鄒玉 鄭茂 紀欣 廖秀云 姜天華 王玨△

(1.德陽市人民醫(yī)院 輸血科，四川 德陽 618000；2.德陽市中心血站；3.中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院輸血研究所)

輸血相關(guān)性急性肺損傷(transfusion-related acute lung injury，TRALI)是指在輸血過程中或輸血后6 h 內(nèi)發(fā)生的以急性非心源性肺水腫(noncardiogenis pulmonary edema)、低氧血癥(hypoxemia)為主要臨床表現(xiàn)的綜合征，嚴重者可出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)，是1 種嚴重的致死性輸血反應(yīng)[1-3]。 TRALI 的發(fā)病機制之一是輸注的血液成分中含人類白細胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)和粒細胞特異性抗原(human neutrophil antigen，HNA)相應(yīng)的抗體，抗原抗體反應(yīng)引起大量白細胞在肺內(nèi)滯留，導致肺毛細血管通透性增加，出現(xiàn)肺間質(zhì)性水腫，最終表現(xiàn)為急性呼吸窘迫。 臨床上TRALI 起病急，病情兇險，進展迅速，誤診率及死亡率高，越來越引起臨床醫(yī)師的重視。 本院發(fā)現(xiàn)1 名女性獻血者的血小板同時引發(fā)2 例患者發(fā)生TRALI，對獻血者HLA 抗體及患者抗原的檢測分析報告如下。

1 材料與方法

1.1 病例資料

1.1.1 病例1 患者1，男性，47 歲，體重60 kg，身高170 cm，因“乏力、全身散在出血點、口鼻少量滲血3 d”，于2022 年11月9 日9 ∶04 急診入院。 既往高血壓病史2＋年，規(guī)律服用降壓藥物，診斷急性淋巴細胞白血病1＋年，予以DVLP 方案多次化療，化療期間達20＋次輸血治療，均未發(fā)生輸血不良反應(yīng)。 入院查體:軀干及四肢可見散在出血點，胸骨壓痛，左側(cè)季肋區(qū)疼痛，雙肺及心臟均正常。 胸部X 線:左下肺可見斑片影，心影不大，形態(tài)正常。

1.1.2 病例2 患者2，女性，70 歲，體重61 kg，身高142 cm，因“確診急性髓系白血病M2 型1 年，雙下肢乏力1 d”，于2022 年11 月11 日23 ∶10 急診入院，既往“痛風”病史40＋年，無高血壓、冠心病、糖尿病史，患者于本院血液科輸血治療達20＋次，均未發(fā)生輸血不良反應(yīng)。 入院查體:貧血貌，結(jié)膜蒼白，雙肺呼吸音清，心律齊，心音正常。 胸部CT:心臟增大，以左心系統(tǒng)為主，主動脈壁、冠脈及二尖瓣區(qū)鈣化。 患者住院期間每天持續(xù)吸氧，血培養(yǎng)金黃色葡萄球菌陽性，痰培養(yǎng)嗜麥芽窄食單胞菌和瓊氏不動桿菌陽性，故一直抗感染治療。

1.2 輸血情況 患者1 本次住院期間共進行10 次輸血治療，輸注去白懸浮紅細胞8 U，輸注A 型單采血小板5 個治療量，見表1。 患者2 本次住院期間共進行7 次輸血治療，輸注去白懸浮紅細胞8.5 U，輸注A 型單采血小板2 個治療量，見表2。 紅細胞以1 U/h 輸注，初期15 min 速度緩慢，嚴密觀察患者生命體征，血小板以患者耐受的最快速度輸注。

表1 患者1 住院期間輸血情況

表2 患者2 住院期間輸血情況

1.3 臨床表現(xiàn)

1.3.1 患者1 11 月15 日19 ∶39 輸入單采血小板150 mL時，突發(fā)氣緊，喉頭緊縮感，呼吸困難，查體:T 36.6℃，BP 190/106 mmHg，SPO282%，HR 121 次/min，R 35 次/min，血氧飽和度波動在82%～84%。 20 ∶00 查體:BP 135/69 mmHg，SPO290%，HR 110 次/min，R 30 次/min，患者仍感氣緊，呼吸困難，雙肺可聞及少量濕啰音和哮鳴音。 21 ∶00 患者訴氣緊和喉頭緊縮感較前緩解，查體T 36.5℃，BP 126/72 mmHg，SPO295%，HR 105 次/min，R 25 次/min，雙肺可聞及大量濕啰音和哮鳴音。 22 ∶00 查體BP 108/67 mmHg，SPO296%，HR 88 次/min，R 22 次/min，患者生命體征平穩(wěn)。 氣緊、呼吸困難癥狀于當日消失。

1.3.2 患者2 輸血前3 d 胸部CT 檢查，未見肺部浸潤，見圖1A。 該患者輸血前預(yù)防用藥鹽酸異丙嗪注射液25 mg 和地塞米松磷酸鈉注射液5 mg。 于11 月17 日13 ∶45 緩慢輸注血小板100 mL 時，突發(fā)氣緊，喘憋明顯，呼吸困難。 查體:BP 167/102 mmHg，P/HR 115/133 次/min，R 26 次/min，SPO297%(吸氧狀態(tài)下)，心律異常，心電圖顯示:快室率心房顫動，室性早搏ST-T 改變。 15 ∶07 查體:BP 165/72 mm-Hg，P/HR 142/162 次/min，R 25 次/min，SPO299%(吸氧狀態(tài)下)，患者端坐呼吸，氣緊緩解不明顯，雙肺可聞及少量濕啰音和哮鳴音。 16 ∶00 查體:BP 110/68 mmHg，P/HR 127/147 次/min，R 30 次/min，SPO298%(吸氧狀態(tài)下)，心律仍異常，心率較前下降，氣緊較前緩解，但緩解不明顯，雙肺濕啰音和哮鳴音逐漸明顯，心界不大，心律齊，未聞及雜音。19 ∶00查體T 36.8℃，BP 106/64 mmHg，HR 122 次/min，RP 25 次/min，雙肺可聞及大量濕啰音和哮鳴音。 次日查體:T 36.4℃，BP 135/73 mmHg，P 76 次/min，SPO298%(吸氧狀態(tài)下)，RP 21 次/min，患者自訴氣緊較之前好轉(zhuǎn)，活動后稍明顯，雙肺呼吸音粗，呼吸節(jié)律淺快，可聞及少量干濕啰音。 氣緊、呼吸困難癥狀1 周內(nèi)逐漸消失。 患者2 發(fā)生TRALI 后5 d復查胸部CT，顯示輕度的雙側(cè)肺浸潤，見圖1B。

圖1 患者2 發(fā)生TRALI 前后的胸部CT 影像

1.4 獻血者情況 獻血者:女性，G3P2，首次獻血，未輸過血，無其他疾病。 獻血前未服任何藥物，本次獻血距最后1 次妊娠時間間隔3 年。

1.5 實驗室相關(guān)檢測方法 1) HLA 高分辨基因分型檢測:采用NGS 二代測序分型法(美國ONE lambda 的AllTypeTMNGS11-Loci 試劑，Lot-Ngs015)；2) HLA-HNA 抗體試驗:采用Luminex 流式液相芯片法，美國ONE lambda 的LABScreen 試劑(HLA-I 類抗體篩查試劑Lot-024，HLA-Ⅱ類抗體篩查試劑Lot-015，HNA 抗體篩查試劑Lot-009)。 3) 輸血反應(yīng)前后影像學檢查:胸部X 線(Fluorospot Compact FD)和胸部CT(NeuViz Epoch)。

2 結(jié)果

2.1 臨床治療 患者1 發(fā)生輸血不良反應(yīng)時，立即停止輸血，心電監(jiān)護和面罩吸氧5 L/min，靜脈注射地塞米松10 mg，肌肉注射鹽酸腎上腺素0.5 mg，靜滴甲潑尼龍40 mg，靜脈注射硝酸甘油10 mg 擴管降壓，肌肉注射鹽酸異丙嗪25 mg。同時請麻醉科、ICU 和耳鼻喉急會診協(xié)助搶救，患者及家屬拒絕轉(zhuǎn)ICU，故繼續(xù)呼吸支持治療。 患者2 發(fā)生輸血不良反應(yīng)時，立即暫停輸血，經(jīng)面罩吸氧和經(jīng)鼻高流量治療，肌肉注射鹽酸異丙嗪注射液25 mg 和氫化可的松0.04 g，靜脈推注地塞米松磷酸鈉注射液5 mg，甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg。 靜脈輸注呋塞米40 mg 利尿，奧美拉唑40 mg 對癥治療。 同時請ICU 和心內(nèi)科會診，在吸氧情況下轉(zhuǎn)入ICU 動脈穿刺置管，高壓泵霧化吸入用布地奈德2 mL，靜滴鹽酸萬古霉素1 000 mg，同時補鉀利尿和呼吸支持治療。

2.2 實驗室檢查

2.2.1 2 例患者和獻血者HLA 高分辨基因分型結(jié)果 采用NGS 二代測序分型法，見表3。

表3 2 例患者和獻血者HLA 高分辨基因分型結(jié)果

2.2.2 獻血者HLA、HNA 抗體鑒定結(jié)果 抗體HLA-Ⅰ類:陰性(-)、 HLA-Ⅱ類:強陽性(＋＋＋)，HNA:陰性(-)，抗體HLA-Ⅱ類MFI 值為∶10 199～13 894。

2.2.3 獻血者血漿HLA-Ⅱ類抗體鑒定結(jié)果 見表4。

表4 獻血者血漿HLA-Ⅱ類抗體鑒定結(jié)果

2.2.4 輸血不良反應(yīng)TRALI 發(fā)生前后B 型鈉尿肽(BNP)檢測結(jié)果比較 患者1 發(fā)生TRALI 前BNP 值為11.2 pg/mL，發(fā)生TRALI 時BNP 值為70.8 pg/mL。 患者2 發(fā)生TRALI 前BNP 值為620.1 pg/mL，發(fā)生TRALI 時BNP 升高為780.2 pg/mL。

3 討論

TRALI 的危險因素可分為受血者相關(guān)和血液制劑相關(guān)的危險因素[4]。 受血者發(fā)生TRALI 的風險與其潛在危險因素密切相關(guān)。 2019 年新共識中TRALI 的危險因素包括膿毒血癥、非心源性休克、大量輸血、心臟手術(shù)、輸血前血漿IL-8升高、年齡增加、產(chǎn)后出血、血栓性微血管病、惡性血液病等[5]。 血液制劑相關(guān)的危險因素包括抗白細胞抗體，以及儲存時間過長導致的“儲存損傷”也可影響TRALI 的發(fā)生。 根據(jù)血液制品中作用成分的不同，可將TRALI 分為抗體介導和非抗體介導2 類[6]。 約80%的病例由抗白細胞抗體所介導，不同類型的抗體可通過不同的途徑激活不同的效應(yīng)細胞，誘發(fā)TRALI[2]。 抗白細胞抗體包括抗HLA-Ⅰ類、Ⅱ類抗體和HNA 抗體。 Peters 等[6]回顧性分析HLA-Ⅰ類抗體占TRALI病例14.3%～26.7%，HLA-Ⅱ類抗體占0～46.7%。 HLA-Ⅱ類抗體通過與單核細胞表面抗原結(jié)合，激活單核細胞，間接活化或直接作用于中性粒細胞，誘導內(nèi)皮細胞損傷，促炎介質(zhì)的釋放，如IL-8、PAF、TNF-ɑ 等細胞因子，誘發(fā)TRALI[7-9]。

本研究中2 例急性白血病患者輸注同1 位女性供者的血小板后，均發(fā)生了嚴重輸血不良反應(yīng)。 患者臨床表現(xiàn)為急性發(fā)作的低氧血癥和非心源性肺水腫。 遺憾的是，2 例患者發(fā)生TRALI 時均未及時做相應(yīng)的影像學檢查，因此缺乏影像學上雙側(cè)肺水腫的明確證據(jù)。 李光熙等[10]指出當BNP ＜300 pg/mL 或NT-proBNP ＜2 000 pg/mL 時，可排除輸血相關(guān)循環(huán)超負荷(transfusion-associated circulatory overload，TACO)；當高NT-proBNP 輸血后/輸血前比值＞1.5 時，可能提示TACO。本研究中2 例患者發(fā)生TRALI 時BNP 值均升高，但患者1 BNP僅為70.8 pg/mL。 患者2 輸血前BNP 為620.1 pg/mL，高于正常值，發(fā)生TRALI 時BNP 為780.2 pg/mL，未達到輸血前的1.5倍。 根據(jù)BNP 值分析2 例患者均不支持TACO。 此外，發(fā)現(xiàn)供血者血漿含有高滴度的HLA-Ⅱ類抗體，且可分別識別2例患者的HLA 抗原。 根據(jù)患者的臨床病程、供者抗體鑒定結(jié)果以及HLA 高分辨基因分型結(jié)果，2 例患者均可診斷為TRALI。

本研究中2 例患者在發(fā)生TRALI 前均有感染癥狀及高炎癥因子指標，且患者2 血培養(yǎng)陽性，住院期間一直接受抗感染治療。 這2 例患者輸血前的炎癥狀態(tài)是TRALI 發(fā)病的第1 個打擊，獻血者血漿中強陽性的HLA-Ⅱ類抗體成為誘發(fā)TRALI 的第2 個打擊。

預(yù)防是防止TRALI 發(fā)生的最佳措施。 TRALI 的預(yù)防策略包括篩選獻血者和血液制劑處理[1]。 抗體產(chǎn)生的主要途徑是多次輸血、孕婦妊娠免疫和移植。 HLA 和HNA 抗體在有妊娠史的女性中顯著升高，妊娠次數(shù)與HLA 抗體發(fā)生率呈正相關(guān)，隨著妊娠次數(shù)的增加，HLA 抗體產(chǎn)生概率顯著增加[11-13]。 本研究中的女性獻血者有3 次妊娠史，產(chǎn)生抗體滴度在最后1 次分娩后3 年仍然為強陽性，MFI 高達13 894。有研究表明，HLA-Ⅱ類抗體總數(shù)量(MFI ＞1 500)是TRALI的危險因素[14-15]。 本研究的2 例患者在輸注少量血小板時即發(fā)生TRALI，提示有多次妊娠史的婦女所捐獻的富血漿制品可能是TRALI 的高危因素。

2003 年英國頒布輸血政策“以男性為主導供體提供新鮮冰凍血漿”。 2014 年美國AABB 標準提出“血漿和全血液制劑應(yīng)當從男性，未孕女性，多次檢測HLA 抗體陰性的妊娠女性獻血者中獲得”。 這些政策實施后效果明顯，英國血液預(yù)警系統(tǒng)年度報告顯示，2011～2016 年TRALI 發(fā)病率降低了至少2/3，死亡人數(shù)接近0 人[16]。 美國研究發(fā)現(xiàn)僅提供男性或以男性為主的血漿可明顯降低TRALI 發(fā)病率[17]。 Meta 分析報道，排除女性獻血者后，血漿相關(guān)TRALI 發(fā)病率降低了73%[17]。 因此，輸注男性為主的富血漿產(chǎn)品的輸血策略在國際中廣泛使用[18-19]。 我國目前血站血漿總體有富余[20-21]，減少乃至停止使用妊娠史女性獻血者的血漿有一定可行性，但還需根據(jù)各個地區(qū)血漿供需具體情況評估相關(guān)策略。 我國各地血小板總體供應(yīng)緊張，將血小板儲存于血小板添加劑溶液(PAS)中以減少其中的抗體可能有利于降低TRALI 發(fā)生率，但還需要進一步的臨床研究數(shù)據(jù)支持[1]。

綜上所述，TRALI 是輸血導致死亡的主要原因之一，我們應(yīng)加強臨床醫(yī)務(wù)人員對TRALI 的認識，早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)、早治療，同時建立符合我國國情的預(yù)防策略和血液預(yù)警系統(tǒng)，提高臨床用血安全。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。