王 蕾 ，丁永斌 ，楊大為 [1.南京中醫(yī)藥大學附屬南京醫(yī)院（南京市第二醫(yī)院）藥學部，南京 10003；.江蘇省人民醫(yī)院句容分院普外科，江蘇 鎮(zhèn)江 1499]

糖尿病是一種以高血糖為特征的代謝性疾病，可導致各種組織器官（如眼、腎、心臟、血管、神經等）的慢性損害和功能障礙?！吨袊?型糖尿病防治指南（2020版）》指出，我國18 歲以上人群糖尿病患病率達11.2%，60 歲以上的老年人糖尿病患病率高于20%，但糖尿病知曉率（36.5%）、治療率（32.2%）和控制率（49.2%）均處于較低水平[1]。糖尿病的患病率逐年上升，已成為全球最具流行性的非傳染性疾病。

據統計，90%以上的糖尿病患者為2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）[1]。目前，已上市的T2DM 治療藥物包括傳統的磺脲類、雙胍類、格列奈類、噻唑烷二酮類、α-葡萄糖苷酶抑制劑類藥物，以及新型的胰高血糖素樣肽1 受體激動劑、二肽基肽酶4（dipeptidyl peptidase-4 inhibitor，DPP-4）抑制劑、鈉-葡萄糖耦聯轉運體2（sodium-dependent glucose transporters 2，SGLT-2）抑制劑等[2―5]。近年來，研究人員也在不斷探索新的靶點，希望找到更加有效的T2DM治療方案。其中，研究較多且已進入臨床驗證階段的化合物主要包括葡萄糖激酶激活劑（glucokinase activator，GKA）、蛋白酪氨酸磷酸酶1B 抑制劑（protein tyrosine phosphatase 1β inhibitor，PTP-1B-IN）、11β-羥基類固醇脫氫酶1 抑制劑（11β-hydroxysteroid dehydrogenase 1 inhibitor，11β-HSD1-IN）類藥物[6―8]，這些藥物被認為是極具潛力的T2DM 口服新藥。本研究以GKA、PTP-1B-IN、11β-HSD1-IN 類藥物為例，通過收集、整理和分析國內外的專利數據，了解其發(fā)展趨勢、專利布局和核心技術，以期對國內新型糖尿病治療藥物的研發(fā)方向和專利布局等提供借鑒和參考。

1 數據來源

利用HimmPat 數據庫中的發(fā)明及實用新型專利數據，通過限定國際專利分類號“A61P3/10（治療高血糖癥的藥物）”獲得抗糖尿病藥物的專利信息，通過限定關鍵詞分別對GKA、PTP-1B-IN、11β-HSD1-IN 類藥物進行主題檢索，再利用Excel 軟件進行數據標引分析。檢索數據截止時間為2022年12月31日。

2 3類藥物的專利整體態(tài)勢分析

2.1 全球申請量及授權量變化趨勢

在HimmPat數據庫中進行檢索，并對檢索結果進行復核、合并、篩選，最終得到GKA類藥物專利申請1 649件、PTP-1B-IN類藥物專利申請709件、11β-HSD1-IN類藥物專利申請592件。3類藥物全球專利申請量和授權量的變化情況見圖1。

圖1 3類藥物的全球專利申請量與授權量的年度變化趨勢

2.1.1 專利申請量

從圖1 可以看出，3 類藥物的研究工作從2000年左右開始。2000年以后，全球專利申請量逐漸增加，但整體申請量不多，說明這3類藥物的研究尚處于早期，其中GKA 類藥物的專利申請量大于PTP-1B-IN 和11β-HSD1-IN類藥物。

GKA類藥物的第1件專利申請來自羅氏公司；而國內GKA 類藥物研究起步較晚，最早的專利申請來自中國科學院上海藥物研究所（2008年）。GKA領域專利申請量呈初期較多、隨后略有下降、在2009年達到高峰的趨勢，這與全球主要申請人的申請量變化有關。在21世紀初，羅氏公司、阿斯利康（瑞典）有限公司等知名企業(yè)已開始相關研究，并進行了相應的專利申請布局。隨后，全球其他企業(yè)也開始開展相應研究和專利申請，但申請量少于前期已進行布局的企業(yè)，并在2009年達到高峰。2019年申請量的陡然增加與國內企業(yè)華領醫(yī)藥技術（上海）有限公司有關，該公司在2019年共提交了58件GKA類藥物相關專利申請。

PTP-1B-IN類藥物的第1件專利申請來自諾和諾德公司；國內最早的關于PTP-1B-IN類藥物的專利申請來自中國科學院上海藥物研究所（2002年）。在PTP-1BIN 領域，國內研究與全球其他國家/地區(qū)研究的起步時間差距不大。整體來看，該領域的全球申請量呈小幅度波動，由于美國企業(yè)The Institutes for Pharmaceutical Discovery，LLC.在2004年布局了21 件PTP-1B-IN 領域的專利，2015年國內佛山市賽維斯醫(yī)藥科技有限公司申請了45件專利，因此2004、2015年該領域專利申請量明顯增加。

11β-HSD1-IN類藥物的第1件專利申請來自瑞典罕見病藥物開發(fā)商蘇庇醫(yī)藥；國內最早的關于11β-HSD1-IN 類藥物的專利申請來自中國科學院上海藥物研究所（2008年）。11β-HSD1-IN 類藥物的全球專利申請量在2007－2009年達到高峰，在此期間，禮來公司一共布局了61 件申請，Vitae 制藥公司、鹽野義制藥株式會社、羅氏公司和勃林格殷格翰公司也各提交了20余件申請，表明11β-HSD1-IN 領域受到了廣泛關注。2015年的專利申請增加量來自國內申請人佛山市賽維斯醫(yī)藥科技有限公司，該公司當年共提交了30件相關申請。

2.1.2 專利授權量

3類藥物專利授權量的整體趨勢與申請量相似。值得一提的是，在GKA類藥物領域，羅氏公司和阿斯利康（瑞典）有限公司在研究初期就獲得了大量化合物結構授權，在授權量曲線上呈現明顯高峰。近年來，3類藥物的授權量隨申請量的變化呈減少趨勢，這可能與該領域相關研究尚無突破、相關藥物尚未上市有關。

對申請量和授權量進行對比可以發(fā)現，GKA類藥物的申請量和授權量均高于其他兩類藥物，這反映了GKA類藥物相較于其他兩類藥物的研究更多、更成熟。在授權人方面，全球知名藥企對3類藥物的研究起步均較早。中國科學院上海藥物研究所是國內最早進行上述3 類藥物研究的機構，并取得了相應成果；但國內企業(yè)如華領醫(yī)藥技術（上海）有限公司、佛山市賽維斯醫(yī)藥科技有限公司的研究起步較晚，專利申請多集中于2015年以后。

2.2 全球主要申請人

通過對3類T2DM新靶點口服藥的專利申請人進行分析，可以評估競爭對手的特點和實力，了解相關領域的市場競爭情況。3 類藥物申請量排名前10 位的申請人見圖2。 由圖2 可以看出，GKA、PTP-1B-IN、11β-HSD1-IN領域全球主要專利申請人中，大部分為傳統知名藥企。其中，GKA類藥物專利申請量排名前3位的申請人依次為羅氏公司（268 件）、阿斯利康（瑞典）有限公司（193件）以及國內企業(yè)華領醫(yī)藥技術（上海）有限公司（97件），前3位申請人的申請量占到了全球總申請量的33.8%。PTP-1B-IN 類藥物專利申請量排名前3 位的申請人分別為佛山市賽維斯醫(yī)藥科技有限公司（45件）、默克公司（36 件）、中國科學院上海藥物研究所（30件），前3 位申請人的申請量占到了全球總申請量的15.7%。11β-HSD1-IN 類藥物專利申請量排名前3 位的申請人分別為Vitae制藥公司（48件）、禮來公司（44件）、勃林格殷格翰公司（42件），前3位申請人的申請量占到了全球總申請量的22.6%。由此可見，上述3 類藥物的技術均未形成壟斷，除頭部企業(yè)外，其余主要申請人之間專利數量差距不大。在申請量排名前10 位的申請人中，國內申請主體較少，其中GKA類和11β-HSD1-IN類藥物申請量排名前10 位的國內企業(yè)各只有1 家。相對于其他兩類藥物領域，國內企業(yè)或研究機構在PTP-1BIN領域的成果更多，其中科研院所的優(yōu)勢更為明顯——在申請量排名前10 位的申請人中包括了1 家國內企業(yè)和3家國內研究所，分別為佛山市賽維斯醫(yī)藥科技有限公司（45件）、中國科學院上海藥物研究所（30件）、中國科學院海洋研究所（28件）、中國科學院新疆理化技術研究所（23件）。

從授權率[授權率（%）＝授權量/申請量×100%]角度來看，羅氏公司在GKA 領域的授權率為74.3%，在11β-HSD1-IN 領域達到了82.6%，這反映出該企業(yè)的技術成熟度高、研究結果充分、專利質量高；在PTP-1B-IN領域，國內研究所的授權率名列前茅。

綜上，在全球主要申請人中，大部分申請人類型為企業(yè)?？梢姡瑢τ谏鲜?類藥物的研發(fā)和專利保護是以市場為導向，以企業(yè)為主體。國外知名藥企一直都比較注重糖尿病新型藥物的研究工作，且更加注重技術保護。國內研究所在PTP-1B-IN 領域具有研究優(yōu)勢。此外，3類藥物的專利申請均相對分散，這無疑給國內藥企提供了研發(fā)機遇和空間。

2.3 主要國家/地區(qū)專利布局

統計國際專利的申請人在各個國家/地區(qū)的申請量情況可以看出，GKA、11β-HSD1-IN 類藥物專利申請布局最多的國家是日本，申請量排名前5位的日本特許廳、美國專利商標局、歐洲專利局、中國國家知識產權局、世界知識產權組織的申請量差距不大。而PTP-1B-IN 類藥物專利的主要申請國為中國，占比近50%，這與全球申請量排名前10 位申請人中PTP-1B-IN 類專利中國申請人占4 席的現象一致，體現了在PTP-1B-IN 類藥物研發(fā)領域中，中國具有相對優(yōu)勢。結果見圖3。

圖3 3類藥物相關專利布局的主要國家/地區(qū)分布

對3類藥物全球專利申請量排名前5位的申請人在日本特許廳、美國專利商標局、歐洲專利局、中國國家知識產權局和世界知識產權組織的布局情況進行分析，可以獲知相關專利的技術流向，具體見圖4（圖中，氣泡的大小代表了各申請人在各國的專利申請量的多少，氣泡中的數字為申請量）。由圖4可知，在GKA領域，主要申請人在全球均有布局，形成了較為全面的全球保護體系。在11β-HSD1-IN領域，國外企業(yè)進行了相應的全球布局，但國內企業(yè)的專利布局意識不夠，僅在國內進行了申請，這也與國內研發(fā)實力不足有一定關系（國內企業(yè)的專利申請大部分未獲得授權）。從另一個角度來看，在GKA 和11β-HSD1-IN 領域，日本成為了專利“主戰(zhàn)場”，主要申請人均在日本進行了更多的專利布局；而在PTP-1B-IN領域，全球主要申請人為中國企業(yè)或研究機構，相比于GKA 和11β-HSD1-IN 領域，PTP-1B-IN 領域的專利在國內布局更多。

圖4 3類藥物相關專利的主要申請人專利布局氣泡圖

2.4 核心專利

核心專利指在某一技術領域處于關鍵地位、對技術發(fā)展具有突出貢獻、對其他專利或者技術具有重大影響且具有重要經濟價值的專利[9]。專利之間的引證關系可以反映專利情報信息流和技術創(chuàng)新信息流的方向、過程、特點及規(guī)律。一般來說，一件專利被引用的次數越多，代表此專利所保護的技術范圍可能具有相當的重要性和關鍵性，被引用次數最多的專利文獻很可能涉及該領域的核心技術[10―11]。因此，本研究根據專利被引用的次數來識別GKA、PTP-1B-IN和11β-HSD1-IN領域的核心技術。

GKA 領域被引次數最多的專利是諾和諾德公司于2003年提交的公開號為WO2004002481A1的申請“芳基羰基衍生物作為治療劑”，該專利公開了可作為GKA的芳基羰基衍生物的通式結構，擁有同族專利33件，共有316 條權利要求，對通式結構中的基團和化合物進行了全面保護，并在12個國家/地區(qū)進行了同族專利布局，至2022年底共被引184次。此外，阿斯利康（瑞典）有限公司2002年的專利“影響葡萄糖激酶的化合物”（公開號WO2003015774A1），公開了1組苯甲酰胺化合物及其多種制備路線，在32 個國家/地區(qū)布局了149 件同族專利，至2022年底被引用了183次。可見，知名藥企較早進行了GKA類化合物的研究和專利布局，從化合物結構、制備方法等角度，從保護范圍、布局地域等方面最大程度地減少了競爭對手的“可乘之機”。

PTP-1B-IN 領域被引頻次最多的專利“蛋白質酪氨酸磷酸酶的調節(jié)劑”（公開號WO1999046237A1）也來自諾和諾德公司。該專利于1999年提出，在6個國家/地區(qū)布局了9件同族申請，用以保護該化合物的通式結構，至2022年底共被引99次，但該申請并未在國內進行布局。鑒于國內企業(yè)和科研院所在PTP-1B-IN 領域具備一定的研究基礎，且沒有化合物通式結構這一核心專利障礙，國內學者的研發(fā)工作將更為順利。

11β-HSD1-IN領域被引頻次最多的專利“新酰胺衍生物及其醫(yī)藥用途”（公開號WO2004089470A2）同樣來自諾和諾德公司，該申請于2004年提出，并在6個國家/地區(qū)布局了20 件同族申請，包含了126 條權利要求，用于保護8 種酰胺的通式結構以及調節(jié)11β-羥基類固醇脫氫酶活性的藥物組合物和給藥方式，至2022年底被引多達330次。

通過引證分析可以發(fā)現，在GKA、PTP-1B-IN 和11β-HSD1-IN 領域，化合物結構類研究起步較早，核心專利主要掌握在全球知名藥企手中，特別是諾和諾德公司。作為世界領先的糖尿病治療藥物生物制藥公司，諾和諾德公司雖未進入3 類藥物領域專利申請量的前10位，但掌握了3類藥物領域化合物的核心專利，保護了企業(yè)的核心技術，體現了知名藥企的競爭意識。

2.5 國內主要申請人和專利分析

本研究統計了全球申請量排名前50 位的申請人中的國內主要申請人及其申請/授權量，以分析國內申請人的研究概況。結果見圖5。

圖5 3類藥物的國內主要申請人及申請/授權量

GKA類藥物專利申請量排名前50位的申請人中有華領醫(yī)藥技術（上海）有限公司（97件）、佛山市賽維斯醫(yī)藥科技有限公司（30件）、中國醫(yī)學科學院藥物研究所（7件）、中國科學院上海藥物研究所（6件）4家國內企業(yè)或科研院所（圖5A）。其中，華領醫(yī)藥技術（上海）有限公司在申請量和授權量方面均占據優(yōu)勢地位，且申請量在全球排名中列第3位。華領醫(yī)藥技術（上海）有限公司是一家位于上海的創(chuàng)新藥物研發(fā)商業(yè)公司，其在GKA 領域共有授權專利29件，主要關注GKA制劑研究和GKA與其他類糖尿病藥物的組合藥物研發(fā)領域。例如，公開號為CN107854435B 的專利公開了GKA 的化合物結構及制劑的制備方法，該制劑可在人體小腸中快速釋放，有益于藥物及時或同時到達腸道、胰島和肝臟等靶點器官，具有一靶多點、協同降糖的臨床優(yōu)勢；此外，該專利擁有28 件同族專利，在28 個國家/地區(qū)進行了布局。該公司還擁有如GKA 和DPP-4 抑制劑的藥物組合、含GKA和SGLT-2抑制劑的藥物組合、含GKA和雙胍類降糖藥物的藥物組合等復方制劑專利。而佛山市賽維斯醫(yī)藥科技有限公司、中國醫(yī)學科學院藥物研究所和中國科學院上海藥物研究所則更關注可作為GKA的化合物的研究，其專利申請均與化合物本身相關，如中國醫(yī)學科學院藥物研究所的芳基脲類衍生物、嘧啶噻唑胺類衍生物，佛山市賽維斯醫(yī)藥科技有限公司的酰胺類GKA等[12―13]。

PTP-1B-IN 類藥物專利申請量排名前50 位的申請人中共有16家中國企業(yè)、高校、科研院所（圖5B），在3類藥物中占比最高，這說明我國相關主體在PTP-1B-IN類藥物方面較其他兩類藥物的研究更多、更深入。但通過對國內申請進行分析也發(fā)現了一些問題，如佛山市賽維斯醫(yī)藥科技有限公司雖然有45件專利申請，但均被駁回或視為撤回。該公司的專利申請主要方向為PTP-1B-IN類化合物的結構，然而在實質審查過程中大多因不具備創(chuàng)造性而被駁回，側面反映出該領域的基礎研究或主要化合物的專利掌握在其他申請人手中。而其余國內申請人，如中國科學院上海藥物研究所、中國科學院新疆理化技術研究所、復旦大學、南昌大學等高校和科研院所更多的是從天然產物入手，研究相關植物提取物作為PTP-1B-IN類藥物的作用效果，從而獲得授權。例如，中國科學院新疆理化技術研究所用有機溶劑提取毛菊苣獲得其降糖有效部位，該部位可作為PTP-1B-IN來發(fā)揮降糖作用（公開號CN102078356B）；復旦大學的研究證實，靈芝子實體中的有效部位對蛋白酪氨酸磷酸酶1B的半數抑制濃度在80 μg/mL 以下，具有顯著的降糖功效（公開號CN102370671B）。這些研究成果提示，國內高校和科研院所更加關注天然產物在該領域的藥用價值。

11β-HSD1-IN 類專利申請量排名前50 位的申請人中，國內企業(yè)或科研院所包括佛山市賽維斯醫(yī)藥科技有限公司（30件）、中國科學院昆明植物研究所（4件）、天津藥物研究院有限公司（4 件）3 家（圖5C）。其中，佛山市賽維斯醫(yī)藥科技有限公司的專利申請量在GKA 類、PTP-1B-IN 類中也排名前列，可見其在糖尿病藥物領域有一定的研究實力和投入。進一步檢索該公司的所有專利申請，相關國際專利分類號集中于A61P3/10（治療高血糖癥的藥物），說明該企業(yè)的主要研究領域為糖尿病領域。但與PTP-1B-IN 類藥物領域相同，該公司在11β-HSD1-IN類藥物的專利申請也均未獲得授權[14]。同樣，天津藥物研究院有限公司雖有4件申請，也未獲得授權。而中國科學院昆明植物研究所的2件專利獲得了授權，均為天然藥物類11β-HSD1-IN，專利名稱分別為“達瑪烷三萜衍生物及其藥物組合物和其在制藥中的應用”（公開號CN103709223B）和“貝殼杉烷型二萜衍生物及其藥物組合物，以及其在醫(yī)藥中的用途”（公開號CN102603519B）。綜上，國內企業(yè)在11β-HSD1-IN領域研究基礎較薄弱，技術領域未實現重大突破，相關研究還需深入。

2.6 主要申請人藥物研發(fā)情況

目前，全球GKA、PTP-1B-IN、11β-HSD1-IN 領域的藥物研發(fā)多處于臨床或臨床前階段。

在GKA 領域，華領醫(yī)藥技術（上海）有限公司研發(fā)的多格列艾汀片（華堂寧）于2022年10月正式在中國獲批上市。這是近10年來糖尿病領域首個全新機制的原創(chuàng)新藥，也是首次在中國推出的全球首創(chuàng)T2DM治療新藥[15]。該藥物的相關專利已在6 個國家/地區(qū)進行了15件申請布局，涵蓋了藥物組合物、治療方法和合成工藝等方面。而輝瑞制藥公司、默克公司、武田藥品工業(yè)株式會社等藥企也均有多款藥物處于臨床階段。

當前在研的PTP-1B-IN 類藥物中，伊希斯制藥公司的ISIS-PTP1BRx 已進入Ⅱ期臨床；Transtech 制藥公司開發(fā)的TTP-814也已進入Ⅰ/Ⅱ期臨床。此外，中國科學上海藥物研究所的WP-1、中國醫(yī)學科學院藥物研究所的CCF-06240也均處于臨床前研發(fā)階段。

11β-HSD1-IN類藥物中，勃林格殷格翰公司與Vitae制藥公司聯合開發(fā)的VTP-34072（BI-135585）已進入Ⅱ期臨床。此外，阿斯利康（瑞典）有限公司、東麗株式會社等企業(yè)也有多個化合物處于臨床前研發(fā)階段[7]。

3 結語

本研究通過對GKA、PTP-1B-IN、11β-HSD1-IN 3類新靶點T2DM治療藥物的專利情況進行分析發(fā)現，GKA類藥物的研究更成熟，專利申請量更多，企業(yè)布局更全面，且已有多種藥物進入臨床或臨床前階段，更有國內華領醫(yī)藥技術（上海）有限公司研發(fā)的多格列艾汀片獲批上市。在PTP-1B-IN和11β-HSD1-IN類藥物領域，目前大多數藥物處于臨床或臨床前研究階段，且專利數量并不突出。鑒于國內企業(yè)、高校、科研院所在PTP-1B-IN類藥物領域具有一定的研究基礎，國內企業(yè)和研究機構可以發(fā)揮傳統中藥資源優(yōu)勢，對天然活性成分進行深入挖掘，提升研究實力。但也需意識到，在上述3類藥物的研究中，國內申請人的核心技術仍然較少，在國外的布局也有限。這一方面與核心技術受制、國內研發(fā)實力不足有關，另一方面也提示國內企業(yè)和科研院所的知識產權意識有待進一步提高。國內藥企要想在競爭中取得主動地位，就要實施主動的專利戰(zhàn)略，加大研發(fā)投入，做好基礎研究，努力取得核心化合物的專利；此外，也可進行合成工藝的優(yōu)化研究，尋求更優(yōu)的化合物合成工藝路線，并在技術探索的基礎上，進行外圍專利布局，形成多方位的專利保護網，避免市場被壟斷；同時，基于目前國內藥企研發(fā)不足的現狀，國內企業(yè)可加強與高校和研究機構的合作，走產學研結合發(fā)展道路進行聯合開發(fā)，或通過建立專利聯盟，圍繞核心專利構建專利池，以促進核心技術的推廣應用。