析，進(jìn)一步描述多酚-腸道微生物群的相互作用。此外，多酚化合物對(duì)腸炎緩解作用的研究多在動(dòng)物模型上開(kāi)展，臨床試驗(yàn)較少，后期還需進(jìn)一步評(píng)估多酚化合物的臨床療效以及患者使用的最佳劑量。雖然多酚化合物在治療IBD方面有很大潛力，但多酚類(lèi)化合物穩(wěn)定性差，溶解度低，生物利用度低，還需深入研究其安全性、劑量以及吸收利用率等，提高多酚類(lèi)化合物生物利用度，充分發(fā)揮多酚化合物治療腸炎的優(yōu)勢(shì)和特色，開(kāi)發(fā)新的IBD防治途徑。