沈 平，宋 弢，裴正存，曲 娟

胰十二指腸切除術(shù)（pancreaticoduodenectomy，PD）是目前治療胰頭癌及壺腹周?chē)┑闹饕椒╗1],它是一種非常復(fù)雜的手術(shù)，術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率很高，約為30%～60%[2]。該術(shù)式主要的術(shù)后并發(fā)癥包括：胰漏、腹腔膿腫、膽漏、出血、胃排空延遲以及與手術(shù)部位相關(guān)的并發(fā)癥，例如感染和傷口開(kāi)裂等[3]。圍手術(shù)期的快速康復(fù)治療已經(jīng)日趨成熟，而中醫(yī)在圍手術(shù)期的應(yīng)用優(yōu)勢(shì)也越來(lái)越明顯，現(xiàn)已經(jīng)逐漸得到醫(yī)務(wù)工作者的重視。中醫(yī)認(rèn)為，患者的腸道受阻主要是因?yàn)槭中g(shù)導(dǎo)致血絡(luò)受損，中醫(yī)藥的活血化瘀、理氣補(bǔ)氣等理念可以有效促進(jìn)患者胃腸道功能的恢復(fù)[4]。而對(duì)于圍手術(shù)期感染問(wèn)題，中醫(yī)以清熱解毒、活血化瘀等組方治療也取得了較好的療效[5]。

雖然各項(xiàng)研究表明中醫(yī)藥在腹部手術(shù)圍手術(shù)期功能恢復(fù)中起到了很大作用，與西醫(yī)治療相輔相成、相互促進(jìn)，但在實(shí)際臨床工作中，中醫(yī)藥對(duì)于PD 這種復(fù)雜的腹部手術(shù)后患者各臟器功能恢復(fù)的短期療效如何，仍缺乏研究。本研究回顧性分析PD 患者術(shù)后中藥的應(yīng)用情況，研究中藥對(duì)患者早期康復(fù)的療效，為改善圍手術(shù)期中西醫(yī)結(jié)合治療的效果提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017 年1 月1 日—2019 年12 月31 日在天津市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院住院的所有行開(kāi)腹PD 的患者。應(yīng)用病理科檢索系統(tǒng)，檢索病理標(biāo)本名稱(chēng)同時(shí)含有“胰”及“十二指腸”的患者，并在篩選出來(lái)的患者中，再次檢索病理診斷包含“癌”的患者，共計(jì)145 例。通過(guò)曼荼羅電子病歷系統(tǒng)以及在病案科逐一查找患者病歷，排除因病歷封存無(wú)法借閱導(dǎo)致數(shù)據(jù)缺失過(guò)多的病例8 例，以及行腔鏡PD病例25 例，最終納入本次回顧性研究的病歷共112例。其中膽管癌37 例（33.0%），胰腺癌37 例（33.0%），Vater 壺腹癌28 例（25.0%），十二指腸乳頭癌10 例（8.9%）。中醫(yī)診斷占比最多的為黃疸病58 例（51.7%），其次為脅痛病19 例（16.9%），腹痛11 例（9.8%），積聚病8 例（7.1%），而診斷為胰癌病、熱厥病、脾心痛病、膽癌病較少，各1 例，此外還有12 例患者無(wú)中醫(yī)診斷。術(shù)后口服或經(jīng)胃管注入中藥湯劑輔助治療的患者56 例（50%），為術(shù)后應(yīng)用中藥組，術(shù)后未口服中藥湯劑的患者56 例（50%），為術(shù)后未應(yīng)用中藥組。

1.2 方法 通過(guò)臨床觀察及查閱相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，選取了36 個(gè)術(shù)前、術(shù)中及術(shù)后指標(biāo)，根據(jù)臨床觀察及相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，在以上收集的36 個(gè)指標(biāo)中，選取了18 個(gè)術(shù)前及術(shù)中指標(biāo)，對(duì)兩組患者進(jìn)行基線分析。選取了18 個(gè)術(shù)后指標(biāo)，對(duì)比兩組患者出院時(shí)相關(guān)指標(biāo)的恢復(fù)情況。術(shù)后患者所使用的中藥方劑多以我院吳咸中院士提出的急腹癥中醫(yī)八法中的四大主法為治療原則，即通里攻下、清熱解毒、活血化瘀、理氣開(kāi)郁相結(jié)合，以大柴胡湯為基礎(chǔ)方加減，并在疏肝理氣、通便泄熱的基礎(chǔ)上加用理氣活血、清熱解毒的藥物。大柴胡湯具有和解少陽(yáng)、內(nèi)瀉熱結(jié)之功效，主治少陽(yáng)陽(yáng)明合病。方中重用柴胡為君藥，配臣藥黃芩和解清熱，以除少陽(yáng)之邪，輕用大黃配枳實(shí)以內(nèi)瀉陽(yáng)明熱結(jié)，行氣消痞，亦為臣藥。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)

1.3.1 常見(jiàn)并發(fā)癥診斷 1）胰漏定義：胰漏國(guó)際胰腺研究小組（international study group of pancreatic fistula，ISGPF）在2005 年定義了胰漏[6]，2016 年進(jìn)行了修訂[7]，將胰漏分為生化漏和具有臨床意義的胰漏。A 級(jí)術(shù)后胰瘺(POPF)稱(chēng)為生化漏。具有臨床意義的POPF 分為B 級(jí)和C 級(jí)。2）膽漏定義：依靠術(shù)后引流管內(nèi)引流液或腹腔穿刺抽出的液體的性質(zhì)來(lái)明確，此外還可根據(jù)臨床癥狀體征、血化驗(yàn)，必要時(shí)結(jié)合B 超、CT、造影等影像學(xué)檢查來(lái)協(xié)助判斷。3）胃排空延遲（delayed gastric emptying，DGE） 定義：ISGPF 在2007 年對(duì)DGE 進(jìn)行了定義和分級(jí)[8]。分為A、B、C 三級(jí)。4）術(shù)后出血定義：與術(shù)后基線水平相比，血紅蛋白水平下降超過(guò)30 g/L，和（或）因?yàn)檠t蛋白下降而進(jìn)行輸血、介入治療或手術(shù)干預(yù)。5）感染性并發(fā)癥則以術(shù)后3 d 出現(xiàn)發(fā)熱，并持續(xù)24 h 以上，伴或不伴白細(xì)胞、C 反應(yīng)蛋白、降鈣素原等感染性指標(biāo)的升高為診斷依據(jù)。

1.3.2 Clavien-Dindo 分級(jí) 根據(jù)ISGPF 的推薦，應(yīng)用Clavien-Dindo 分級(jí)，對(duì)PD 術(shù)后并發(fā)癥的嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)估，分為Ⅰ～Ⅴ級(jí)。這一分級(jí)最早在1992年由Dindo 等[7]提出，并在2004 年進(jìn)行了修訂[9]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。由于本研究為回顧性研究，術(shù)后應(yīng)用中藥組與未應(yīng)用中藥組應(yīng)用本身并無(wú)可比性，故應(yīng)用傾向性分析消除組間潛在的基線差異，使之可比。計(jì)量資料以M (P25,P75) 表示，兩組比較采用Mann-Whitney U 檢驗(yàn)，分類(lèi)變量以n(%)表示，兩組比較采用卡方檢驗(yàn)，P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較 應(yīng)用中藥組比未應(yīng)用中藥組的患者年齡小，手術(shù)時(shí)長(zhǎng)較長(zhǎng)，術(shù)前谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）及谷氨酰轉(zhuǎn)移酶GGT 低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組基線資料比較

2.2 傾向性評(píng)分匹配 在2.1 的基線資料分析中，兩組年齡、手術(shù)時(shí)長(zhǎng)、術(shù)前ALT、術(shù)前GGT 差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但術(shù)前ALT 在數(shù)值上差異不大。最終選擇年齡、性別、手術(shù)時(shí)長(zhǎng)、術(shù)前GGT 作為協(xié)變量，匹配容積為0.2，采取1∶1 匹配方式。最終，匹配成功25 對(duì)，結(jié)果顯示變量達(dá)到均衡，匹配效果較好，見(jiàn)圖1。在排除了無(wú)法匹配的病例后，再次對(duì)兩組基線數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，結(jié)果顯示僅失血量在兩組間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，應(yīng)用中藥組術(shù)中失血量較未應(yīng)用中藥組少250 mL，但兩組間數(shù)值差別較小，表明傾向性評(píng)分匹配效果良好，見(jiàn)表2。

圖1 傾向性評(píng)分匹配前后各變量的均衡性

表2 基線分析（匹配后）

2.3 兩組間炎癥指標(biāo)對(duì)比分析 兩組間出院前白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞比例、淋巴細(xì)胞、術(shù)后抗生素使用天數(shù)均無(wú)明顯差異。見(jiàn)表3。

表3 兩組間炎癥指標(biāo)對(duì)比分析

2.4 兩組間胃腸道功能對(duì)比分析 兩組患者恢復(fù)排便中位時(shí)間均為術(shù)后第3 天，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但應(yīng)用中藥組恢復(fù)進(jìn)食時(shí)間晚于未應(yīng)用中藥組（P ＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組間胃腸道功能指標(biāo)對(duì)比分析

2.5 兩組間肝功能對(duì)比分析 兩組間肝功能指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表5。

表5 兩組間肝功能對(duì)比分析

2.6 兩組間并發(fā)癥及一般性指標(biāo)分析 在術(shù)后并發(fā)癥及并發(fā)癥分級(jí)上，兩組無(wú)明顯差異。兩組患者總住院天數(shù)及總費(fèi)用無(wú)明顯差異，見(jiàn)表6。

表6 兩組間并發(fā)癥及一般性指標(biāo)分析

2.7 術(shù)后應(yīng)用中藥組的基本特征 有4 例患者的手術(shù)時(shí)長(zhǎng)數(shù)據(jù)缺失，余52 例患者中手術(shù)時(shí)長(zhǎng)大于5 h 的比例較高，占86.5%；住院天數(shù)超過(guò)30 d 的患者比例較高，占85.7%；有2 例患者的恢復(fù)進(jìn)食時(shí)間數(shù)據(jù)缺失，余54 例患者中術(shù)后7 d 以上仍未恢復(fù)進(jìn)食的患者占79.6%，見(jiàn)表7。

表7 術(shù)后應(yīng)用中藥組的基本特征分析

3 討論

3.1 PD 術(shù)后炎癥指標(biāo)的恢復(fù) 應(yīng)用中藥組患者采用的中藥方劑多以清熱解毒的金銀花及連翹作為君藥，以消腫解毒的蒲公英為臣藥，并配以紅花、赤芍活血化瘀，當(dāng)歸補(bǔ)氣行血?，F(xiàn)代中藥藥理學(xué)研究揭示，金銀花、蒲公英能夠抑制金黃色葡萄球菌及大腸桿菌的增殖[10]。當(dāng)歸、紅花及赤芍聯(lián)合用藥，有利于提高活血功效，有研究從分子層面上闡釋了其活血的作用機(jī)理[11]。

本研究中，兩組出院前炎癥指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由于是回顧性研究，無(wú)法控制患者術(shù)后復(fù)查指標(biāo)的時(shí)間，故本研究選取的時(shí)間節(jié)點(diǎn)為出院前最后一次化驗(yàn)結(jié)果，考慮到臨床醫(yī)生一般會(huì)將患者的身體狀況及各項(xiàng)指標(biāo)調(diào)整至一定的正常范圍內(nèi)，以符合出院指征，故在此時(shí)間節(jié)點(diǎn)，兩組患者炎癥反應(yīng)的指標(biāo)并無(wú)明顯差異。

3.2 PD 術(shù)后肝功能的恢復(fù) 術(shù)后的患者多因手術(shù)思慮致情志不佳、肝氣不疏、阻滯膽經(jīng)、脈絡(luò)瘀阻。本研究納入病例所應(yīng)用的疏肝理氣類(lèi)藥物主要為柴胡、香附、枳殼及木香，柴胡和解表里、疏肝解郁，香附疏肝理氣而止痛，枳殼理氣行滯，諸藥共奏疏肝行氣之功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，柴胡的有效成分柴胡皂苷，可提高毛細(xì)血管通透性，具有抗炎作用[12]。枳殼中黃酮類(lèi)成分具有消除炎癥、抗腫瘤作用[13]。木香可以明顯抑制物理性及化學(xué)性疼痛，其提取物有促進(jìn)小腸蠕動(dòng)的作用[14]。

本研究結(jié)果并未顯示出術(shù)后應(yīng)用中藥調(diào)理的患者在出院時(shí)肝功能指標(biāo)上優(yōu)于未應(yīng)用中藥組。其原因除上述提到的時(shí)間節(jié)點(diǎn)選取外，還因回顧性研究的特點(diǎn)以及樣本量的限制的緣故，未將患者術(shù)后是否應(yīng)用具有利膽作用的西藥這一因素納入，且樣本數(shù)量較少，可能對(duì)最終的結(jié)果產(chǎn)生影響。

3.3 PD 術(shù)后胃腸道功能的恢復(fù) PD 術(shù)后患者胃腸功能紊亂，重者塞而不通，多為熱毒熾盛、熱盛傷津，表現(xiàn)為便秘、口干、腹脹滿、舌紅苔黃厚或黃膩，證屬實(shí)熱。故多用寒下法，此類(lèi)證型以大黃、芒硝為主藥，瀉熱蕩結(jié)，枳實(shí)、厚樸為輔藥，行氣除滿。

本研究顯示，兩組患者術(shù)后進(jìn)食時(shí)間有顯著差異，術(shù)后未應(yīng)用中藥組的中位進(jìn)食時(shí)間早于術(shù)后應(yīng)用中藥組。造成以上結(jié)果的原因考慮與以下兩點(diǎn)因素有關(guān)。第一，在臨床實(shí)踐中，醫(yī)生為預(yù)防術(shù)后腸粘連及腸梗阻的發(fā)生，會(huì)予患者灌腸等措施來(lái)促進(jìn)患者排氣排便。本研究并未將其他干預(yù)排便的方法納入研究中，可能對(duì)最終結(jié)果產(chǎn)生影響。第二，回顧性研究分析得出的結(jié)果只能證明兩者之間是有關(guān)聯(lián)的，但不能確定兩者誰(shuí)為因誰(shuí)為果，也有可能是逆向因果關(guān)系，即由于患者長(zhǎng)時(shí)間未能恢復(fù)進(jìn)食，所以醫(yī)生為患者應(yīng)用了中藥，以促進(jìn)患者術(shù)后恢復(fù)，且這一解釋放之臨床亦是符合情理的。

3.4 PD 術(shù)后并發(fā)癥及一般性指標(biāo)的探討 POPF一直是胰腺切除術(shù)后最危險(xiǎn)的并發(fā)癥之一[15]。它是胰腺切除術(shù)后死亡率升高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并且會(huì)極大地影響手術(shù)相關(guān)死亡率、發(fā)病率、住院時(shí)間和住院花費(fèi)[16]。本研究中兩組POPF 的發(fā)生率及Clavien-Dindo 分級(jí)并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥的比例也相近。

前面的研究分析表明，術(shù)后應(yīng)用中藥組的患者住院時(shí)間相對(duì)較長(zhǎng)、術(shù)后恢復(fù)進(jìn)食時(shí)間晚，提示該組患者的病情可能較未應(yīng)用中藥組重，背景也較差，筆者預(yù)期這部分患者術(shù)后的并發(fā)癥發(fā)生率應(yīng)該是較高的，但分析顯示兩組間并發(fā)癥的發(fā)生率相近，并發(fā)癥的嚴(yán)重程度也無(wú)差異。據(jù)此推測(cè)中藥的早期干預(yù)可能改善了患者臟器功能，加速了這部分患者的恢復(fù)速度，并減少了術(shù)后各種嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生率，使之接近于背景較好的未應(yīng)用中藥組。

3.5 研究的局限性 本研究是一項(xiàng)單中心回顧性隊(duì)列研究，無(wú)法對(duì)收集的數(shù)據(jù)進(jìn)行干預(yù)，對(duì)最終的結(jié)果會(huì)產(chǎn)生一定的影響。首先，回顧性研究的分組不是隨機(jī)的，這就造成了兩組患者在病情背景上的差異，術(shù)后應(yīng)用中藥組患者往往術(shù)前病情更重、術(shù)后恢復(fù)更慢，即使在本文中進(jìn)行了傾向性分析，盡可能消除兩組間基線上的差異，兩組間仍有不能平衡的因素存在，導(dǎo)致最終結(jié)果產(chǎn)生偏差。其次，回顧性研究無(wú)法對(duì)研究對(duì)象及暴露因素進(jìn)行干預(yù)，在此研究中不能控制醫(yī)生的給藥時(shí)機(jī)、用藥時(shí)長(zhǎng)，不能明確患者是否存在間斷用藥的情況，對(duì)患者的影響也不可控。最后，由于回顧性研究無(wú)法規(guī)定患者術(shù)后復(fù)查各項(xiàng)化驗(yàn)指標(biāo)的時(shí)間，故而以出院時(shí)的結(jié)果作為評(píng)估指標(biāo)，可能會(huì)導(dǎo)致兩組間差異不明顯。

綜上所述，中藥在胰十二指腸術(shù)后患者早期康復(fù)中起到了一定減少術(shù)后并發(fā)癥的作用，而對(duì)術(shù)后炎癥指標(biāo)及肝功能的恢復(fù)未見(jiàn)明顯作用。未來(lái)還需進(jìn)一步完善研究，如擴(kuò)大樣本量、進(jìn)行多中心研究、對(duì)患者進(jìn)行隨訪以納入遠(yuǎn)期生存指標(biāo)以及進(jìn)行前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)等方法來(lái)改正上述不足，從而彌補(bǔ)此項(xiàng)研究的局限性，使結(jié)果更具有說(shuō)服力，最終形成規(guī)范的、可研究的圍手術(shù)期中西醫(yī)結(jié)合快速康復(fù)治療模式。