張聰偉，劉金響，呂小龍，杜曉泉，樊 振，李龍梅

潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）是一類好發(fā)于直腸和乙狀結(jié)腸的一種腸道炎癥疾病[1]，患者以腹痛、腹瀉及黏液膿血便等癥狀為主，伴隨廣泛的腸道黏膜損傷。目前的治療方法以氨基水楊酸類藥物對(duì)癥治療為主[2]，但如何根治或減少UC 患者發(fā)作次數(shù)一直是治療的難點(diǎn)，尤其是活動(dòng)期或急性期UC 患者，口服藥物治療常常不能達(dá)到預(yù)期效果。因此，臨床中常選擇藥物灌腸治療，常用的灌腸藥物有美沙拉嗪、柳氮磺嘧啶等[3-4]，但由于其不良反應(yīng)明顯，多選擇不良反應(yīng)小且療效顯著的中藥進(jìn)行灌腸治療。

在中醫(yī)理論中，UC 患者的病理機(jī)制與熱毒壅結(jié)腸道、迫血妄行密切相關(guān)[5]，它也是導(dǎo)致患者出現(xiàn)腹痛、腹瀉及黏液膿血便的主要原因。白頭翁湯具有清熱解毒、涼血止痢的功效，是治療熱毒痢的經(jīng)典方劑，臨床治療UC 的效果顯著，但主要以口服治療為主，灌腸治療UC 的安全性及有效性仍待考證。本研究收集整理相關(guān)數(shù)據(jù)，進(jìn)行Meta 分析，評(píng)估白頭翁湯灌腸治療UC 的安全性及有效性。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) 1）研究對(duì)象：患者癥狀及體征符合《炎癥性腸病診斷與治療的共識(shí)意見(jiàn)（2018 年·北京）》[6]并經(jīng)腸鏡明確診斷的UC 患者；2） 研究類型：臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）；3）治療措施：對(duì)照組以氨基水楊酸類藥物或其他藥物治療，給藥途徑不限；試驗(yàn)組在對(duì)照組基礎(chǔ)上，加用白頭翁湯或單獨(dú)使用白頭翁湯保留灌腸治療，白頭翁湯的劑量、療程、灌腸次數(shù)不限；4）結(jié)局指標(biāo)：臨床療效；Mayo 評(píng)分；Baron 評(píng)分；炎癥因子：白細(xì)胞介素-10（IL-10）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、腫瘤壞死因子-β（TNF-β）；癥狀積分：腹痛、腹瀉、里急后重、膿血便。

1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) 1） 非UC 患者或診斷標(biāo)準(zhǔn)差異較大的研究；2） 結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)報(bào)告不完整、RCT設(shè)計(jì)缺陷，數(shù)據(jù)存在錯(cuò)誤或較大誤差的研究。

1.3 文獻(xiàn)檢索及文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

1.3.1 文獻(xiàn)檢索策略 以“白頭翁湯”“灌腸”“直腸給藥”“直腸透析”“炎癥性腸病”“潰瘍性結(jié)腸炎”“UC” 為主題詞，檢索中文數(shù)據(jù)庫(kù)，包括中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、維普數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、臨床試驗(yàn)注冊(cè)登記庫(kù)。以＂BaiTouWeng＂ ＂enema＂ ＂rectal administration＂＂inflammatory bowel disease＂ ＂Ulcerative colitis＂英文主題詞，在Pubmed、Embase 數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索，檢索時(shí)限均為建庫(kù)至今。

1.3.2 資料提取 提取的資料包括研究人員、發(fā)表時(shí)間、各組病例人數(shù)、所有治療措施、治療效果評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)、納入研究評(píng)估指標(biāo)的具體數(shù)據(jù)、研究的發(fā)表偏倚因素等，并繪制成表格。所有信息均由所有作者確認(rèn)至少2 次。

1.3.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 根據(jù)Cochrane 手冊(cè)進(jìn)行文獻(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，內(nèi)容主要包括：隨機(jī)方法、分配隱藏、患者研究者盲法、結(jié)果評(píng)價(jià)盲法、數(shù)據(jù)完整性、選擇性報(bào)告、其他偏倚[7]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用均數(shù)差（WMD）或加權(quán)均數(shù)差（SMD）作為連續(xù)型數(shù)據(jù)效應(yīng)指標(biāo)；以相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）為二分類數(shù)據(jù)的效應(yīng)指標(biāo)。以I2數(shù)值評(píng)價(jià)研究之間的異質(zhì)性，若I2≤50%，異質(zhì)性較小，選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析；若I2＞50%，異質(zhì)性較大，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析，并尋找高異質(zhì)性研究，分析異質(zhì)性來(lái)源。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 計(jì)算機(jī)檢索各數(shù)據(jù)庫(kù)，共獲579 篇相關(guān)文獻(xiàn)，根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入14篇，具體篩選流程見(jiàn)圖1。

圖1 納入研究篩選流程圖

2.2 文獻(xiàn)基本特征 所納入的研究中，11 項(xiàng)報(bào)道了總有效率、4 項(xiàng)報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生率、8 項(xiàng)報(bào)道了腹痛積分、8 項(xiàng)報(bào)道了腹瀉積分、8 項(xiàng)報(bào)道了膿血便積分、6 項(xiàng)報(bào)道了里急后重積分、3 項(xiàng)報(bào)道了Mayo評(píng)分、4 項(xiàng)報(bào)道了Baron 評(píng)分、4 項(xiàng)報(bào)道了IL-10 水平、3 項(xiàng)報(bào)道了TNF-α、3 項(xiàng)報(bào)道了TNF-β 水平。所納入研究的一般情況見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本信息

2.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果 隨機(jī)方法評(píng)價(jià)中，文獻(xiàn)[9-10]采用隨機(jī)數(shù)字表法產(chǎn)生隨機(jī)序列，評(píng)為“低風(fēng)險(xiǎn)”；文獻(xiàn)[15]未交代，評(píng)為“高風(fēng)險(xiǎn)”；其他研究均有“隨機(jī)”字樣，評(píng)為“低風(fēng)險(xiǎn)”。盲法選擇中，文獻(xiàn)[12]采用雙盲法，評(píng)為“低風(fēng)險(xiǎn)”，其余研究均未交代分配隱藏、盲法和其他未知偏倚，評(píng)為“未知風(fēng)險(xiǎn)”。在數(shù)據(jù)完整性、選擇性報(bào)道中，所有文獻(xiàn)均未發(fā)現(xiàn)選擇性報(bào)道，數(shù)據(jù)完整，評(píng)為“低風(fēng)險(xiǎn)”。具體結(jié)果見(jiàn)圖2 和圖3。

圖2 文獻(xiàn)偏倚評(píng)價(jià)

圖3 風(fēng)險(xiǎn)偏倚總結(jié)

2.4 Meta 分析

2.4.1 臨床療效 11 項(xiàng)研究報(bào)道了臨床療效，各研究間同質(zhì)性較好（I2=0%，P=0.69），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析，以RR 為效應(yīng)指標(biāo)，結(jié)果顯示：[RR=1.21,95% CI=(1.15,1.28), P＜0.01]，表明白頭翁湯灌腸輔助治療UC 的臨床療效顯著高于對(duì)照組，見(jiàn)圖4。

圖4 兩組臨床療效對(duì)比的森林圖

2.4.2 不良反應(yīng)發(fā)生率 4 項(xiàng)報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生率。各研究的結(jié)果之間同質(zhì)性較好(P =0.84, I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果顯示：[RR=0.50, 95%CI=(0.27,0.92), P ＜0.01]，表明白頭翁湯灌腸治療UC 的不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，見(jiàn)圖5。

圖5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率的森林圖

2.4.3 腹痛積分 8 項(xiàng)研究報(bào)道了腹痛積分，各組間異質(zhì)性較大(I2=86%，P ＜0.01)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，以SMD 為效應(yīng)指標(biāo)進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果顯示：[SMD=-1.05，95%CI=（-1.48,-0.62），P ＜0.01]，表明白頭翁湯灌腸的患者腹痛程度顯著小于對(duì)照組，見(jiàn)圖6。

圖6 兩組腹痛積分的森林圖

2.4.4 腹瀉積分 有8 項(xiàng)研究報(bào)道了腹瀉積分，各組間異質(zhì)性較大(I2=94%，P ＜0.01)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，以SMD 為效應(yīng)指標(biāo)進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果顯示：[SMD =-1.32，95% CI =（-2.00,-0.65），P ＜0.01]，表明白頭翁湯灌腸患者的腹瀉程度小于對(duì)照組，見(jiàn)圖7。

圖7 兩組腹瀉積分的森林圖

2.4.5 里急后重積分 6 項(xiàng)研究報(bào)道里急后重積分對(duì)比,各組間異質(zhì)性較大(I2=98%，P ＜0.01)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，以SMD 為效應(yīng)指標(biāo)進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果顯示：[SMD=-2.95，95%CI=（-4.60,-1.29，）P ＜0.01]，表明白頭翁湯灌腸患者的里急后重程度低于對(duì)照組，見(jiàn)圖8。

圖8 兩組里急后重積分的森林圖

2.4.6 膿血便積分 8 項(xiàng)研究報(bào)道了膿血便積分，各組間異質(zhì)性較大(I2=97%，P ＜0.01)，以SMD為效應(yīng)指標(biāo)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，以SMD 為效應(yīng)指標(biāo)進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果顯示：[SMD =-1.91，95%CI=（-2.99,-0.83），P ＜0.01]，表明白頭翁湯灌腸的患者，膿血便程度低于對(duì)照組，見(jiàn)圖9。

圖9 兩組膿血便積分的森林圖

2.4.7 Mayo 評(píng)分 3 項(xiàng)研究報(bào)道了Mayo 評(píng)分，各組間異質(zhì)性較大(I2=73%，P ＜0.01)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，以MD 為效應(yīng)指標(biāo)進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果顯示：[MD=-1.22。95%CI=（-1.85,-0.59），P =0.0002]，表明白頭翁湯灌腸患者的Mayo 評(píng)分低于對(duì)照組，見(jiàn)圖10。

圖10 兩組Mayo 評(píng)分的森林圖

2.4.8 Baron 評(píng)分 4 項(xiàng)研究報(bào)道了Baron 評(píng)分，各組間異質(zhì)性較大(I2=92%，P ＜0.01)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，以MD 為效應(yīng)指標(biāo)進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果顯示：[MD=-0.59，95%CI=（-1.07,-0.10），P =0.02]，表明白頭翁湯灌腸患者的Baron 評(píng)分低于對(duì)照組，見(jiàn)圖11。

圖11 基于兩組Baron 評(píng)分的Meta 分析森林圖

2.4.9 炎癥因子 研究納入的炎癥因子主要包括IL-10、TNF-α、TNF-β。4 項(xiàng)研究報(bào)道了IL-10，組間具有中度異質(zhì)性(I2=42%，P=0.16)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果顯示：[SMD=1.31，95%CI=（1.02, 1.60），P＜0.01]；3 項(xiàng)研究報(bào)道了TNF-α，組間異質(zhì)性較高（I2=96%，P＜0.01），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果顯示：[SMD=-2.20，95%CI=（-3.48,-0.92），P＜0.001]；3項(xiàng)研究報(bào)道了TNF-β，組間異質(zhì)性較高（I2=84%，P=0.002），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析，，結(jié)果顯示：[SMD=-1.20，95%CI=（-1.88,-0.51），P＜0.001]；最終結(jié)果表明，采用白頭翁湯灌腸患者的各項(xiàng)炎癥因子水平均低于對(duì)照組患者，見(jiàn)圖12。

圖12 炎癥因子對(duì)比的森林圖

2.5 發(fā)表偏倚 總有效率的散點(diǎn)圖結(jié)果顯示，各項(xiàng)研究未能均勻分布在兩側(cè)，表明本研究存在一定的發(fā)表偏倚。見(jiàn)圖13。

圖13 基于總有效率的發(fā)表偏倚散點(diǎn)圖

3 討論

UC 主要造成患者腸道黏膜的損傷，在中醫(yī)學(xué)理論中屬于“腸澼”“痢疾”“泄瀉”的范疇[5]，目前臨床中主要通過(guò)口服藥物治療，但僅用口服藥物治療效果有限，因此有指南推薦灌腸法聯(lián)合治療UC，可以有效緩解患者的各項(xiàng)癥狀[3]。

UC 的中醫(yī)病機(jī)主要為濕熱或熱毒侵犯腸道，損傷腸道絡(luò)脈而出現(xiàn)一系列的癥狀，因此治療上以清熱解毒為主要治法；白頭翁湯是治療赤白痢疾的經(jīng)典方劑，主要由白頭翁、黃連、黃柏、秦皮組成，方中藥物均具有清熱燥濕解毒的作用。既往研究表明，白頭翁湯口服可以有效治療UC，并可以調(diào)控多種炎癥通路、抑制炎性因子釋放、調(diào)節(jié)免疫功能、促進(jìn)腸道黏膜修復(fù)[22-23]。本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)主要從患者的癥狀緩解程度、腸道病理?yè)p傷修復(fù)程度、炎癥抑制等方面綜合評(píng)估了以灌腸法應(yīng)用白頭翁湯的臨床效果，為其開(kāi)辟新的使用方法奠定循證醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)。

白頭翁湯的組方包括白頭翁、黃連、黃柏、秦皮，其中白頭翁為君藥，具有涼血解毒止痢的作用；黃連、黃柏共為臣藥，解毒燥濕厚腸，協(xié)助白頭翁起到止痢的作用；秦皮則兼具解毒和收澀之功，為佐使藥。四藥合用，清解腸道熱毒，燥濕涼血止痢，痢止則里急后重自除。根據(jù)現(xiàn)代藥理學(xué)研究，白頭翁湯可以通過(guò)調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)、腸道免疫環(huán)境、抑制炎癥反應(yīng)、促進(jìn)腸道黏膜修復(fù)的作用來(lái)治療UC。其中，白頭翁皂苷B4 可通過(guò)調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化，抑制TNF-α、IL-1β、IL-6 等促炎因子的釋放，改善腸道炎癥環(huán)境，促進(jìn)腸道黏膜愈合[24]；除此之外，白頭翁湯的正丁醇提取物可以抑制Toll 樣受體（TLRs），調(diào)節(jié)腸道免疫環(huán)境，抑制白色念珠菌定植引起的腸黏膜損傷[25]；黃連可以有效降低人結(jié)腸腺癌細(xì)胞（Caco-2）的表達(dá)水平，減少腸道巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)與炎癥反應(yīng)，上調(diào)緊密連接因子的表達(dá)水平，保護(hù)腸道黏膜屏障功能[26]；黃連提取物則可以通過(guò)調(diào)節(jié)TLR4/髓樣分化因子88 （MyD88）/轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）調(diào)節(jié)腸道菌群，改善腸道微生態(tài)及黏膜屏障功能[27]，并通過(guò)JAK 激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子（JAK/STAT）信號(hào)通路抑制腸上皮細(xì)胞凋亡，改善腸道損傷[28]；秦皮則主要通過(guò)抑制氧化應(yīng)激和抑制炎癥反應(yīng)，起到保護(hù)腸道黏膜，治療UC 的目的[29-31]。

在治療效果方面，Meta 分析結(jié)果提示，白頭翁湯灌腸治療UC 的總療效是常規(guī)治療的1.21 倍。基于理論基礎(chǔ)，白頭翁湯可以緩解腸道黏膜損傷，降低腸黏膜的通透性，促進(jìn)UC 患者腸道損傷的修復(fù)，Mayo 評(píng)分及腸鏡下Baron 評(píng)分結(jié)果提示，灌腸治療組的總積分均顯著低于常規(guī)治療患者；白頭翁湯抑制炎癥及細(xì)胞凋亡的作用，體現(xiàn)在抑制腸道炎性因子釋放水平方面，本次評(píng)估的IL-10、TNF-α、TNFβ 水平顯著低于常規(guī)治療組患者，與基礎(chǔ)理論基本相符；基于病理?yè)p傷的改善，患者的臨床癥狀也得到了緩解，腹痛、腹瀉、里急后重、黏液膿血便等臨床癥狀積分均較治療前降低，所有癥狀積分均顯著低于對(duì)照組。

本研究的創(chuàng)新點(diǎn)：首次獨(dú)立評(píng)估白頭翁湯灌腸治療UC 的臨床療效，并對(duì)相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行總結(jié)分析，為臨床使用方劑提供參考，但仍有其局限和不足：1）灌腸可以達(dá)到的深度有限，若UC 的病位較高，藥物無(wú)法達(dá)到潰瘍面，治療效果可能會(huì)不理想，并且頻繁灌腸還可能引發(fā)結(jié)腸水腫等嚴(yán)重并發(fā)癥；2）Mayo 評(píng)分和Baron 評(píng)分納入的研究較少，患者鏡下治療效果的評(píng)估存在較大偏倚，結(jié)果可靠度降低；3）以白頭翁湯為基礎(chǔ)方，但不同研究加減使用，雖符合中醫(yī)辨證論治的基本原則，但難以控制變量，是造成研究間較大異質(zhì)性的原因之一；4）中醫(yī)藥臨床隨機(jī)對(duì)照研究的質(zhì)量相對(duì)較低，仍需要進(jìn)一步改進(jìn)。

綜上所述，白頭翁湯可以通過(guò)調(diào)節(jié)炎性因子的釋放，起到抑制腸道炎癥反應(yīng)，修復(fù)腸道黏膜的作用，從而緩解臨床癥狀，提升治療效果和總有效率。