王 倩,喬瑩利 綜述,吳 凡 審校

阜外華中心血管病醫(yī)院/河南省人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)科, 河南鄭州 450003

肺栓塞(PE)是一種常見的血栓性疾病,是靜脈血栓栓塞癥(VTE)最嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)之一,也是心血管疾病死亡的主要原因之一,包括肺血栓栓塞(PTE)、脂肪栓塞綜合征、羊水栓塞、空氣栓塞、腫瘤栓塞等[1],其中,PTE是最常見的PE類型,以肺循環(huán)和呼吸功能障礙為主要臨床表現(xiàn)和病理生理特征。PE分為急性肺栓塞(APE)或慢性血栓栓塞性肺動脈高壓(CTEPH)。APE患者可在癥狀出現(xiàn)后的幾個小時內(nèi)死亡,然而,由于大多數(shù)PE是無癥狀或非特異性的,臨床誤診和漏診率較高,一旦確診,患者需立即接受有效治療[2]。因此,對PE患者進(jìn)行快速準(zhǔn)確診斷和及時風(fēng)險分層是有效治療的關(guān)鍵。大多數(shù)PE的常規(guī)生物標(biāo)志物是從凝血-纖溶級聯(lián)反應(yīng)、免疫反應(yīng)、組織和器官中篩選出來的。近年來,越來越多用于PE診斷的新型生物標(biāo)志物正在通過高分辨率液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜(LC-MS/MS)或數(shù)據(jù)獨(dú)立采集質(zhì)譜(DIA-MS)進(jìn)行篩選。本文綜述了PE生物標(biāo)志物研究的最新進(jìn)展,特別是通過新技術(shù)和新的檢測方法篩選的生物標(biāo)志物。

1 心臟生物標(biāo)志物

心肌肌鈣蛋白是診斷急性冠狀動脈綜合征的一種高靈敏度生物標(biāo)志物,在許多急性和慢性疾病中具有較高的評估預(yù)后價值。如果肌鈣蛋白水平在APE期處于正常范圍,則表明患者預(yù)后良好[3]。近年來,許多臨床研究表明,B型利鈉肽(BNP)水平在APE期會升高,心肌肌鈣蛋白和BNP在APE的風(fēng)險分層和預(yù)后評估中具有重要的應(yīng)用價值[4]。在PE的發(fā)生、發(fā)展過程中,肺動脈壓和右心室壁張力的增加加快了BNP的釋放,導(dǎo)致血液中BNP[活性BNP和非活性N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)]水平不同程度增加[4]。有研究發(fā)現(xiàn),BNP和NT-proBNP與APE患者右心室功能障礙的診斷相關(guān),是患者病死率的重要預(yù)測因素[5]。因此,BNP和NT-proBNP在預(yù)測APE患者預(yù)后方面具有較高的應(yīng)用價值,同時檢測血清肌鈣蛋白T(TnT)和BNP可以提高PE患者風(fēng)險分層的準(zhǔn)確率和預(yù)后價值[6]。

此外,心臟型脂肪酸結(jié)合蛋白(h-FABP)是一種存在于心肌細(xì)胞中的可溶性蛋白,參與細(xì)胞脂肪酸的運(yùn)輸和代謝,在正常情況下,血液中幾乎檢測不到h-FABP。然而,當(dāng)心肌細(xì)胞受損時,h-FABP被迅速釋放進(jìn)入血液,但它并不會與其他脂肪酸結(jié)合蛋白(FABP)發(fā)生交叉反應(yīng),因此h-FABP是心肌損傷的一個特異性標(biāo)志物[7]。在PE確診的患者中,BNP、NT-proBNP和h-FABP可以一起用于風(fēng)險分層,此外,部分PE患者血清肌酸激酶和血清肌紅蛋白會升高[8]。PE也與抗心磷脂抗體免疫球蛋白(Ig)G和IgA的陽性率有關(guān)[9]?？傊?BNP、NT-proBNP和h-FABP這3種心臟生物標(biāo)志物與PE的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。

2 炎癥標(biāo)志物

近年來,有研究發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比率、血小板-淋巴細(xì)胞比率和淋巴細(xì)胞-單核細(xì)胞比率是與PE密切相關(guān)的新型炎癥標(biāo)志物[10]。其中,中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比率不僅可以獨(dú)立預(yù)測APE患者的住院病死率,還可以用于PE患者的臨床風(fēng)險分層。紅細(xì)胞體積分布寬度(RDW)的增加也被認(rèn)為是炎癥前狀態(tài)的生化標(biāo)志。XING等[11]的一項(xiàng)Meta分析表明,RDW是評估PE患者預(yù)后的指標(biāo)。

血清C-反應(yīng)蛋白(CRP)是當(dāng)身體受到各種炎癥因子刺激時由肝臟合成和分泌的蛋白質(zhì),其水平的快速增加可準(zhǔn)確反映非特異性炎癥。比較不同嚴(yán)重程度PE患者溶栓前后的血清高敏CRP(hs-CRP)水平,發(fā)現(xiàn)hsCRP水平與PE的嚴(yán)重程度相關(guān),尤其是大面積栓塞患者[12]。因此,hs-CRP可以作為PE風(fēng)險分層和預(yù)后評估的監(jiān)測生物標(biāo)志物。高靈敏度心肌肌鈣蛋白T(hs-cTnT)、NT-proBNP和hs-CRP聯(lián)合應(yīng)用可進(jìn)一步提高PE患者的風(fēng)險分層水平。

白細(xì)胞介素(IL)家族是一種重要的急性期炎癥反應(yīng)調(diào)節(jié)因子,包括促炎性細(xì)胞因子(如IL-1β、IL-6和IL-8)和抗炎細(xì)胞因子(如IL-4、IL-10和IL-13),前者導(dǎo)致組織損傷并刺激次級炎癥介質(zhì)的釋放;后者可以平衡前者的損害效應(yīng)并抑制其產(chǎn)生。腫瘤壞死因子-α(TNF-α)是由脂多糖誘導(dǎo)的活化單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的內(nèi)源性細(xì)胞因子,它是急性肺損傷的早期促炎性細(xì)胞因子。WANG等[13]研究發(fā)現(xiàn)PE患者血漿IL-1β、IL-6、IL-8、IL-10和TNF-α水平顯著高于健康人群,表明炎癥在PE的發(fā)生過程中起重要作用,TNF-α是預(yù)測PE肺損傷的敏感指標(biāo)。IL-1β、IL-4、IL-6和hs-CRP可用于監(jiān)測PE的發(fā)生、指導(dǎo)治療和監(jiān)測療效。此外,由于快速釋放動力學(xué),血漿和肽素能有效評估急性心血管疾病的預(yù)后,其水平可以反映PE的嚴(yán)重程度[14]。GOK等[15]研究表明,全身免疫炎癥指數(shù)是一個綜合中性粒細(xì)胞、血小板和淋巴細(xì)胞的參數(shù),是APE的獨(dú)立預(yù)測因子,具有高靈敏度和特異度,優(yōu)于其他基于炎癥的指標(biāo),然而,仍需要進(jìn)行前瞻性多中心臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證這一發(fā)現(xiàn)。

總之,炎癥標(biāo)志物不僅參與PE的發(fā)病機(jī)制,而且有助于早期疾病評估、風(fēng)險分層、治療指導(dǎo)和療效監(jiān)測,但由于易受到其他因素的影響,需要結(jié)合臨床癥狀和其他相關(guān)檢查方法進(jìn)行綜合分析。

3 血管生物標(biāo)志物

3.1靜態(tài)生物標(biāo)志物 在凝血-纖溶級聯(lián)反應(yīng)中,血細(xì)胞計數(shù)分析的參數(shù)(如白細(xì)胞和血小板計數(shù)升高)已被用于PE的風(fēng)險預(yù)測[16]。D-二聚體是纖維蛋白形成和降解的生物標(biāo)志物,APE患者的PE發(fā)生率與D-二聚體直接相關(guān),與纖維蛋白原水平成反比。在臨床上VTE發(fā)生概率較低的患者中,通常使用正常范圍的D-二聚體來排除深靜脈血栓(DVT)和PE。

D-二聚體水平升高與PE的發(fā)生和病死率的風(fēng)險增加獨(dú)立相關(guān),D-二聚體水平升高與不良結(jié)局的預(yù)后關(guān)系越來越受到重視。然而,使用傳統(tǒng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)在特殊患者群體(如老年人、妊娠期女性、惡性腫瘤和腎功能不全者)中并不適用,在這種情況下,使用調(diào)整后的D-二聚體最佳截斷值優(yōu)于固定最佳截斷值。目前,最常用的臨床決策規(guī)則為風(fēng)險評分,如肺栓塞嚴(yán)重程度指數(shù)(PESI)及PESI簡化版(sPESI)評分,將D-二聚體添加到sPESI評分中可以提高其評估預(yù)后的能力,多變量風(fēng)險模型可作為評估老年P(guān)E患者預(yù)后的最佳方法[17]。此外,可溶性P-選擇素是一種細(xì)胞黏附分子,是血小板和內(nèi)皮活化的生物標(biāo)志物,有研究證明可溶性P-選擇素是預(yù)測PE的生物標(biāo)志物[18]。

血液中凝血因子的畸變也會導(dǎo)致PE的發(fā)生。截至目前,PE患者血液中高度公認(rèn)的凝血相關(guān)因素主要包括凝血因子Ⅱ(FⅡ)、因子Ⅳ(FⅣ)、因子Ⅶ(FⅦ)、因子Ⅷ(FⅧ)、因子V Leiden(FVL)、因子Ⅹ(FⅩ)、因子(F)、凝血酶原片段1+2、抗凝血酶Ⅲ、組織因子、蛋白C和蛋白S。 DZUDOVIC等[19]提出,與疑似但排除PE的患者相比,PE患者的凝血FA亞單位抗原水平更低。有研究顯示,凝血FⅡ活性和凝血FⅩ活性可作為中國PE患者華法林治療的標(biāo)志物[20]。凝血FⅣ也稱為血清游離鈣(SIC),可能是癥狀性PE的指標(biāo)。嚴(yán)重新型冠狀病毒感染(COVID-19)患者的凝血FV水平升高與DVT和PE相關(guān)[21]。凝血酶-抗凝血酶Ⅲ復(fù)合物(TAT)是凝血系統(tǒng)激活的標(biāo)志物,纖溶酶-α2-纖溶酶抑制劑復(fù)合物(PIC)指示纖溶系統(tǒng)的激活,血栓調(diào)節(jié)蛋白(TM)可以監(jiān)測內(nèi)皮細(xì)胞的功能,組織纖溶酶原激活物-抑制劑復(fù)合物(t-PAIC)是纖溶標(biāo)志物,這些是靜脈血栓形成過程中的重要標(biāo)志物,血栓形成前其水平可顯著升高[22]。ZHOU等[23]首次發(fā)現(xiàn)TAT、PIC、TM和t-PAIC結(jié)合D-二聚體和纖維蛋白降解產(chǎn)物(FDP)在惡性腫瘤患者VTE診斷中優(yōu)于單一標(biāo)志物的應(yīng)用效果。

3.2動態(tài)生物標(biāo)志物 除了測量某些生物標(biāo)志物外,在整個過程中檢測患者的凝血特征也可以用作PE的診斷?，F(xiàn)有的活化部分凝血活酶時間(APTT)、凝血酶原時間(PT)和凝血酶時間(TT)是廣泛可用的方法,周轉(zhuǎn)時間快,但靈敏度和特異度低。APTT測量FⅡ、FⅤ和FⅧ/FⅫ的活性,任何影響這些凝血因子的抗凝劑都可以延長APTT;PT測量FⅠ、FⅡ、FⅤ、FⅦ和FⅩ的活性,此外,廣泛用于監(jiān)測華法林治療的國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)代表了PT的標(biāo)準(zhǔn)化,通過簡單計算用于調(diào)整凝血活酶制劑的不同靈敏度;TT測量血漿中凝血酶的活性。雖然上述方法反映了凝血酶初始生成的時間,但未能反映隨后的凝血活性。

粘彈性止血分析(VHA)可以更好地反映基于細(xì)胞的止血模型,能反映體內(nèi)止血情況,例如血栓彈性成像(TEG)和旋轉(zhuǎn)血栓彈性測量(ROTEM)。TEG實(shí)時提供關(guān)于纖維蛋白形成、血小板活化和凝塊收縮的全局信息,由于這是一種依賴于操作人員的技術(shù),測試過程中任何階段的錯誤都可能導(dǎo)致對血栓彈性圖的誤解,從而導(dǎo)致患者治療不善、血液制品浪費(fèi)及醫(yī)院和患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)增加。ROTEM是由血栓彈性測量的設(shè)備改進(jìn)和技術(shù)升級形成,其與TEG的原理相似[24]。

4 核糖核酸(RNAs)

4.1微小RNA(miRNA) miRNA是一類長度為21～25個核糖核苷酸的非編碼內(nèi)源性單鏈RNA。miRNA的表達(dá)譜具有高特異度,在某些疾病中,尤其是血栓形成和腫瘤中,miRNA的表達(dá)水平發(fā)生顯著變化。血管內(nèi)皮細(xì)胞中血管生成相關(guān)miRNA(angiomiRs)在介導(dǎo)和調(diào)節(jié)血管生成的過程中起主要作用,與血管疾病的變化有關(guān),包括miRNA(miR)-210、miR-221、miR-22、miR-126-3p、miR-92a和miR-132及一些其他新發(fā)現(xiàn)的標(biāo)志物,如miR-223、miR-145、miR-582、miR-195、miR-150、miR-21和miR-424等[25]。LIU等[26]研究表明,PE患者血漿中的miR-134水平明顯高于非PE患者。PENG等[27]研究發(fā)現(xiàn),循環(huán)miR-1233對診斷早期APE具有較高靈敏度和特異度?？傊?miRNA可以作為一種有效診斷PE的生物標(biāo)志物。

4.2長鏈非編碼RNA(lncRNA) lncRNA是一種長度超過200個核苷酸且不具有蛋白質(zhì)編碼能力的非編碼RNA。lncRNA的失調(diào)與神經(jīng)退行性疾病、呼吸系統(tǒng)疾病和心血管疾病有關(guān)。有研究證明,許多肺纖維化患者的lncRNA表達(dá)水平顯著改變[28]。通過微陣列分析發(fā)現(xiàn)185個lncRNA的差異表達(dá)與慢性血栓栓塞性肺動脈高壓(CTEPH)有關(guān),其中NR_036693、NR_027783、NR_033766和NR_001284的表達(dá)水平顯著改變[29]。有研究建立了CTEPH相關(guān)miRNA基因lncRNA網(wǎng)絡(luò),用于在CTEPH患者中尋找核心基因和相關(guān)miRNA和lncRNA,結(jié)果顯示lncRNA與肺動脈高壓密切相關(guān)[30]。

4.3環(huán)狀RNA(circRNA) circRNA為共價閉合的連續(xù)環(huán),是由反向剪接形成的具有共價連接的3′-和5′-末端的RNA。作為miRNA海綿的circRNA被認(rèn)為可以調(diào)節(jié)miRNA靶基因的表達(dá),從而促進(jìn)競爭性內(nèi)源性RNA反應(yīng)。MIAO等[31]鑒定了351個差異表達(dá)的circRNAs,其中hsa_circ_0002062和hsa_circ_0022342可能是發(fā)生CTEPH的關(guān)鍵circRNA。MIAO等[32]的另外一項(xiàng)研究顯示,一些新的circRNAs,如hsa_circ_0016070和hsa_carc_0046159參與了肺動脈高壓的發(fā)展,mRNA、miRNA、lncRNA和circRNA共同形成了一個與PE相關(guān)的反應(yīng)。

5 蛋白質(zhì)組學(xué)

由于PE的發(fā)病機(jī)制尚不清楚,通過蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)獲得的生物標(biāo)志物對PE的早期診斷和治療效果不佳。蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)在PE領(lǐng)域被認(rèn)為是一種有潛力的方法。蛋白質(zhì)組學(xué)可以檢測大規(guī)模樣品的蛋白質(zhì)表達(dá)水平、翻譯后修飾和蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用,從而打破了傳統(tǒng)單一蛋白質(zhì)研究的局限性。目前,已廣泛開展了血栓、血漿或病變組織的蛋白質(zhì)組學(xué)研究,并獲得了一些高性能的診斷指標(biāo)[33]。蛋白質(zhì)組學(xué)的3個主要技術(shù)基礎(chǔ)是質(zhì)譜、抗體微陣列和數(shù)據(jù)庫/生物信息學(xué)。

5.1質(zhì)譜 質(zhì)譜在蛋白質(zhì)組學(xué)檢測中的應(yīng)用主要采用2種方法:自上而下(即蛋白質(zhì)水平)和自下而上(即肽水平)。目前采用自下而上的檢測方法更多,即在檢測前將蛋白質(zhì)片段消化成小肽。使用高性能液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀(LC-MS)的自下而上蛋白質(zhì)組學(xué)已經(jīng)發(fā)展成為一種強(qiáng)大的技術(shù),能夠在生物醫(yī)學(xué)研究、臨床診斷和生物技術(shù)的各個領(lǐng)域取得快速進(jìn)展[34]?，F(xiàn)在,非標(biāo)記定量技術(shù)(LFQ)廣泛用于蛋白質(zhì)組的定量檢測,分為2種數(shù)據(jù)采集模式,即數(shù)據(jù)依賴性采集MS(DDA-MS)和數(shù)據(jù)非依賴性系統(tǒng)(DIA-MS)。DDA是一種傳統(tǒng)的LFQ檢測,而DIA在DDA的基礎(chǔ)上得到了很大的改進(jìn),廣泛用于疾病標(biāo)志物的大樣本篩選研究。對于DIA-MS,儀器和信息學(xué)的進(jìn)一步創(chuàng)新將是提高靈敏度和吞吐量的關(guān)鍵[35]。

5.2抗體微陣列 抗體微陣列可以使用微陣列中高密度的抗體集合來靶向樣品中的目標(biāo)蛋白,從而檢測分子水平上的相對蛋白表達(dá)譜。低豐度蛋白質(zhì)的信息容易在質(zhì)譜檢測中丟失,識別小分子蛋白質(zhì)和寡肽的能力不足,在這種情況下,抗體微陣列技術(shù)可以以更高的靈敏度和特異度檢測低分子量和低豐度蛋白質(zhì),這彌補(bǔ)了質(zhì)譜的技術(shù)缺陷[36]。

5.3新生物標(biāo)志物的獲取方法 近年來,PE生物標(biāo)志物研究主要集中在使用質(zhì)譜技術(shù)分析血液樣本,如結(jié)合基質(zhì)輔助激光解吸電離飛行時間質(zhì)譜(MALDI-TOF MS)的二維凝膠電泳,用于血液樣品的差異蛋白質(zhì)組學(xué)分析和酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)或免疫印跡法。WATTS等[37]通過一維凝膠電泳和LC-MS/MS發(fā)現(xiàn)PE患者纖連蛋白前體、纖維蛋白原α、β和γ、血管性血友病因子和幾種巨球蛋白水平顯著增加,而結(jié)合珠蛋白前體蛋白減少。用于PE組和對照組血清蛋白臨床篩選的二維凝膠電泳和MALDI-TOF-MS分析的比較表明,結(jié)合珠蛋白、血紅素、α2-巨球蛋白和Igα1-鏈C區(qū)可能是PE的潛在診斷生物標(biāo)志物[38]。然而,這種技術(shù)在很大程度上受限于凝膠電泳的分辨率和靈敏度,并且很容易丟失低豐度蛋白質(zhì)的數(shù)據(jù)。因此,最近流行使用結(jié)合DIA-MS和抗體微陣列的深度蛋白質(zhì)組學(xué)檢測方法來全面分析和比較PE確診患者和健康人員的血漿蛋白質(zhì)組,以發(fā)現(xiàn)新的、可靠的臨床診斷標(biāo)志物。HAN等[39]基于DIA-MS和抗體陣列蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),包括SAA1、S100A8、TNC、GSN和HRG在內(nèi)的5種蛋白質(zhì)水平在PE和/或高危PE中有顯著變化,可作為診斷PE和風(fēng)險分層的潛在血漿生物標(biāo)志物。

6 新興的生物標(biāo)志物

目前高凝性疾病的實(shí)驗(yàn)室檢查主要集中在激活的凝血級聯(lián)反應(yīng)和纖溶系統(tǒng)中的生物標(biāo)志物含量,然而直接檢測血液中的某些蛋白酶活性仍然具有一定的難度。有研究報道了一種基于蛋白水解的檢測方法,該方法利用可被人凝血酶原復(fù)合物(FⅡa)或纖溶酶激活的工程化原酶來檢測這2種血液因子的活性[40],該方法測定基于L-苯丙氨酸氧化酶工程酶原(proPAO,EC 1.13.12.9)的蛋白水解激活,其中在proPAO的抑制域和活性域之間設(shè)計了特異性血液蛋白酶切割位點(diǎn),當(dāng)與Trinder反應(yīng)偶聯(lián)時,導(dǎo)致顯色產(chǎn)物的增加,可準(zhǔn)確測定血液中FⅡa或纖溶酶的生理活性和總活性,有助于監(jiān)測抗凝藥物的有效性和安全性,也有助于臨床快速篩查止血功能障礙和PE。

7 討 論

目前,診斷血栓的主要臨床檢查方法包括影像學(xué)檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查和基于病例信息和相關(guān)檢查的綜合評估量表。常用的臨床評估量表包括加拿大威爾斯評分和修訂后的日內(nèi)瓦評分,這兩個評分標(biāo)準(zhǔn)簡單易懂,且所需的臨床數(shù)據(jù)容易獲得,因此適合在基層醫(yī)院推廣。PE不僅在臨床表現(xiàn)上沒有特異性,常規(guī)檢查如胸部X線片、心電圖、血?dú)夥治龊统曅膭訄D也缺乏特異性。多層螺旋CT、放射性核素肺通氣灌注掃描和肺血管造影通常可以診斷PE,但由于成本較高,且肺血管造影術(shù)具有創(chuàng)傷性,所以許多基層醫(yī)院尚不具備檢查條件,因此,有必要結(jié)合生物標(biāo)志物和影像學(xué)檢查,以實(shí)現(xiàn)更好的診斷和治療。

迄今為止,PE最常用的生物標(biāo)志物包括D-二聚體、BNP和肌鈣蛋白,主要用于輔助診斷。此外,某些炎癥指標(biāo),如生長分化因子15、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比率、CRP和RDW,也有助于PE的預(yù)后評估。有一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),脂肪酸結(jié)合蛋白可用于PE的風(fēng)險分層和預(yù)后評估[7]。

然而,現(xiàn)有傳統(tǒng)生物標(biāo)志物的特異度和靈敏度仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。近年來,越來越多的新興標(biāo)志物被發(fā)現(xiàn),如miRNA等,對于診斷PE有較高的靈敏度和特異度。蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)有助于篩選PE患者血液樣本中的生物標(biāo)志物,如結(jié)合MALDI-TOF的二維凝膠電泳和結(jié)合抗體微陣列的DIA-MS深層蛋白質(zhì)組學(xué),可以對不同風(fēng)險分層的PE患者和健康對照人群的血漿蛋白質(zhì)組進(jìn)行全面分析和比較。此外,建立新方法直接檢測血液中現(xiàn)有生物標(biāo)志物(如凝血FⅡa和血漿)的活性也很有價值。這些新方法和技術(shù)可被用于發(fā)現(xiàn)新的、高特異度的臨床診斷和風(fēng)險分層生物標(biāo)志物,并在細(xì)胞和分子水平闡明PE的發(fā)病機(jī)制,從而為PE治療和新藥開發(fā)提供新的方法和思路。目前,上述新興的標(biāo)志物臨床試驗(yàn)較少且不是實(shí)驗(yàn)室常規(guī)檢查項(xiàng)目,還需大規(guī)模臨床實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證相關(guān)結(jié)果?？傊?影像學(xué)、傳統(tǒng)生物標(biāo)志物和新興生物標(biāo)志物的聯(lián)合使用有助于更好地診斷和治療PE。