劉舒蕾,康慶云,廖彩時(shí),甘思儀,楊賽,吳麗文

STX1B基因定位于染色體16p11,編碼Syntaxin-1B,Syntaxin-1B是一種突觸前蛋白,是SNARE復(fù)合物的一部分且介導(dǎo)Ca2+依賴性突觸囊泡釋放[1]。STX1B基因變異可導(dǎo)致患者出現(xiàn)熱性驚厥、癲癇發(fā)作及發(fā)育遲滯等[2-3]。STX1B基因變異相關(guān)癲癇的臨床譜系存在異質(zhì)性,經(jīng)查閱萬方、中國知網(wǎng)及Pubmed數(shù)據(jù)庫,目前國內(nèi)外報(bào)道該基因突變僅61例患者,涉及33個突變位點(diǎn),國內(nèi)發(fā)表該種疾病的報(bào)道僅有1篇[4],為了擴(kuò)大其表型范圍,本文回顧分析2016年1月至2022年8月湖南省兒童醫(yī)院收治的3例STX1B基因變異相關(guān)癲癇患兒的臨床資料。本研究經(jīng)監(jiān)護(hù)人知情同意后,采用全外顯子二代測序方法進(jìn)行遺傳學(xué)分析。

1 病例報(bào)告

3例患兒均為男性,發(fā)病年齡分別為8月齡、18月齡及28月齡。圍生期均無異常,其中1例(例3)表現(xiàn)為語言輕度發(fā)育遲滯。除病例1的母親幼年時(shí)有發(fā)熱抽搐的家族病史外,其余2例患兒均無癲癇相關(guān)家族病史。3例患兒的實(shí)驗(yàn)室檢查包括3大常規(guī)、電解質(zhì)、肝腎功能、心肌酶、血糖、血氨、同型半胱氨酸及血尿遺傳代謝物篩查等均未見異常;胸部X線片、心電圖、腹部彩超、頭顱核磁共振成像均未見異常。3例患兒全外顯子二代測序均提示STX1B基因變異,結(jié)果詳見表1、圖1。

圖1 3例患兒及其父母的基因測序峰圖

表1 3例患兒及其父母的基因型特點(diǎn)

例1,患兒18月齡時(shí)因發(fā)熱后出現(xiàn)抽搐發(fā)作,表現(xiàn)為雙眼緊閉,口唇發(fā)紺,牙關(guān)緊閉,呼之不應(yīng),四肢強(qiáng)直抖動,持續(xù)約5 min左右自行緩解。經(jīng)治療后患兒體溫正常,但隨后3 d出現(xiàn)反復(fù)無熱抽搐9次,表現(xiàn)形式同前,視頻腦電圖示清醒期背景節(jié)律稍慢,睡眠期見左側(cè)中央?yún)^(qū)及正中央?yún)^(qū)尖波及尖慢波少量發(fā)放。給予口服丙戊酸鈉抗癲癇治療后,未再發(fā)作,但間隔8個月后患兒再次出現(xiàn)頻繁抽搐,表現(xiàn)形式同前,伴或不伴高熱。3歲零5月齡時(shí)患兒癲癇發(fā)作形式改變,表現(xiàn)為反復(fù)跌倒發(fā)作,或發(fā)呆或雙眼快速眨動,喉間發(fā)出異樣聲音,流涎,呼之不應(yīng),四肢強(qiáng)直抖動,持續(xù)數(shù)秒至數(shù)分鐘不等。復(fù)查視頻腦電圖示異常小兒腦電圖,部分繼發(fā)全面性發(fā)作。加用奧卡西平聯(lián)合抗癲癇治療。末次隨訪時(shí)患兒為8歲零1月齡,口服丙戊酸鈉25 mg/(kg·d)、奧卡西平22 mg/(kg·d),患兒仍有發(fā)作,表現(xiàn)為發(fā)呆,持續(xù)數(shù)秒后可自行緩解。

例2,患兒8月齡時(shí)發(fā)熱后出現(xiàn)抽搐發(fā)作,表現(xiàn)為雙眼緊閉、口唇發(fā)紺、牙關(guān)緊閉、雙手握拳及四肢強(qiáng)直抖動。此后患兒反復(fù)出現(xiàn)發(fā)熱抽搐,每次發(fā)熱過程中伴隨2～4次抽搐發(fā)作,共抽搐發(fā)作10余次。18月齡時(shí)出現(xiàn)無熱抽搐發(fā)作,表現(xiàn)形式同前。腦電圖檢查示左側(cè)額及顳區(qū)不典型尖波發(fā)放。給予丙戊酸鈉16 mg/(kg·d)口服抗癲癇治療,此后患兒1年半內(nèi)無發(fā)作,后因發(fā)熱再次誘發(fā)抽搐發(fā)作2次,形式同前,給予丙戊酸鈉加量至22 mg/(kg·d)。末次隨訪時(shí)患兒6歲,目前口服丙戊酸鈉20 mg/(kg·d),已1年無抽搐發(fā)作。

例3,患兒28月齡時(shí)無明顯誘因出現(xiàn)抽搐發(fā)作,表現(xiàn)為雙眼上翻、眨眼、呼之不應(yīng)及四肢抖動,持續(xù)1 min可自行緩解。此后出現(xiàn)另外兩種發(fā)作形式,一種為雙眼斜視,呼之不應(yīng),持續(xù)數(shù)秒緩解;另一種為低頭,呼之不應(yīng),持續(xù)數(shù)秒后緩解。腦電圖檢查提示:(1)各腦區(qū)(前頭部著)或廣泛性棘波、棘慢波多量發(fā)放;(2)記錄期間捕捉到2次發(fā)作。蓋氏智力測試為輕度發(fā)育遲緩(以語言為主)。給予丙戊酸鈉口服抗癲癇治療。期間高熱或無熱后均有叢集性發(fā)作。后加用奧卡西平聯(lián)合抗癲癇治療。末次隨訪時(shí)患兒4歲,目前口服丙戊酸鈉23.5 mg/(kg·d)、奧卡西平26 mg/(kg·d),已有1年無抽搐發(fā)作。

2 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

以“STX1B”及“syntaxin-1B”為檢索詞,在萬方數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫及PubMed數(shù)據(jù)庫檢索,檢索到符合條件的中文文獻(xiàn)1篇,英文文獻(xiàn)32篇,攜帶STX1B基因突變位點(diǎn)信息的患者有61例,與本文3例患兒合并后共64例,臨床資料匯總見表2。其中男性29例(45%)、女性33例(52%)、性別不詳2例(3%)。64例患者涉及36個突變位點(diǎn)。其中錯義突變17個,移碼突變7個,無義突變6個,剪切位點(diǎn)缺失3個,大片段缺失3個。癲癇發(fā)作類型多樣,其中全身性強(qiáng)直陣攣發(fā)作35例,局灶性發(fā)作15例,失神發(fā)作15例,失張力發(fā)作16例,強(qiáng)直發(fā)作8例,全面性肌陣攣發(fā)作16例,痙攣發(fā)作2例,無癲癇樣發(fā)作1例。64例中38例患者發(fā)育正常,23例有不同程度的發(fā)育落后,3例發(fā)育情況不詳。神經(jīng)系統(tǒng)陽性體征表現(xiàn)為巨頭、肌張力減低、共濟(jì)失調(diào)、語言障礙、肌張力障礙、運(yùn)動障礙、震顫、吞咽困難、頭小畸型及眼球震顫等。其中43例通過治療后目前癲癇發(fā)作得到控制,余18例發(fā)作控制欠佳。

表2 STX1B基因突變患者的臨床資料比較

3 討論

癲癇是神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的常見病之一,具有復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制。目前認(rèn)為癲癇發(fā)作與離子通道、神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、突觸聯(lián)系及免疫功能異常有關(guān)。而其中最重要的原因是遺傳因素,單基因突變引起的癲癇具有高度臨床異質(zhì)性,這與突變在蛋白上的位置和對蛋白功能的影響有關(guān),雖然最初的基因發(fā)現(xiàn)主要涉及離子通道功能障礙,但隨著基因組篩選的出現(xiàn)也讓其他機(jī)制得以發(fā)現(xiàn),其中就包括突觸傳遞的分子缺陷[5]。

STX1B基因編碼的Syntaxin-1B蛋白是一種突觸前蛋白,對維持神經(jīng)元的發(fā)育和成熟具有獨(dú)特的作用[6]。當(dāng)Syntaxin-1B蛋白處于非功能性關(guān)閉狀態(tài)時(shí),神經(jīng)肌肉接頭處的膽堿能傳遞和大腦中的谷氨酸能傳遞被抑制,導(dǎo)致皮質(zhì)過度興奮,這可能是引起癲癇發(fā)生的原因[7]。

Schubert等[2]于2014年首次在熱相關(guān)癲癇綜合征的譜系中發(fā)現(xiàn)STX1B的遺傳和新發(fā)突變,其表現(xiàn)為遺傳性癲癇伴熱性驚厥附加癥 (generalized epilepsy with febrile seizures plus, GEFS+)或發(fā)育性癲癇性腦病(developmental and epileptic encephalopathy, DEE)。田楊等[4]的報(bào)告也在GEFS+家系中檢測到祖孫三代雖存在STX1B基因c.705C>G(p.Asn235Lys)(雜合)同一突變,但患者可表現(xiàn)出不同類型的癲癇發(fā)作。Wolking等[3]通過對23個家庭(共49例患者)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)STX1B基因突變相關(guān)癲癇的4種表型包括:(1)GEFS+;(2)遺傳性全面性癲癇(genetic generalized epilepsy, GGE);(3)伴有中度至重度發(fā)育遲緩的DEE;(4)局灶性癲癇。同樣有研究發(fā)現(xiàn),STX1B序列變異在臨床上患兒除了表現(xiàn)為癲癇發(fā)作外,還觀察到有發(fā)育遲緩,主要與語言有關(guān)[2]。

本研究3例中1例為新發(fā)突變,2例遺傳自母親,但這2例中僅1例患兒其母親幼年時(shí)有熱性驚厥史,另1例患兒的母親無相關(guān)臨床表現(xiàn),故考慮在同一家系中存在外顯不全。有研究發(fā)現(xiàn),STX1B基因不僅與熱相關(guān)癲癇綜合征有關(guān),而且也與包括肌陣攣-站立不能癲癇 (myoclonic astatic epilepsy, MAE) 在內(nèi)的非發(fā)熱相關(guān)的癲癇有關(guān)[8]。

本文報(bào)告的3例STX1B基因突變相關(guān)癲癇患兒中,2例以熱性驚厥起病,其中1例有熱性驚厥家族史。發(fā)作形式上,病例2患兒為全面性強(qiáng)直陣攣發(fā)作,另外2例患兒病程初期表現(xiàn)為全面性強(qiáng)直陣攣發(fā)作,后改變?yōu)榫衷钚园l(fā)作或部分繼發(fā)全面性發(fā)作。本文報(bào)告的病例3有輕度語言發(fā)育遲緩。

目前在STX1B基因突變相關(guān)癲癇病例的報(bào)道中,多數(shù)患者頭顱影像學(xué)報(bào)告中未發(fā)現(xiàn)有結(jié)構(gòu)性致癇性病變。但Krenn等[9]研究發(fā)現(xiàn),STX1B相關(guān)癲癇患者切除的腦組織白質(zhì)中存在微小的神經(jīng)元簇或小膠質(zhì)神經(jīng)元病變。本研究中的3例患兒頭顱影像學(xué)未見異常,與既往報(bào)道相同。

既往有研究發(fā)現(xiàn),攜帶STX1B基因錯義變異的患者可能更容易導(dǎo)致嚴(yán)重的腦病表型,而截短突變(導(dǎo)致單倍不足)可能更多與良性癲癇相關(guān)[10]。本研究中的2例患兒在口服丙戊酸鈉或丙戊酸鈉聯(lián)合奧卡西平抗癲癇治療后,癲癇發(fā)作得到較好控制;另1例患兒(c.280+2_280+3delTG)在使用丙戊酸鈉聯(lián)合奧卡西平治療后仍有反復(fù)發(fā)作,表現(xiàn)為耐藥性癲癇,可能與該突變導(dǎo)致剪切位點(diǎn)缺失,對蛋白功能影響較大有關(guān)。同時(shí)本文對能收集到預(yù)后資料的61例患者進(jìn)行基因型-預(yù)后相關(guān)性分析,發(fā)現(xiàn)攜帶截?cái)嗤蛔兊?1例患者中有25例預(yù)后良好,6例仍有癲癇發(fā)作;而攜帶非截?cái)嗤蛔兊?0例患者中有18例預(yù)后良好,12例仍有癲癇發(fā)作,兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)。

綜上,本文報(bào)告了3例STX1B基因相關(guān)癲癇患兒的病歷臨床資料,豐富了STX1B基因的突變形式,并進(jìn)行了相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí),但未明確該基因突變形式與預(yù)后的相關(guān)性。今后需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量完善基因型-表型相關(guān)性分析。