楊 義 楊 敏 何 清 蘇麗君 張?zhí)O琳*

1.遵義醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院(貴州 遵義 563000);2.貴州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院(貴州 貴陽 550003)

新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎(necrotizing enterocolitis,NEC)是各種原因?qū)е碌脑绠a(chǎn)兒常見消化道疾病,為早產(chǎn)兒主要死因之一。NEC合并穿孔需手術(shù)切除的死亡率約20%～30%[1],存活者易并發(fā)腸管狹窄、腸管粘連、膽汁淤積癥、短腸綜合征、生長發(fā)育落后和神經(jīng)發(fā)育遲緩等嚴(yán)重影響患兒近期治療效果及遠(yuǎn)期生存質(zhì)量的后遺癥[2],導(dǎo)致住院時(shí)間延長及治療費(fèi)用增加[3],并且需要更多長期的醫(yī)療費(fèi)用[4]。因此,有必要分析新生兒NEC發(fā)生穿孔的危險(xiǎn)因素,以采取及時(shí)有效的治療措施,預(yù)防或減少穿孔發(fā)生,改善患兒的近期及遠(yuǎn)期預(yù)后。

1 資料與方法

1.1研究對象 2016年1月至2021年12月遵義醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院新生兒科收治的93例Bell′s 分期≥Ⅱ期NEC患兒。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)及家屬知情同意。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn) NEC的診斷采用《實(shí)用新生兒學(xué)》第 5版[5]。

1.3納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)診斷為NEC患兒,Bell′s分期≥Ⅱ期。(2)臨床資料完整者。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并先天性消化道畸形者,如先天性巨結(jié)腸、腸旋轉(zhuǎn)不良、腸閉鎖、胃穿孔等。(2)遺傳代謝性疾病及嚴(yán)重免疫缺陷者。(3)臨床資料缺失不完整者。

1.4資料收集 收集NEC患兒及母親孕期相關(guān)資料:姓名、住院號、性別、出生體重、胎齡、出生窒息、單胎或多胎、羊水渾濁、胎膜早破是否>8小時(shí)、是否小于胎齡兒、NEC發(fā)病日齡、胎心異常、生產(chǎn)方式、母親感染、糖尿病、高血壓、母親入院時(shí)白細(xì)胞(white blood cell,WBC)及血紅蛋白(hemoglobin,HB)、胎盤炎性改變?；颊甙l(fā)生NEC時(shí)輔助檢查,如血清白蛋白、白細(xì)胞、血小板計(jì)數(shù)(platelet count,PLT)、堿性磷酸酶、中性粒細(xì)胞百分比(neutrophil,N%)、降鈣素原(procalcitonin,PCT)、C反應(yīng)蛋白(creactive protein,CRP)?；純喊l(fā)生NEC前情況,如輸血、機(jī)械通氣、使用抗生素、RDS(respiratory distress syndrome,RDS)、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉(patent ductus arteriosus,PDA)。確診NEC至穿孔期間并發(fā)癥,如敗血癥、休克、肺出血、凝血功能障礙。

1.5分組情況 選取2016年1月至2021年12月遵義醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院確診的NEC并發(fā)穿孔患者33例作為病例組,選取本院同期收治的Bell′s分期≥Ⅱ期的NEC未并發(fā)穿孔患者60例作為對照組。

2 結(jié)果

2.1患兒一般情況的單因素分析 本研究共計(jì)納入符合標(biāo)準(zhǔn)患兒93例,其中NEC并發(fā)穿孔組33例,男性24例,女性9例,對照組60例,男性31例,女性29例。兩組在出生體重、胎數(shù)、羊水渾濁、小于胎齡兒、發(fā)病日齡的比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);胎齡、性別、窒息、胎心異常兩組比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表1。

表1 兩組患兒一般情況對比

2.2圍生期因素對 NEC 并發(fā)穿孔的單因素分析 表2結(jié)果顯示,兩組胎膜早破>8小時(shí)、胎心異常、胎盤炎性改變、母親入院時(shí)白細(xì)胞、血紅蛋白、妊娠期高血壓及糖尿病指標(biāo)比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。剖宮產(chǎn)、孕期感染發(fā)生率高于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表2 圍生期因素對NEC并發(fā)穿孔的影響

2.3實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)對NEC并發(fā)穿孔的單因素分析

中性粒細(xì)胞百分比、堿性磷酸酶兩組比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),兩組在白蛋白、WBC、PLT、PCT、CRP的指標(biāo)比較,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表3。

表3 患兒實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)對NEC并發(fā)穿孔的影響

2.4兩組在NEC發(fā)生前情況及發(fā)生后至穿孔期間并發(fā)癥的比較 據(jù)表4結(jié)果顯示,輸血、機(jī)械通氣、敗血癥、RDS、休克、肺出血兩組間比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),使用抗生素、PDA、凝血功能障礙兩組間比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表4 兩組在NEC發(fā)生前情況及發(fā)生后至穿孔期間并發(fā)癥的比較

2.5NEC并發(fā)穿孔的多因素Logistic回歸分析 將單因素分析差別具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)的變量:胎齡、性別、窒息、胎心異常、剖宮產(chǎn)、孕期感染、白蛋白、白細(xì)胞、血小板、降鈣素原、C反應(yīng)蛋白、輸血、機(jī)械通氣、敗血癥、RDS、休克、肺出血,進(jìn)一步進(jìn)行二元logistic回歸分析,結(jié)果顯示,剖宮產(chǎn)、CRP、輸血、低白蛋白、敗血癥是壞死性小腸結(jié)腸炎穿孔的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見圖1。

圖1 NEC并發(fā)腸穿孔的多因素Logistic回歸分析

3 討論

NEC是新生兒期死亡的主要原因之一。據(jù)報(bào)道,NEC發(fā)生的危險(xiǎn)因素主要有產(chǎn)婦合并先兆子癇、絨毛膜羊膜炎、剖宮產(chǎn)、早產(chǎn)兒、新生兒出生窒息、感染性肺炎、呼吸窘迫綜合征、敗血癥、出生體質(zhì)量等[6-7]。大部分NEC保守治療可治愈,但部分患兒因炎癥及缺血缺氧,炎癥累及腸道全層,而出現(xiàn)穿孔。NEC穿孔起病急,進(jìn)展快,缺乏臨床特異性,容易延誤最佳手術(shù)治療時(shí)機(jī)而危及生命。目前關(guān)于NEC合并穿孔的危險(xiǎn)因素研究數(shù)量少,本研究對NEC合并穿孔的危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析,以期為臨床提供理論依據(jù)。

NEC早產(chǎn)兒與正常早產(chǎn)兒的微生物群的研究發(fā)現(xiàn),NEC導(dǎo)致異常的腸道微生物種類和微生物群多樣性的總體減少[8-9],而微生物群落多樣性的減少可能使新生兒更容易感染傳染病,尤其是當(dāng)有害細(xì)菌可能通過導(dǎo)管插入和腸道喂養(yǎng)而被引入時(shí)[10-11]。據(jù)報(bào)道,與陰道分娩相比,剖宮產(chǎn)娩出的新生兒腸道乳酸桿菌等有益菌減少,致病菌比例增加,微生物多態(tài)性降低[12],但有數(shù)據(jù)顯示NEC的發(fā)生與剖宮產(chǎn)無相關(guān)性[13-14],因此,分娩方式對NEC的影響及其對腸道微生物群的相關(guān)變化可能是復(fù)雜和多因素的。

血清白蛋白是一種負(fù)性急性期蛋白,目前已被證實(shí)與成人發(fā)病率和死亡率增加相關(guān)。研究表明,血清白蛋白與危重兒童的不良臨床結(jié)局相關(guān)[15]。范江花[16]等報(bào)道,白蛋白水平可作為反映膿毒癥患兒疾病嚴(yán)重程度的指標(biāo)。Yakut I等[17]發(fā)現(xiàn)低白蛋白血癥是NEC進(jìn)展的標(biāo)志物,可作為NEC需進(jìn)行手術(shù)干預(yù)治療的參考指標(biāo)[18],是NEC合并穿孔預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素[19]。本研究發(fā)現(xiàn),低血清白蛋白是NEC合并穿孔的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,可能與腸壁損傷嚴(yán)重,微循環(huán)障礙導(dǎo)致毛細(xì)血管通透性增加,出現(xiàn)白蛋白的丟失[18],加之炎性反應(yīng)重,新生兒肝臟發(fā)育不成熟,細(xì)菌毒素抑制肝臟白蛋白的表達(dá),導(dǎo)致機(jī)體對白蛋白合生成減少[20],另外,血清白蛋白降低時(shí),對氧自由基、氮自由基和毒素的清除減少,還影響抗菌效果,造成腸道炎癥進(jìn)一步加重,增加穿孔風(fēng)險(xiǎn)[21]。

CRP是一種急性時(shí)相反應(yīng)蛋白,在炎癥反應(yīng)6～8h開始升高,48～72h 達(dá)高峰,CRP的增高程度能反映機(jī)體炎癥反應(yīng)的程度[22-23]。國內(nèi)研究表明,CRP參與Ⅱ、Ⅲ期NEC的發(fā)生、發(fā)展,嚴(yán)重細(xì)菌感染是Ⅱ、Ⅲ期 NEC的主要致病病因[24],治療前和治療后次日的CRP對NEC手術(shù)有預(yù)測價(jià)值,最佳cut-off值分別為14.6 mg/L、42.9 mg/L,CRP可作為預(yù)測Ⅲ期NEC發(fā)生及手術(shù)的輔助指標(biāo)[24]。張林等[25]研究發(fā)現(xiàn),CRP>57.9mg/L可作為預(yù)測急性闌尾炎發(fā)生穿孔的指標(biāo)(P<0.05),OR值分別為3.869和4.742。采用多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn),CRP水平是腸旋轉(zhuǎn)不良伴胃穿孔或腸壞死的相關(guān)因素[26]。本研究結(jié)果顯示,C反應(yīng)蛋白增高是NEC合并穿孔的危險(xiǎn)因素,與以上研究結(jié)果一致。C反應(yīng)蛋白成本低,標(biāo)本采集方便,在基層醫(yī)院也能完成,臨床可動(dòng)態(tài)監(jiān)測該指標(biāo),進(jìn)行綜合判斷,積極采取有效治療方案,減低并發(fā)癥。

危重新生兒的存活大多需進(jìn)行機(jī)械通氣、藥物輔助等治療,且需動(dòng)態(tài)監(jiān)測血液相關(guān)監(jiān)測結(jié)果了解病情進(jìn)展,加上危重患兒尤其早產(chǎn)兒多器官發(fā)育不成熟、免疫力低下,易發(fā)生嚴(yán)重感染,出現(xiàn)凝血功能障礙、貧血、血小板降低等,是需要進(jìn)行輸血的高危群體。McGrady等[27]第一個(gè)發(fā)現(xiàn)RBC輸血與NEC之間的時(shí)間關(guān)聯(lián)。隨后紅細(xì)胞輸血與NEC之間的關(guān)系受到了廣泛的研究關(guān)注,多項(xiàng)研究表明,在極低出生體重兒中,約1/3的NEC發(fā)病前24～72小時(shí)內(nèi)接受過一次或多次RBC輸注[28-30],但有研究結(jié)果顯示RBC輸血與NEC之間不存在這種關(guān)聯(lián)[31],增加NEC風(fēng)險(xiǎn)的可能是潛在貧血的嚴(yán)重程度,而不是輸血事件[31]。貧血會損害內(nèi)臟灌注[32]導(dǎo)致組織缺氧、無氧代謝及乳酸的積累[33],貧血還會損害未成熟腸道中血管自動(dòng)調(diào)節(jié)的正常成熟[34],易導(dǎo)致缺血性損傷,并可能導(dǎo)致及加重NEC;加上新生兒內(nèi)置血管床不成熟,輸注紅細(xì)胞導(dǎo)致腸道灌注再損傷[35],另外輸紅細(xì)胞可能會增加一些促炎細(xì)胞因子,如IL-1β、IL-8和IFN-γ,這可能會增加局部炎癥導(dǎo)致NEC[36]。未來需要進(jìn)行大量的研究證實(shí)貧血和輸注紅細(xì)胞對腸道炎癥的影響。臨床工作中可以采用微量血檢測或分批檢測,盡量避免醫(yī)源性失血而導(dǎo)致的輸血事件發(fā)生。

經(jīng)多因素分析,本研究發(fā)現(xiàn),NEC合并敗血癥是穿孔的危險(xiǎn)因素。感染被認(rèn)為是NEC發(fā)生的重要原因,敗血癥時(shí),病原微生物或其毒素可直接損傷或通過激活免疫細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子,參與NEC的發(fā)病過程。另外,腸道內(nèi)細(xì)菌繁殖造成的腸管過度脹氣,也可導(dǎo)致腸道黏膜損,炎癥加重累及腸壁全層,最終穿孔。研究結(jié)果顯示,敗血癥被確定為NEC的一個(gè)危險(xiǎn)因素[37-38]。據(jù)報(bào)道,敗血癥患兒的NEC發(fā)病率幾乎是無敗血癥患兒的3倍[39]。朱旭光[40]等研究發(fā)現(xiàn),NEC進(jìn)行手術(shù)治療的患兒病原菌以肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌感染為主,耐藥率高。新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房病原菌多為耐藥菌,毒力較強(qiáng),合理使用抗菌藥物,避免細(xì)菌耐藥,是臨床醫(yī)師需要重視的問題。

本研究為單中心回顧性研究,樣本量小,期待大樣本多中心的臨床研究。