朱東明，薛軍，蔣毅

周圍神經損傷（PNI）多發(fā)生在創(chuàng)傷患者中，是導致慢性疼痛和肢體功能障礙的常見原因[1]。即使對受損神經進行精細的手術修復，患者也很少能夠完全恢復神經功能。研究顯示，在神經修復手術后直接進行低頻電刺激輔助治療，被證明在動物模型中可以改善運動和感覺神經的再生[2]。最近的前瞻性臨床試驗證實電刺激可促進需要手術治療的PNI的神經功能恢復。本文綜述了低頻電刺激治療PNI 的分子機制和相關研究進展，并探討未來研究方向，以期為PNI 的治療提供新視角。

1 周圍神經自我修復的分子機制

神經元損傷后，神經元質膜的破壞使得鈉離子和鈣離子涌入細胞質，從而啟動動作電位。鈣離子的流入激活了多種蛋白質，包括腺苷酸環(huán)化酶，它激活了環(huán)磷酸腺苷（cAMP）。cAMP 的轉錄依賴效應導致再生相關基因（RAGs）的上調，從而增加生長相關蛋白（GAP-43）、肌動蛋白和T- -1 微管蛋白的合成，這些微管蛋白支持從近端神經殘端萌發(fā)的再生生長錐[3]。施萬細胞增殖并發(fā)生表型變化，穿過損傷間隙拉長形成Bungner 帶，支持近端生長錐的通過。施萬細胞分泌腦源性神經營養(yǎng)因子（BDNF），將生長錐引導到相對應的神經內管[4]。

2 周圍神經再生的限制性因素

軸突的再生對于周圍神經功能的恢復有著決定性的影響。雖然外周神經系統(tǒng)神經元在軸突損傷和沃勒變性后具有先天的再生能力，但這一過程受到軸突再生速度緩慢的限制，人類每天軸突的再生進度只有1 ～3 mm。軸突在損傷修復部位需要3 ～4 周的生長期，來形成一條主要的生長通路[5]。來自施萬細胞的營養(yǎng)信號支持并引導軸突從近端神經殘端生長，施萬細胞分泌的神經營養(yǎng)因子濃度在損傷后15 d 達到峰值，之后逐漸降至基線水平，因此軸突的再生能力呈時間、濃度依賴性下降[6]。

3 低頻電刺激治療PNI 的分子機制

目前關于低頻電刺激治療PNI 的分子機制，已經有較為深入的研究。電刺激周圍神經后，大量的鈣離子和鈉離子涌入神經元，產生逆行的動作電位并傳播到神經元胞體[6]。在電刺激作用之后，鈣離子內流入細胞體，該過程能夠促進BDNF 及其高親和受體酪氨酸受體激酶B（trkB）的mRNA 表達增加，促進軸突延長關鍵RAGs的早期、持續(xù)上調[4]。BDNF由運動神經元、背根神經元和施萬細胞產生，它能夠促進神經元的存活、影響軸突引導和突觸重塑。Mc Gregor 等[6]發(fā)現(xiàn)，BDNF 能夠抑制降解cAMP 的磷酸二酯酶，從而維持cAMP 的細胞內水平。通過激活cAMP 反應元件結合蛋白（CREB）和增加T- -1微管蛋白的合成，細胞骨架的組裝能力得到增強，這對于軸突再生表型的表達非常重要[4]。

電刺激通過其他信號通路促進神經再生的相關研究也取得了較多進展。Kawamura 等[7]報道電刺激能夠通過p38 絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）途徑激活CREB。在使用特異性p38/MAPK 的抑制劑后，CREB的表達被抑制，這表明電刺激誘導的p38/MAPK 通路的激活在促進神經軸突生長中具有重要作用。體外實驗發(fā)現(xiàn)，1 h 的電刺激能夠減少生長衰減分子（PTEN）的表達，PTEN 是PI3-K/Akt 信號通路的特異性拮抗劑，該信號通路能夠調節(jié)細胞的生長和分化。這些研究體現(xiàn)了電刺激在調節(jié)PI3-K/Akt 通路促進神經再生中的作用[5,8]。

4 低頻電刺激治療PNI 的動物實驗研究

早在20 世紀中期，研究者就開展了電刺激促進周圍神經再生的動物實驗研究。對于健康周圍神經的相關研究激發(fā)了學者們研究電刺激對損傷后周圍神經的影響。AlMajed 等[9]在對受損的大鼠股神經進行手術修復后予以電刺激，證明了電刺激能夠加速受損的股神經再生。Roh 等[10]發(fā)現(xiàn)，10 min 的電刺激與1 h 的連續(xù)電刺激效果接近，這為電刺激輔助治療的臨床轉化提供了可能。

由于許多PNI患者在癥狀存在較長時間后才被確診，所以在臨床實際診治過程中，許多神經修復手術是延遲性的[11]。損傷后神經再生存在有限的時間窗口，因此手術修復往往無法獲得滿意效果，目前許多研究已經證明電刺激可以增強延遲神經修復后的神經再生。Huang 等[12]對延遲修復長達24 周的坐骨神經損傷大鼠施加20min 的電刺激，證實了大鼠的神經恢復速度加快。Elzinga 等[13]使用大鼠腓總神經和脛神經損傷模型進行研究，在神經損傷3 個月后進行延遲修復，然后使用電刺激處理修復后的神經，發(fā)現(xiàn)電刺激能夠促進感覺神經元和運動神經元修復。這些研究為電刺激在慢性PNI 延遲修復中的應用提供了理論支持。

5 低頻電刺激治療PNI 的臨床應用

基于電刺激在動物實驗中的陽性結果，近年來進行的一些臨床試驗提供了鼓舞人心的證據(jù)，表明電刺激能夠實現(xiàn)臨床轉化。Gordon 等[14]進行了第一個術后行電刺激治療的RCT 研究，入選的腕管綜合征患者接受了腕管減壓手術，實驗組患者在手術治療結束后15 min 內接受1 h 的正中神經電刺激。與對照組患者相比，接受電刺激的實驗組患者在術后6～8 個月時運動神經元軸突數(shù)量顯著增加。Wong 等[15]對指神經橫斷損傷的患者進行手術修復，實驗組在術后接受低頻電刺激，結果顯示實驗組患者的感覺功能恢復比對照組更快。以上這些研究為電刺激可用于改善慢性神經損傷患者的預后提供了證據(jù)。

6 低頻電刺激治療PNI 的研究方向展望

目前研究人員正將電刺激療法從動物實驗研究逐步轉化到臨床試驗中，這催生了以下重要的研究方向，包括電刺激在神經缺損重建修復中的作用，術前使用電刺激進行干預的療效評估，電刺激最佳治療參數(shù)的設定。未來在這些方面的研究成果將推動電刺激的臨床推廣。

6.1 電刺激在神經缺損重建修復方面的應用 目前一些正在進行的臨床試驗研究了電刺激在神經缺損后重建修復中的作用。嚴重的神經缺損需要用自體神經移植物或神經替代物（如神經引導導管或脫細胞異體神經移植物）進行重建，是較為棘手的PNI 類型[16]。近期的研究提供了積極的結果，一些動物研究已經證明，電刺激能夠改善神經缺損重建模型中運動神經元軸突的再生。Zuo 等[17]報道，在通過神經自體移植進行重建后，單次低頻電刺激增強了運動神經元和感覺神經元軸突的再生。目前關于電刺激促進重建手術后神經功能恢復的相關研究仍然較少，還需要大量的動物及臨床實驗研究提供可行性證據(jù)。

6.2 術前使用電刺激進行干預的療效評估 在神經修復手術前使用電刺激對受損的神經進行干預是目前正在開展的新的研究方向。近期的研究發(fā)現(xiàn)，術前幾天使用電刺激能夠有效促進術后軸突再生。在受損的坐骨神經上進行1 h/d的電刺激1 周，能夠有效的促進修復術后坐骨神經軸突的再生[18]。術前進行的電刺激加快了神經再生的速度，導致更早的感覺和運動目標神經再生，這與傳統(tǒng)的術后電刺激干預不同。最新數(shù)據(jù)表明，在周圍神經修復時，術前使用電刺激甚至可能優(yōu)于傳統(tǒng)的術后電刺激模式[19]。因此，使用術前電刺激作為神經重建術前的輔助治療手段是值得進一步研究的方向。

6.3 電刺激的最佳參數(shù)設置 自Al Majed等[9]的開創(chuàng)性研究以來，頻率20 Hz、脈沖間隙0.1 ms 的電刺激參數(shù)已作為外周神經電刺激的“標準”設置被用于相關臨床試驗中。盡管在該參數(shù)設置下的實驗研究都取得了良好的結果，但是針對不同類型的神經損傷，最佳的電刺激參數(shù)具體應該如何設置，目前缺乏詳細的研究。許多關于電刺激促進周圍神經再生的動物研究設置了較短的電刺激持續(xù)時間、不同的頻率以及單次或者每日電刺激療程，但是考慮到動物模型、神經損傷類型和在研究終點使用的結果指標的異質性，這些研究很難相互比較[20]。AlMajed 等[9]發(fā)現(xiàn)，持續(xù)1 h 的電刺激和持續(xù)2 周的電刺激在促進神經再生方面的效果類似。Asensio 等[21]報道，與僅接受1 h的電刺激治療相比，持續(xù)4 周的每日電刺激治療會導致再生軸突數(shù)量減少，肌肉神經再支配水平降低。鑒于在提供電刺激時必須考慮許多不同的因素，對比在不同環(huán)境下電刺激的生理基礎和作用機制具有重要意義，這有助于不同情況下最佳電刺激參數(shù)的設置。

7 總結

PNI 的治療是一個具有挑戰(zhàn)性的臨床課題，患者的神經功能恢復往往處于次優(yōu)狀態(tài)。周圍神經在損傷后具有內在的再生能力，然而神經恢復存在有限的時間窗口，許多患者的確診和治療無法在損傷后及時進行，這影響了治療的效果。延遲的手術修復以及大段神經缺損的重建手術是當前臨床治療中的常見情況，術后患者的神經功能恢復差，難以取得滿意的治療效果。動物實驗和臨床研究表明，低頻電刺激是一種有前途的輔助療法，可在神經減壓、直接神經吻合和神經移植修復術后增強軸突再生和神經功能恢復。盡管其分子機制仍需繼續(xù)研究，但使用周圍神經電刺激作為手術修復的輔助手段，對于改善PNI 患者的預后已具有越來越重要的作用。由于相關的研究較少，大量的臨床對照研究有待開展，這對于推動電刺激輔助療法運用到臨床治療中至關重要。

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