石超逸，李脈，周黎明

生命早期對(duì)于健康長遠(yuǎn)影響的概念最早可追溯至何時(shí)我們目前無從得知，19 世紀(jì)30 年代始“遺傳”這一概念開始出現(xiàn)，后來逐漸發(fā)現(xiàn)環(huán)境、營養(yǎng)、免疫、表觀遺傳等其他因素均會(huì)對(duì)子代健康產(chǎn)生影響。1995 年，英國學(xué)者David Barker 提出了“成人疾病的胎兒起源”假說（FOAD），即著名的“巴克假說”。這一假說指出孕中晚期營養(yǎng)不良會(huì)引起胎兒生長發(fā)育失調(diào)，從而導(dǎo)致成年后易患冠心病。該假說提出了宮內(nèi)環(huán)境在成年慢性疾病發(fā)生發(fā)展中的作用。隨著研究的深入和擴(kuò)展，這一概念漸漸發(fā)展成了“健康和疾病的發(fā)育起源（DOHaD）”理論。

配子-胚胎源性疾病是指由配子（精子或卵子）或受精卵本身的基因突變或遺傳異常引起的疾病。生殖細(xì)胞作為環(huán)境表觀遺傳信息的載體，可介導(dǎo)代間/跨代遺傳效應(yīng)。孕前營養(yǎng)、內(nèi)分泌、免疫應(yīng)激等不良環(huán)境可造成配子DNA 甲基化、組蛋白修飾或非編碼RNA等改變，導(dǎo)致配子源性成人疾病發(fā)生。DOHaD 理論指出，生命早期不良環(huán)境因素如高糖、高脂、營養(yǎng)不良、內(nèi)分泌異常、有害物質(zhì)、感染等的暴露是成年后諸多慢性非傳染性疾病發(fā)病的重要根源，可對(duì)子代的生長發(fā)育產(chǎn)生影響，進(jìn)而引起遠(yuǎn)期成人慢性疾病如心血管疾病、糖尿病、肥胖及癌癥等。成人疾病配子和胚胎-胎兒起源的研究因其對(duì)疾病預(yù)防和公共衛(wèi)生策略的潛在影響而受到極大關(guān)注。本綜述旨在綜合和評(píng)估該領(lǐng)域的最新進(jìn)展，闡明其潛在機(jī)制和對(duì)臨床實(shí)踐的影響。

1 配子-胚胎源性疾病研究進(jìn)展

DOHaD 假說指出發(fā)育是一個(gè)連續(xù)的過程，不僅產(chǎn)前環(huán)境，產(chǎn)后環(huán)境在成人疾病的發(fā)育過程中也有重要影響。大多數(shù)不良生殖結(jié)局、兒童疾病乃至成人慢性病的起源都可追蹤到胚胎和胎兒期，甚至于更早的配子發(fā)生期。生命早期的各類影響因素是生命體發(fā)生疾病的最早病因，其作用甚至決定了個(gè)體未來的健康狀況。近年來多項(xiàng)研究顯示，配子異?？蛇z傳至子代，甚至影響子代發(fā)育，引起遠(yuǎn)期慢性疾病。

母親的飲食和肥胖會(huì)影響母體和新生兒的腸道微生物組成。此外，由飲食改變或抗菌治療引起的母體腸道菌群失調(diào)會(huì)影響子代的微生物組及其大腦功能和行為[1]。圍產(chǎn)期益生菌攝入，可對(duì)由于母親肥胖引起的子代焦慮樣行為起到持續(xù)至成年的長期保護(hù)作用，其中可能機(jī)制是孕期益生菌攝入，可增強(qiáng)子代大腦能量代謝物、增加腸道短鏈脂肪酸豐度，該研究發(fā)現(xiàn)揭示母親微生物群對(duì)于子代抵御焦慮抑郁能力具有重要作用[2]。母親孕期感染，可致子代出現(xiàn)高血壓和尿鈉代謝異常，并會(huì)通過生殖細(xì)胞跨代遺傳[3]。近期發(fā)表的有關(guān)卵子源性糖尿病的研究發(fā)現(xiàn)，孕前糖尿病會(huì)在母親卵母細(xì)胞中留下代謝印記-DNA 去甲基化酶TET3 水平顯著下降，并以父本高甲基化的形式持續(xù)至子代胰島，引起胰島素分泌不足，誘發(fā)子代糖尿病風(fēng)險(xiǎn)[4]。而胎盤異常同樣會(huì)影響子代發(fā)育，胎盤炎癥會(huì)導(dǎo)致其屏障保護(hù)功能喪失，從而對(duì)胚胎心臟發(fā)育產(chǎn)生負(fù)面影響[5]。

越來越多的研究表明，父親不健康的營養(yǎng)狀況，如高糖、高脂和低蛋白飲食，會(huì)使精子發(fā)生表觀遺傳變化，并遺傳給子代，增加子代發(fā)生代謝紊亂的風(fēng)險(xiǎn)[6]。父源性低蛋白飲食將影響轉(zhuǎn)錄因子ATF7 的結(jié)合活性，導(dǎo)致組蛋白表觀遺傳修飾改變進(jìn)而影響精原細(xì)胞中相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，這種表觀遺傳修飾的改變可以在成熟精子中能維持并遺傳給下一代，導(dǎo)致后代出現(xiàn)代謝性疾病[7]。母體晝夜節(jié)律紊亂對(duì)子代健康狀況造成影響[8]，而父親的晝夜節(jié)律對(duì)于子代的攝食行為、葡萄糖控制同樣很重要，父親晝夜節(jié)律的中斷會(huì)改變雄性后代的進(jìn)食行為和代謝健康[9]。

2 發(fā)育源性疾病與營養(yǎng)、環(huán)境因素

營養(yǎng)、環(huán)境因素不僅可以影響個(gè)體本身，也會(huì)影響其后代。妊娠期間的營養(yǎng)、環(huán)境暴露與各種成人疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，包括心血管疾病、肥胖、精神疾病等。

腸道菌群及其代謝產(chǎn)物在免疫系統(tǒng)的發(fā)育中起著重要作用，特定菌種的缺乏被報(bào)道與自身免疫性疾病發(fā)病率的增加有關(guān)。母體菌種通過可移動(dòng)遺傳元件影響嬰兒微生物組及代謝潛力，共享的基因功能除了可移動(dòng)的基因元件外，還參與編碼與碳水化合物的利用、氨基酸代謝、鐵的獲取和儲(chǔ)存，并可能對(duì)子代免疫系統(tǒng)的發(fā)育產(chǎn)生影響[10]。

流行病學(xué)研究已確定了母體感染與其后代患有如精神分裂癥、自閉癥譜系障礙等神經(jīng)精神疾病之間的聯(lián)系[11]。患有自閉癥譜系障礙的兒童經(jīng)常表現(xiàn)出失調(diào)的免疫反應(yīng)和相關(guān)胃腸道癥狀，由于產(chǎn)前暴露于母體炎癥而表現(xiàn)出自閉癥樣表型的小鼠子代，發(fā)生腸道炎癥風(fēng)險(xiǎn)更高[12]。即使在沒有直接病原體的情況下，產(chǎn)前免疫激活仍有可能在干擾胎兒神經(jīng)發(fā)育方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用，并會(huì)對(duì)子代發(fā)育及健康產(chǎn)生長期影響。不良母體環(huán)境導(dǎo)致子代小膠質(zhì)細(xì)胞長期反應(yīng)性下降，會(huì)影響紋狀體的神經(jīng)環(huán)路形成，或與子代精神分裂癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增高有關(guān)[13]。

有研究利用生命早期營養(yǎng)不良小鼠模型，揭示了生命早期營養(yǎng)狀況通過對(duì)小鼠免疫細(xì)胞的代謝水平以及表觀遺傳學(xué)的調(diào)控來影響其功能，最終影響了子代哮喘的發(fā)病[14]。母乳作為新生命誕生后最主要的營養(yǎng)來源，是嬰兒成長過程中最天然、安全的食物，其富含的多種生物活性因子參與調(diào)控能量穩(wěn)態(tài)，對(duì)子代健康發(fā)育具有深遠(yuǎn)的影響。在動(dòng)物模型中，母體乳汁成分改變對(duì)后代肥胖易感性的影響已被廣泛研究。研究顯示，母親哺乳期高脂飲食會(huì)改變其乳汁成分，從而增加子代成年期肥胖及糖代謝異常發(fā)生率[15]，而延長母乳喂養(yǎng)時(shí)間，可預(yù)防子代成年期肥胖[16]。

3 發(fā)育源性疾病的遺傳與表觀遺傳學(xué)修飾

表觀遺傳學(xué)修飾是指在基因組中不改變DNA序列的情況下，通過化學(xué)修飾（如DNA 甲基化和組蛋白修飾）對(duì)基因或染色體的結(jié)構(gòu)進(jìn)行調(diào)控，從而影響基因的表達(dá)和功能。表觀遺傳學(xué)修飾在配子和胚胎發(fā)育中具有重要的作用，并且異常的表觀遺傳學(xué)修飾與多種配子-胚胎源性疾病相關(guān)。在配子發(fā)生和胚胎早期發(fā)育過程中建立的表觀遺傳標(biāo)記可以在整個(gè)生命周期中持續(xù)存在，影響基因表達(dá)和疾病易感性。生殖細(xì)胞作為環(huán)境表觀遺傳信息的載體，可介導(dǎo)代間/跨代遺傳效應(yīng)。

DNA 甲基化在正常的生物學(xué)過程中發(fā)揮著重要作用，如基因組印跡、基因表達(dá)、配子發(fā)生、合子基因組激活及胚胎發(fā)育等[17]。DNA 甲基化異?？赡軐?dǎo)致精子或卵子的質(zhì)量降低，影響受精和胚胎發(fā)育，并導(dǎo)致胚胎在子宮內(nèi)植入的能力受損。研究表明，哺乳動(dòng)物的胚胎發(fā)育過程中會(huì)經(jīng)歷重大的DNA 甲基化的擦除與重建[18]。不僅僅是DNA 甲基化，還有DNA 甲基化記憶，可以在子代進(jìn)行數(shù)代的傳代[19]。

來源于母源和父源的壓力可誘導(dǎo)組蛋白修飾，從而引起子代相關(guān)的表型改變[20]。圍產(chǎn)期應(yīng)激源（如蛋白質(zhì)剝奪）會(huì)改變組蛋白乙?；痆21]，而孕期高脂飲食會(huì)改變組蛋白乙?；图谆?，導(dǎo)致胎兒脂肪組織、肝臟、骨骼肌和組織中基因表達(dá)的變化[22]。在母親孕期提供更好的環(huán)境條件可以通過組蛋白高乙?；档秃蟠及柎暮Ｄ〉娘L(fēng)險(xiǎn)[23]。此外，研究表明，子宮中分泌的細(xì)胞外組蛋白可能在胚泡植入和增加生長胚胎的營養(yǎng)供應(yīng)中發(fā)揮作用[24]。

表觀遺傳學(xué)修飾與配子-胚胎源性疾病之間的關(guān)系復(fù)雜而多樣，具體的研究還在進(jìn)行中，進(jìn)一步的科學(xué)研究可以幫助我們更好地理解這方面的關(guān)聯(lián)，并為相關(guān)疾病的治療和預(yù)防提供指導(dǎo)。

4 輔助生殖技術(shù)（ART）與發(fā)育源性疾病

自1978 年英國世界首例行體外受精-胚胎移植婦女成功妊娠和分娩以來，人類ART 在臨床上得到了廣泛的推廣應(yīng)用，ART 已成為不孕癥的有效治療手段。ART 利用超生理劑量激素促排卵、體外受精，甚至體外成熟、體外培養(yǎng)及顯微操作等技術(shù)，實(shí)現(xiàn)精子和卵母細(xì)胞體外受精及早期胚胎的體外發(fā)育，但違背了人類生殖優(yōu)勝劣汰的規(guī)律。ART 涉及到的外源性激素刺激、配子機(jī)械操作及胚胎反復(fù)凍融等早期外源性暴露，涉及受精期和著床前胚胎發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期，可能導(dǎo)致配子和胚胎表觀遺傳改變，從而引發(fā)相關(guān)疾病。近年來研究發(fā)現(xiàn)，ART 后單胎妊娠與不良的產(chǎn)科和圍產(chǎn)期結(jié)果相關(guān)，包括低出生體質(zhì)量、早產(chǎn)、產(chǎn)前出血、妊娠期高血壓疾病、胎膜早破及妊娠期糖尿病等[25-26]。

胚胎植入前遺傳學(xué)檢測（PGT）技術(shù)以體外受精-胚胎移植技術(shù)為基礎(chǔ)，結(jié)合顯微操作、分子遺傳學(xué)與分子生物學(xué)等技術(shù)，對(duì)配子或胚胎進(jìn)行遺傳學(xué)檢測，篩查攜帶遺傳疾病的胚胎或選擇具有特定遺傳特征的胚胎進(jìn)行植入，以降低某些遺傳性疾病傳遞的風(fēng)險(xiǎn)?；蚓庉嫾夹g(shù)如CRISPR-Cas9，為研究人員編輯配子和受精卵基因組提供了新的工具。這種技術(shù)可能有助于修復(fù)攜帶有致病突變的配子，從而預(yù)防配子胚胎源性疾病的發(fā)生。目前已經(jīng)有少量研究證明了在人類二倍體合子中進(jìn)行基因校正的可行性[27]，以及新的堿基編輯工具可以應(yīng)用于人類胚胎以產(chǎn)生特異性核苷酸改變的證明[28]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，有研究使用CRISPR-Cas9 糾正了小鼠精原干細(xì)胞中導(dǎo)致白內(nèi)障的基因突變，并證明了在將細(xì)胞質(zhì)內(nèi)精子注射到小鼠卵子中后，糾正的等位基因會(huì)傳遞給下一代[29]。目前研究已經(jīng)可利用小鼠胚胎干細(xì)胞產(chǎn)生功能性卵母細(xì)胞和精子細(xì)胞[30]，這使得未來從人類多能干細(xì)胞產(chǎn)生卵母細(xì)胞或精子祖細(xì)胞成為可能。然而基因編輯效率并不是100%，嵌合和不需要的等位基因變異仍然是一個(gè)問題?；蚓庉嫾夹g(shù)還面臨倫理和安全性等許多挑戰(zhàn)，需要更多的研究和討論。

5 結(jié)論

對(duì)配子-胚胎源性疾病的研究為健康和疾病的早期生命決定因素提供了有價(jià)值的見解。遺傳和環(huán)境因素之間的復(fù)雜相互作用，以及表觀遺傳學(xué)修飾，已成為研究的重點(diǎn)。配子-胚胎源性疾病研究正朝著更加準(zhǔn)確和有效的方向發(fā)展，通過評(píng)估配子質(zhì)量、篩查和診斷遺傳突變、基因編輯技術(shù)的應(yīng)用、ART的進(jìn)展以及多基因遺傳疾病的治療，可以預(yù)防和治療配子-胚胎源性疾病，然而還需要進(jìn)一步的研究和監(jiān)管來確保這些新技術(shù)的安全性和倫理性。

利益沖突所有作者聲明無利益沖突