侯為潔 龔艷君

(北京大學(xué)第一醫(yī)院心內(nèi)科,北京 100034)

心臟淀粉樣變性(cardiac amyloidosis,CA)是由于錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)在心肌間沉積后,出現(xiàn)心臟形態(tài)結(jié)構(gòu)改變、收縮及舒張功能障礙,最終導(dǎo)致難治性心力衰竭,是一種限制型心肌病[1]。CA臨床上常見(jiàn)的兩種類型包括免疫球蛋白輕鏈型淀粉樣變性(immunoglobulin light-chain amyloidosis, AL)和甲狀腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白型淀粉樣變性(transthyretin-related amyloidosis, ATTR),后者又根據(jù)甲狀腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因序列不同,分為野生型ATTR和遺傳型ATTR[2-3]。在診療過(guò)程中,不同分型的CA在發(fā)病機(jī)制、診斷方法、治療方式及預(yù)后上有很大差異。有研究[4]發(fā)現(xiàn),當(dāng)CA進(jìn)展到出現(xiàn)心力衰竭癥狀時(shí),平均生存期<6個(gè)月,但若能及時(shí)診斷和干預(yù)可使中位生存期明顯延長(zhǎng)。因此,CA的早期診斷和準(zhǔn)確分型有利于及時(shí)正確地干預(yù)并改善其預(yù)后。

目前診斷CA的金標(biāo)準(zhǔn)是心內(nèi)膜活檢組織病理檢查,但這是一種有創(chuàng)性檢查。隨著多模態(tài)影像技術(shù)的發(fā)展,超聲心動(dòng)圖、心臟磁共振(cardiac magnetic resonance, CMR)和核醫(yī)學(xué)顯像在無(wú)創(chuàng)評(píng)估CA方面取得了較大進(jìn)展。其中,超聲心動(dòng)圖方便、實(shí)時(shí)、經(jīng)濟(jì),主要用于CA的初篩。核醫(yī)學(xué)顯像雖是區(qū)分AL與ATTR的重要檢測(cè)方法,但其存在電離輻射量大且檢查費(fèi)用高的問(wèn)題,在臨床應(yīng)用中受到一定限制。當(dāng)前診斷評(píng)估CA的首選影像學(xué)方法是CMR,因CMR具有參數(shù)多、軟組織分辨率高、無(wú)創(chuàng)等優(yōu)點(diǎn),并且能評(píng)估左右心室及心房的形態(tài)學(xué)、功能以及心肌組織特征,在CA診斷、疾病分型、臨床分級(jí)和預(yù)后評(píng)估上發(fā)揮重要的作用?，F(xiàn)主要闡述CMR在CA中應(yīng)用的研究進(jìn)展。

1 CMR在CA診斷中的價(jià)值

1.1 心肌延遲強(qiáng)化

CA患者心肌細(xì)胞外間隙因大量淀粉樣物質(zhì)沉積導(dǎo)致對(duì)比劑在其間停留時(shí)間延長(zhǎng),因而在延遲掃描時(shí),信號(hào)高于正常的心肌組織,不同CA亞型患者可能會(huì)出現(xiàn)不同類型的心肌延遲強(qiáng)化(late gadolinium enhancement,LGE)分布模式,最常見(jiàn)表現(xiàn)為透壁型和心內(nèi)膜下型[5]。據(jù)一項(xiàng)納入5項(xiàng)研究(257例患者)的薈萃分析[6]顯示,LGE診斷CA的敏感性為85%(95%CI77%～91%),特異性為92%(95%CI83%～97%)。多數(shù)研究肯定了LGE在診斷CA中具有重要意義,但由于LGE需使用釓對(duì)比劑,在腎功能不全患者中的應(yīng)用受到一定限制。此外,當(dāng)LGE出現(xiàn)改變,表明疾病已處于中晚期,LGE分布模式異常對(duì)早期CA患者的提示作用稍弱。

1.2 T1 mapping

心臟的T1 mapping技術(shù)通過(guò)測(cè)量native T1值,可評(píng)估心肌彌漫性病變程度,在CA的診斷、鑒別診斷和臨床分級(jí)方面具有較高的應(yīng)用價(jià)值。在原發(fā)性輕鏈淀粉樣變性患者中,native T1值是反映心肌淀粉樣物質(zhì)負(fù)荷的定量指標(biāo),在AL和ATTR中都顯著升高。有研究[7]報(bào)道,native T1值<1 036 ms對(duì)CA具有98%的陰性預(yù)測(cè)值,native T1值>1 164 ms的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為98%。

T1 mapping技術(shù)除了能測(cè)定native T1值外,還能測(cè)定細(xì)胞外間質(zhì)容積(extracellular volume,ECV)。native T1值顯示的是來(lái)自心肌細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外的復(fù)合信號(hào),較難準(zhǔn)確地顯示心肌細(xì)胞外間質(zhì)受累程度,而ECV可通過(guò)對(duì)比劑的作用特征性顯示細(xì)胞外的信號(hào),反映心肌細(xì)胞外間質(zhì)占心肌整體體積的百分比,能更好地呈現(xiàn)心肌淀粉樣物質(zhì)浸潤(rùn)的程度[8]。一項(xiàng)納入了16篇文獻(xiàn)的薈萃分析[9]顯示,ECV在診斷CA上顯示出較高的準(zhǔn)確度[AUC=0.96(0.93～1.00)],匯總了各文獻(xiàn)的結(jié)果,ECV<27.7%提示CA可能性不大,ECV為27.7%～33.4%表示不確定,ECV>33.4%表示CA,并根據(jù)其將ECV劃分為定性數(shù)據(jù)后,ECV對(duì)CA具有顯著的預(yù)后作用(HR=4.93,95%CI2.64～9.20)。有研究[10]發(fā)現(xiàn),由于ECV可量化LGE上看不到的心肌ECV的變化,ECV可早于LGE或其他CMR模式出現(xiàn)變化前在CA的早期出現(xiàn)改變,所以可通過(guò)監(jiān)測(cè)ECV的增加來(lái)識(shí)別CA早期。

1.3 T2 mapping

T2 mapping是通過(guò)檢測(cè)T2值直接量化心肌炎癥和水腫的一種無(wú)創(chuàng)性CMR技術(shù),常用于評(píng)估急性心肌水腫和估計(jì)缺血事件發(fā)生后可挽救心肌的數(shù)量[8]。CA患者存在心肌水腫的情況,出現(xiàn)心肌T2值升高[11]。

1.4 心臟磁共振特征跟蹤

心臟磁共振特征跟蹤(cardiac magnetic resonance-feature tracking,CMR-FT)是一項(xiàng)通過(guò)檢測(cè)心肌從舒張末期到收縮末期形變程度,定量測(cè)量心肌在縱向、徑向和環(huán)向的應(yīng)變情況,在心臟功能學(xué)評(píng)估上具有較大優(yōu)勢(shì)。Dan據(jù)一項(xiàng)基于ECV、native T1與左心室縱向應(yīng)變?cè)贑A和肥厚型心肌病的診斷性研究[12]表明,native T1和ECV均優(yōu)于左心室縱向應(yīng)變的測(cè)量(評(píng)估心尖相對(duì)保留的存在)。雖然CMR-FT所檢測(cè)的心肌應(yīng)變值較其他CMR技術(shù)在診斷CA的準(zhǔn)確性上并無(wú)突出優(yōu)勢(shì),但其可作為一項(xiàng)評(píng)估心臟收縮及舒張功能的新技術(shù),提高臨床醫(yī)生對(duì)患者病理生理方面的理解。

1.5 彌散張量成像

彌散張量成像(diffusion tensor imaging,DTI)在臨床上常用于評(píng)估腦缺血,大腦的發(fā)育、成熟和退化及彌漫性軸索損傷。有研究[13]發(fā)現(xiàn)DTI也可用于CA患者心臟微結(jié)構(gòu)的評(píng)估,CA患者的數(shù)據(jù)參數(shù)平均彌散率出現(xiàn)升高而各向異性分?jǐn)?shù)表現(xiàn)降低。該研究對(duì)10例CA患者和10例健康對(duì)照者進(jìn)行CMR DTI分析,發(fā)現(xiàn)平均彌散率升高和各向異性分?jǐn)?shù)降低與native T1和ECV具有較好的相關(guān)性,可以提示CA患者的心肌紊亂程度。雖然此研究樣本量較小,需更大樣本的研究支持,但其提供了一個(gè)新的研究方向:心肌在微結(jié)構(gòu)的評(píng)估如CMR DTI能否類似native T1值或ECV用于CA的診斷、鑒別診斷與預(yù)后評(píng)估。

1.6 其他技術(shù)

心臟磁共振指紋(cardiac magnetic resonance fingerprinting,cMRF)技術(shù)是一項(xiàng)能通過(guò)單次掃描同時(shí)獲得T1、T2、ECV等多個(gè)定量參數(shù)信息的一項(xiàng)新技術(shù),并對(duì)多種數(shù)據(jù)整合,形成不同組織特有的“指紋”,獲得心肌組織的定量特征信息[14]。近期有研究[15]分析cMRF所得的基于信號(hào)時(shí)程的線性判別分析(linear discriminant analysis,LDA),發(fā)現(xiàn)CA患者LDA特征值升高(0.97±0.02 vs 0.02±0.02,P<0.05),并比較了通過(guò)cMRF所得的LDA和經(jīng)T1 mapping和T2 mapping所得的基于弛豫時(shí)間的LDA在患者組與健康對(duì)照組的可區(qū)分性,顯示基于信號(hào)時(shí)程的LDA分類錯(cuò)誤率更低[(12.6±24.3)% vs(22.5±30.1)%,P<0.05]。該研究表明cMRF可能是檢測(cè)和描述CA的一項(xiàng)有價(jià)值的新技術(shù),但需更大樣本量及多中心的研究證實(shí)。

化學(xué)交換飽和轉(zhuǎn)移是一種新興的磁共振成像技術(shù),在心血管領(lǐng)域初步應(yīng)用,通過(guò)心肌能量代謝成像早期識(shí)別心臟疾病。Li等[16]發(fā)現(xiàn)化學(xué)交換飽和轉(zhuǎn)移在診斷AL患者心臟受累、評(píng)估淀粉樣變性程度方面具有潛力。

由于淀粉樣物質(zhì)在心肌間質(zhì)的沉積,CA患者可能有冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能障礙,磁共振心肌灌注成像是通過(guò)釓對(duì)比劑來(lái)呈現(xiàn)心肌的不同強(qiáng)化程度,提示心肌局部血流灌注情況[17]。磁共振心肌灌注成像可通過(guò)左心室首過(guò)灌注斜率、最大信號(hào)強(qiáng)度時(shí)間、最大信號(hào)強(qiáng)度來(lái)區(qū)分收縮功能正?；蛳陆档腁L-CA患者和正常受試者[18]。所以,磁共振心肌灌注成像可通過(guò)描述心肌受累程度及范圍評(píng)估CA患者冠狀動(dòng)脈微循環(huán),進(jìn)而評(píng)估患者心肌淀粉樣蛋白負(fù)荷情況。

2 CMR在CA疾病分型中的價(jià)值

CMR除了在CA的診斷上具有很大價(jià)值,在CA的疾病分型上也具有一定的提示作用。AL常見(jiàn)彌漫性心內(nèi)膜下LGE分布模式,而ATTR常見(jiàn)透壁型LGE分布模式[19]。不同類型CA患者的native T1值升高程度也有所不同,多項(xiàng)研究[20-21]顯示ATTR患者T1值升高程度低于AL患者,可為疾病的分型提供參考依據(jù)。而且,ATTR患者ECV值也較AL患者更高(0.58±0.06 vs 0.54±0.07,P=0.001)[21]。除此之外,有一項(xiàng)以T2值來(lái)區(qū)分淀粉樣變性類型的研究[11]發(fā)現(xiàn),AL患者較ATTR患者T2值更高(P<0.001),鑒別AL和ATTR的能力較native T1更強(qiáng)(AUC:0.94 vs 0.77)。

3 CMR在CA預(yù)后及療效評(píng)估中的價(jià)值

多數(shù)研究[10,19,22]提示CMR新技術(shù)在評(píng)估CA預(yù)后及治療效果上也能提供一定的信息。CMR-LGE會(huì)隨著淀粉樣蛋白逐漸浸潤(rùn)心肌而不斷演變,從剛開(kāi)始的心內(nèi)膜下LGE到疾病終末期的透壁型LGE。在系統(tǒng)性淀粉樣變性患者中,通過(guò)對(duì)超聲心動(dòng)圖特征、N末端腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide,NT-proBNP)和肌鈣蛋白進(jìn)行校正后,LGE可作為預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[19]。一項(xiàng)納入14篇文獻(xiàn)的薈萃分析[23]表明,與CMR-LGE陰性的患者相比,LGE陽(yáng)性患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)比增加(HR=1.46),LGE陽(yáng)性是患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。有一項(xiàng)招募了87例AL患者和20例健康受試者的單中心研究[24]顯示,左心室LGE陽(yáng)性(HR=2.44, 95%CI1.10～5.45)和右心室LGE陽(yáng)性(HR=4.07, 95%CI1.09～15.24)是AL患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子,與AL患者的全因死亡顯著相關(guān)。

native T1也具有提示CA患者預(yù)后的作用。2020年對(duì)3項(xiàng)研究共304例CA患者進(jìn)行的一項(xiàng)薈萃分析[9]顯示,作為連續(xù)參數(shù)的native T1值(HR=1.15,95%CI1.08～1.22)可為CA提供預(yù)后信息。有研究表明,在AL-CA患者中,較高的native T1值提示著疾病更差的預(yù)后,當(dāng)native T1值>1 044 ms時(shí),HR為5.39(95%CI1.24～23.4)[25],而native T1值在ATTR-CA患者中似乎不能獨(dú)立預(yù)測(cè)預(yù)后[26]。

T1 mapping衍生出的ECV在校正已知的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子后,也能提示AL-CA和ATTR-CA患者的預(yù)后[25]。據(jù)一項(xiàng)納入了18項(xiàng)診斷性研究(n=2 015)和13項(xiàng)預(yù)后性研究(n=1 483)的薈萃分析[27]顯示,ECV較LGE和native T1具有更高的診斷和預(yù)后價(jià)值。ECV不僅與預(yù)后獨(dú)立相關(guān),還能反映藥物治療疾病的療效,通過(guò)校正化學(xué)治療后的血液學(xué)反應(yīng)、心室的縱向應(yīng)變和NT-proBNP水平后,ECV可監(jiān)測(cè)AL患者對(duì)化學(xué)治療的效果反應(yīng),ECV下降表示心肌淀粉樣物質(zhì)負(fù)荷減輕以及疾病的好轉(zhuǎn)[28]。這讓臨床醫(yī)生在指導(dǎo)CA治療時(shí)擁有客觀和定量的評(píng)估方法,ECV在CA治療過(guò)程中可動(dòng)態(tài)評(píng)估藥物的治療效果。ECV與其他CMR參數(shù)相比,在診斷和評(píng)估CA患者預(yù)后方面更具優(yōu)勢(shì)。

除此之外,T2 mapping同樣能評(píng)估CA患者的治療效果,一項(xiàng)招募了286例CA患者的研究[29]發(fā)現(xiàn),未經(jīng)治療的AL或ATTR患者的T2值均高于治療后,而且在校正其他CA的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子如NT-proBNP和ECV后,T2值被證明是AL-CA患者死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子(HR=1.32,95%CI1.05～1.67)。但心肌T2值對(duì)ATTR-CA患者的預(yù)測(cè)價(jià)值目前尚無(wú)研究發(fā)現(xiàn),有待進(jìn)一步研究。

CMR-FT檢測(cè)出較低的左心房應(yīng)變值也提示AL患者的預(yù)后較差[30]。

4 結(jié)論

綜上所述,CMR中LGE、native T1、ECV、T2 mapping、CMR-FT和DTI不僅可對(duì)CA患者的心臟進(jìn)行形態(tài)結(jié)構(gòu)和功能上的評(píng)估,還能在疾病的診斷、分型、治療后心肌反應(yīng)監(jiān)測(cè)及預(yù)后評(píng)估上發(fā)揮重要的作用,為CA的診治提供客觀及定量的數(shù)據(jù)支持。而且CMR可為CA與其他能引起心肌肥厚疾病的鑒別提供可靠信息,還有許多新興的磁共振成像技術(shù)在CA患者診療過(guò)程中提供新方法。相信隨著CMR新技術(shù)的不斷發(fā)展,未來(lái)將會(huì)在CA患者的臨床診斷、精準(zhǔn)分型及預(yù)后評(píng)估上創(chuàng)造巨大價(jià)值。