張福萍 廖玉嬌 張凱旋 黃怡凡 谷麗曉 陳志偉

[摘要]目的：觀察消斑方聯(lián)合氨甲環(huán)酸口服對(duì)血管型黃褐斑的臨床療效及其在反射式共聚焦顯微鏡（Reflectance confocal micro scopy，RCM）下的影像學(xué)變化。方法：將2021年1月-2022年6月筆者醫(yī)院收治的60例血管型黃褐斑患者（肝腎陰虛證）隨機(jī)分為兩組，對(duì)照組（n=30）予以氨甲環(huán)酸片口服；治療組（n=30）在對(duì)照組的基礎(chǔ)上予以消斑方治療。12周后進(jìn)行臨床療效評(píng)定及RCM監(jiān)測(cè)其影像學(xué)的變化。結(jié)果：治療12周后，兩組療效總體差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療組療效優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）；RCM監(jiān)測(cè)下，兩組患者樹(shù)突狀細(xì)胞形態(tài)改變，炎癥細(xì)胞、黑素細(xì)胞、血管數(shù)量減少，且治療組改善優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）；隨訪2個(gè)月后，對(duì)照組復(fù)發(fā)率為33.33%高于治療組復(fù)發(fā)率為7.14%（P＜0.05）。結(jié)論：使用消斑方聯(lián)合氨甲環(huán)酸治療血管型黃褐斑的臨床療效優(yōu)于單純口服氨甲環(huán)酸，且復(fù)發(fā)率明顯降低。運(yùn)用RCM能很好地評(píng)估其臨床療效。

[關(guān)鍵詞]黃褐斑；反射式共聚焦顯微鏡；消斑方；氨甲環(huán)酸；臨床療效

[中圖分類號(hào)]R758.4+2? ? [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A? ? [文章編號(hào)]1008-6455（2023）11-0062-05

Effect of Xiaoban Decoction Combined with Tranexamic Acid on the Changes of Skin Lesion Changes under RCM of Vascular Chloasma

ZHANG Fuping1，LIAO Yujiao1，ZHANG Kaixuan1，HUANG Yifan2，GU Lixiao2，CHEN Zhiwei3

（1.The First Clinical Medical College of Anhui University of Chinese Medicine，Hefei 230031，Anhui，China; 2.The Second Clinical Medical College of Zhejiang Chinese Medicine University，Wenzhou 325000，Zhejiang，China; 3.Department of Dermatology，Wenzhou Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine，Wenzhou 325000，Zhejiang，China）

Abstract： Objective? To observe the clinical effect of Xiaoban Decoction combined with tranexamic acid on vascular chloasma and its imaging changes under RCM.? Methods? 60 patients with vascular chloasma （liver and kidney yin deficiency syndrome） admitted to the author's hospital from January 2021 to June 2022 were randomly divided into two groups. The control group （30 cases） was given tranexamic acid tablets orally.The treatment group （30 cases） was treated with Xiaoban Decoction on the basis of the control group. After 12 weeks， the clinical efficacy was evaluated and the imaging changes were monitored by RCM. Results? After 12 weeks of treatment， The overall difference in curative effect between the two groups was statistically significant， and the efficacy of the treatment group was better than that of the control group（P＜0.05）. Under RCM monitoring， the morphology of dendritic cells changed， the number of inflammatory cells decreased， the number of melanocytes decreased and the number of blood vessels decreased in the two groups， and the improvement in the treatment group was better than that in the control group （P＜0.05）.After 2 months' follow-up， the recurrence rate in the control group was 33.33%， which was higher than that in the treatment group （7.14%）（P＜0.05）. Conclusion? The clinical effect of Xiaoban Decoction combined with tranexamic acid in treating vascular chloasma is better than that of tranexamic acid alone， and the recurrence rate is obviously reduced. RCM can be used to evaluate its clinical efficacy.

Key words： melasma; RCM; Xiaoban decoction;tranexamic acid; clinical efficacy

黃褐斑是一種多發(fā)于中青年女性的臨床常見(jiàn)損容性皮膚病，主要表現(xiàn)為面部對(duì)稱性不規(guī)則的色素沉著及面部色素代謝障礙，由于其發(fā)于面部，且病情反復(fù)發(fā)作，給患者的心理、生理及生活社交等方面帶來(lái)較大影響。有研究指出亞裔女性黃褐斑的發(fā)病率達(dá)30%，且女性發(fā)病率是男性的9倍[1]。目前西醫(yī)治療黃褐斑主要是口服、外用藥物，化學(xué)換膚療法及激光治療等。氨甲環(huán)酸是目前治療黃褐斑的首選藥，但單獨(dú)使用氨甲環(huán)酸停藥后易復(fù)發(fā)，一般多與其他治療方法聯(lián)合使用[2-3]。近年來(lái)，中醫(yī)藥治療黃褐斑取得了較好的效果，且具有安全性高、療效明顯、副作用小的優(yōu)勢(shì)[4]。近年來(lái)研究表明，在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合中醫(yī)辨證治療，能夠減輕皮損，減少皮損面積，降低復(fù)發(fā)率[5]。利用組織細(xì)胞對(duì)激光的反射系數(shù)不同，RCM可對(duì)皮膚結(jié)構(gòu)進(jìn)行實(shí)時(shí)、動(dòng)態(tài)掃描成像，用于色素性疾病的診斷[6]。本文研究探討消斑方聯(lián)合氨甲環(huán)酸治療血管型黃褐斑的臨床療效及在RCM監(jiān)測(cè)下的皮損變化。

1? 資料和方法

1.1 一般資料：選取溫州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院皮膚科門(mén)診2021年1月-2022年6月就診的血管型黃褐斑患者60例，按隨機(jī)數(shù)字法分為兩組，對(duì)照組年齡31～59歲，平均年齡42.67歲，病程1～12年，平均病程3.87年；治療組年齡36～51歲，平均年齡42.53歲，病程1～10年，平均病程3.63年；兩組患者的年齡、病程等資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)筆者醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)：①西醫(yī)診斷參照《黃褐斑診療新思路》[7]和《中國(guó)黃褐斑診療專家共識(shí)》[8]，診斷為血管型（V型）：玻片壓診皮損完全褪色，伍德燈下皮損區(qū)與非皮損區(qū)顏色對(duì)比度增加不明顯，皮膚鏡下可見(jiàn)大量血管；②中醫(yī)診斷參照《中國(guó)黃褐斑診療專家共識(shí)》，診斷為黃褐斑肝腎陰虛證[8]，面部皮膚多呈黑褐色，腰膝酸軟，頭暈?zāi)垦＃Q眼澀，月經(jīng)不調(diào)，五心煩熱，舌淡紅少苔，脈沉細(xì)；③年齡18～60歲，男女不限；④簽署知情同意書(shū)且可配合定期復(fù)診。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)：①其他色素性疾病患者；②長(zhǎng)期暴露于日光下的戶外工作者；③甲狀腺疾病患者；④性激素水平異?；颊?；⑤近３個(gè)月內(nèi)使用過(guò)激光、化學(xué)剝脫及脫色劑治療的患者；⑥妊娠及哺乳期女性；⑦對(duì)本次研究使用藥物過(guò)敏的患者。

1.4 剔除及脫落標(biāo)準(zhǔn)：①未按照治療方案服藥或自行停藥患者；②用藥期間出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)、并發(fā)癥或其他不適宜繼續(xù)受試者；③試驗(yàn)和隨訪期間自然脫落、失訪。

1.5 治療方法

1.5.1 對(duì)照組：予以氨甲環(huán)酸片（0.5 g×100粒，重慶藥友制藥有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20160092）口服，一日2次，每次0.25 g。月經(jīng)期間停藥，連續(xù)用藥12周。

1.5.2 治療組：在對(duì)照組的基礎(chǔ)上予以消斑方治療。消斑方組成：生地黃10 g，山茱萸肉10 g，山藥10 g，牡丹皮9 g，澤瀉10 g，茯苓10 g，僵蠶10 g，黃柏10 g，知母10 g，生白芍10 g，女貞子10 g，墨旱蓮10 g。若見(jiàn)耳鳴眼澀重者，可加枸杞子10 g，菊花10 g滋補(bǔ)肝腎，養(yǎng)肝明目；若見(jiàn)心煩不寐，夜臥不安者，可加龍齒10 g，遠(yuǎn)志10 g，夜交藤30 g，酸棗仁10 g寧心安神。用藥方法：由溫州市煎藥中心統(tǒng)一代煎，每日1劑，煎煮成2袋（200 ml），早晚2次，溫服，復(fù)診時(shí)根據(jù)具體癥狀變化，適當(dāng)調(diào)整藥物。連續(xù)給藥12周。同時(shí)，兩組患者在治療期間均注意防曬并禁用增白、祛斑類化妝品，規(guī)律作息，盡量避免過(guò)度勞累，精神緊張，情緒激動(dòng)等。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 療效判定標(biāo)準(zhǔn)：參照《黃褐斑的臨床診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[9]評(píng)定。治愈：色斑基本消失，色斑面積消退≥90%；顯效：色斑顏色明顯變淡，60%≤色斑面積消退＜90%；有效：色斑顏色稍微變淡，30%≤色斑面積消退＜60%；無(wú)效：色斑顏色無(wú)明顯變化，色斑面積消退＜30%。

1.6.2 RCM評(píng)分法：兩組患者在治療前后均使用RCM（美國(guó)Diagnostics公司；VIVVASCOPE，編號(hào)201917060002）成像系統(tǒng)對(duì)患者的典型皮損與正常皮膚進(jìn)行逐層掃描成像，光源為830 nm激光束，輸出功率1.0～4.5 mJ/cm2，橫向分辨率2 ?m（X、Y軸），軸向分辨率為1.6 ?m（Z軸），鏡頭為水浸物鏡（30×），介質(zhì)為蒸餾水（粘合窗與皮膚間）和超聲膠（鏡頭與粘合窗間），深度為300 ?m以內(nèi)可調(diào)。使用RCM掃描兩組患者典型皮損和正常皮膚，觀察樹(shù)突狀細(xì)胞形態(tài)、炎癥細(xì)胞的數(shù)量、黑素細(xì)胞的數(shù)量及血管的數(shù)量，具體評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)表1。樹(shù)突狀細(xì)胞形態(tài)和炎癥細(xì)胞在RCM下的表現(xiàn)見(jiàn)圖1；黑素細(xì)胞和血管在RCM下的表現(xiàn)見(jiàn)圖2～3。

注：A.正常皮膚表皮棘層細(xì)胞呈蜂窩狀模式，無(wú)色素顆粒增加，未見(jiàn)樹(shù)突狀細(xì)胞；B.樹(shù)突狀細(xì)胞外觀似爆炸的火星（星爆模式），胞體為圓形或三角形，四周有放射狀的樹(shù)突（圓圈處）；C.樹(shù)突狀細(xì)胞呈纖細(xì)的帶狀外觀，稀疏分布（分支模式）（箭頭處）；D.樹(shù)突狀細(xì)胞呈網(wǎng)狀模式，胞體不可見(jiàn)，難以辨別出單個(gè)樹(shù)突細(xì)胞，黑素細(xì)胞粗長(zhǎng)且相互交織成網(wǎng)

1.6.3 不良反應(yīng)及復(fù)發(fā)情況：觀察并統(tǒng)計(jì)兩組患者在治療期間皮膚局部出現(xiàn)紅腫、灼痛、瘙癢、水皰等情況，及患者服藥后出現(xiàn)便溏、惡心、納差等情況。在入組治療結(jié)束后隨訪2個(gè)月，對(duì)治療后色斑消退面積≥30%的患者重新評(píng)估，當(dāng)色斑消退面積＜30%時(shí)則判定為復(fù)發(fā)。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料以（x?±s）表示，若服從正態(tài)分布，采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；若不服從正態(tài)分布，采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。等級(jí)資料以[例（%）]表示，采用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2? 結(jié)果

2.1 臨床療效比較：治療12周后，兩組療效總體差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療組療效優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表2。

2.2 典型病例：治療12周后，治療組典型病例患者皮損改善，色斑面積明顯消退，顏色變淡至消退，面部血管擴(kuò)張情況減輕?；颊呙娌科つw色澤較前改善，無(wú)腰膝酸軟，無(wú)頭暈?zāi)垦?，無(wú)耳鳴，偶有眼睛干澀，無(wú)月經(jīng)不調(diào)，無(wú)五心煩熱，舌淡紅，苔薄白，脈沉弦。見(jiàn)圖4。

2.3 RCM檢測(cè)結(jié)果：兩組患者治療前樹(shù)突狀細(xì)胞形態(tài)、炎癥細(xì)胞、黑素細(xì)胞及血管數(shù)量評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組患者治療12周后樹(shù)突狀細(xì)胞形態(tài)、炎癥細(xì)胞、黑素細(xì)胞及血管數(shù)量評(píng)分較治療前均降低（P＜0.05），且治療組RCM下指標(biāo)評(píng)分均低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

2.4 不良反應(yīng)及復(fù)發(fā)情況：兩組治療后均未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，治療組有3例在口服中藥2 d后出現(xiàn)便溏、惡心等反應(yīng)，復(fù)診時(shí)調(diào)整用藥后癥狀消失，后續(xù)不良反應(yīng)未出現(xiàn)。治療前后均進(jìn)行血常規(guī)、肝腎功能檢測(cè)，未見(jiàn)異常。隨訪2個(gè)月后，對(duì)照組復(fù)發(fā)率為33.33%，治療組復(fù)發(fā)率為7.14%，組間對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.145，P=0.042）。

3? 討論

黃褐斑是臨床常見(jiàn)損容性疾病，黃褐斑的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究普遍認(rèn)為黃褐斑的形成與酪氨酸的氧化反應(yīng)有關(guān)，酪氨酸可以在酪氨酸酶的氧化下轉(zhuǎn)變?yōu)楹谏?，在這個(gè)過(guò)程中受很多因素的影響，炎癥反應(yīng)、血管增生擴(kuò)張及皮膚屏障功能障礙等因素都與黃褐斑的形成關(guān)系密切[10-11]。臨床上對(duì)黃褐斑的分型主要是根據(jù)伍德燈下黃褐斑皮損的顏色差異及黑素小體分布的位置不同將黃褐斑分為表皮型、真皮型、混合型及無(wú)改變型[12]。通過(guò)皮膚物理方法及血液流變學(xué)檢查可將黃褐斑分為色素型、色素優(yōu)勢(shì)型、血管型、血管優(yōu)勢(shì)型[13]。針對(duì)不同類型的黃褐斑應(yīng)采取不同的治療方式，以達(dá)到更好的治療效果。目前黃褐斑的臨床治療中，西醫(yī)治療主要包括藥物治療、激光治療及聯(lián)合治療等，但療效欠佳且復(fù)發(fā)率較高[14]。近年來(lái)隨著中醫(yī)藥的發(fā)展，中醫(yī)藥為主，西醫(yī)治療為輔的治療方式逐漸被推廣，中西醫(yī)結(jié)合治療黃褐斑的有效率均高于單一治療方式[4]。

中醫(yī)學(xué)中，黃褐斑屬于“黧黑斑”“肝斑”的范疇，黃褐斑肝腎陰虛證的發(fā)病可能與以下有關(guān)，腠理疏松，加之不合理的護(hù)膚導(dǎo)致敏感皮膚難以修復(fù)，久成瘀斑；腎陽(yáng)虧虛，蒸騰氣化無(wú)權(quán)，致面色黧黑無(wú)澤；腎精虧損，肝血不足，精血俱損，肝腎陰虛，精血不能上榮，虛火循經(jīng)熏灼，面部肌膚失去濡潤(rùn)，火燥結(jié)成黑斑。治療本病應(yīng)以滋補(bǔ)肝腎、化瘀祛斑、滋陰降火為主。本研究中使用消斑方聯(lián)合氨甲環(huán)酸治療黃褐斑，消斑方是在知柏地黃丸和二至丸的基礎(chǔ)上加減變化而來(lái)。方中女貞子、墨旱蓮（二至丸）為平補(bǔ)肝腎之劑，主治肝腎陰虛，生地清熱涼血，滋陰去?，為君藥；山茱萸補(bǔ)益肝腎，去?白面，山藥補(bǔ)肺健脾，駐顏悅色，潤(rùn)澤肌膚，兩者助生地滋補(bǔ)腎陰，知母清虛熱、滋腎陰，黃柏瀉火堅(jiān)陰，兩者助生地滋陰降火，共為臣藥；茯苓健脾和胃，寧心安神，去?增白，牡丹皮清熱涼血，活血化瘀，澤瀉清熱利水，三藥合用，使補(bǔ)中有瀉，補(bǔ)而不膩，僵蠶息風(fēng)止痙，化痰散結(jié)，增白消斑，白芍滋陰柔肝，養(yǎng)血潤(rùn)膚，共為佐藥。現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)二至丸具有抗氧化、降低炎癥因子釋放等藥理作用[15]。知柏地黃丸可以改變陰虛“上火”證炎性反應(yīng)損傷組織部位的血液流變動(dòng)力學(xué)障礙，促進(jìn)血液循環(huán)及抑制細(xì)胞凋亡，增強(qiáng)抗炎與炎性反應(yīng)傷口愈合修復(fù)能力[16]。研究發(fā)現(xiàn)，白芍具有抑制血管增生及炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，修復(fù)皮膚屏障功能的作用[17]?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》中記載僵蠶“滅黑?，令人面色好”，現(xiàn)代研究表明，僵蠶能夠抑制酪氨酸酶活性，減少黑色素生成，達(dá)到美白祛斑的效果[18]。上述藥物共同應(yīng)用可滋養(yǎng)肌膚、化瘀祛斑，進(jìn)而顯著改善黃褐斑患者皮膚受損狀況。研究結(jié)果治療組療效優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）；隨訪2個(gè)月后，治療組復(fù)發(fā)率為7.14%，對(duì)照組復(fù)發(fā)率為33.33%（P＜0.05）。同時(shí)，在治療過(guò)程中采用RCM監(jiān)測(cè)患者樹(shù)突狀細(xì)胞形態(tài)變化和炎癥細(xì)胞、黑素細(xì)胞及血管的數(shù)量變化，組內(nèi)及組間比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)果表明，消斑方聯(lián)合氨甲環(huán)酸治療黃褐斑的臨床療效明顯優(yōu)于單獨(dú)使用氨甲環(huán)酸治療。

RCM是近年逐步應(yīng)用于臨床的無(wú)創(chuàng)皮膚檢測(cè)技術(shù)，它可以對(duì)細(xì)胞或組織進(jìn)行斷層掃描，通過(guò)對(duì)不同組織的折光強(qiáng)度不同呈現(xiàn)出黑白圖像，對(duì)黃褐斑皮損處樹(shù)突狀細(xì)胞、炎癥細(xì)胞、黑素細(xì)胞、血管增生等情況進(jìn)行量化描述，觀察到肉眼無(wú)法看到的形態(tài)特征。本文采取的RCM應(yīng)是由反射光共聚焦顯微鏡和高配置計(jì)算機(jī)組成，可在計(jì)算機(jī)上進(jìn)行圖像采集、存儲(chǔ)、觀察。目前部分研究發(fā)現(xiàn)，伍德燈分型與相應(yīng)的組織病理學(xué)表現(xiàn)缺乏一致性[19]，組織病理學(xué)是黃褐斑診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但組織活檢屬于有創(chuàng)性檢查，恢復(fù)慢，可能遺留瘢痕，患者的依從性差。劉金菊等[20]在黃褐斑組織分型中發(fā)現(xiàn)，伍德燈與RCM的結(jié)果存在差異，但RCM與組織病理學(xué)檢查結(jié)果的一致性較好，是黃褐斑臨床分型研究中更理想的工具。陳文靜等[6]使用RCM檢測(cè)患者皮損處炎癥細(xì)胞的數(shù)量來(lái)反映病情變化。Kang HY等[21]使用RCM觀測(cè)到的樹(shù)突狀細(xì)胞即為活化狀態(tài)的黑素細(xì)胞，同時(shí)使用RCM觀察黃褐斑患者皮損時(shí)發(fā)現(xiàn)在皮損真皮處有顯著增加的血管結(jié)構(gòu)。本文通過(guò)RCM檢測(cè)治療前后兩組患者皮損處與正常皮膚的樹(shù)突狀細(xì)胞形態(tài)和炎癥細(xì)胞、黑素及血管的數(shù)量，具有較為客觀準(zhǔn)確的結(jié)果，且相較于組織病理學(xué)檢查方便、實(shí)時(shí)、無(wú)創(chuàng)，患者更能接受。

綜上，消斑方內(nèi)服聯(lián)合氨甲環(huán)酸口服治療血管型黃褐斑患者的臨床療效較好，且復(fù)發(fā)率明顯降低，采用中西醫(yī)結(jié)合的方法，標(biāo)本兼顧。運(yùn)用皮膚CT觀察黃褐斑皮損的變化情況相較于伍德燈、皮膚活檢更加精準(zhǔn)、實(shí)時(shí)且無(wú)創(chuàng)，患者的接受度較高。

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[收稿日期]2023-01-09

本文引用格式：張福萍，廖玉嬌，張凱旋，等.消斑方聯(lián)合氨甲環(huán)酸對(duì)血管型黃褐斑RCM下皮損變化的影響[J].中國(guó)美容醫(yī)學(xué)，2023，32（11）：62-66.