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2型糖尿病相關(guān)性肌肉減少癥的研究進(jìn)展

2023-12-12 05:56:53武文艷于蘇國(guó)劉曼
關(guān)鍵詞:肌少癥骨骼肌線(xiàn)粒體

武文艷 于蘇國(guó) 劉曼

2 型糖尿?。═2DM)是一種常見(jiàn)的慢性葡萄糖代謝障礙性疾病,常見(jiàn)癥狀有多飲、多食、多尿及不明原因的體重減輕?,F(xiàn)如今,全世界大約有5 億人患有糖尿病,據(jù)估計(jì),這一數(shù)字在2045 年可達(dá)到7 億之多[1]。血液中70%~80%的葡萄糖通過(guò)運(yùn)動(dòng)在骨骼肌中代謝,骨骼肌在葡萄糖的代謝中的關(guān)鍵作用隨之被更多的人所關(guān)注。目前已有研究表明肌肉減少癥(肌少癥)已成為T(mén)2DM 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2]。肌少癥通常表現(xiàn)為骨骼肌纖維總數(shù)的減少和肌內(nèi)脂肪含量的增加,隨著年齡的增加,所引起的不良后果也隨之上升,如:摔傷、身體殘疾、骨折等。有證據(jù)表明肌少癥與T2DM 之間相互影響[3]。T2DM 通 常 伴 有 胰 島 素 抵 抗(insulin resistance,IR)、晚期糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycation end products,AGEs)的積累、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、高糖毒性和脂毒性增加,這些會(huì)干擾細(xì)胞的正常功能,導(dǎo)致蛋白質(zhì)的合成代謝障礙,從而導(dǎo)致肌少癥。隨著肌少癥的發(fā)生,進(jìn)一步導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)脂肪及TNF-α 等炎癥因子的增加,T2DM 的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)隨之增加。因此,明確肌少癥的病因并進(jìn)行相應(yīng)的干預(yù),對(duì)預(yù)防肌少癥的發(fā)生,改善患者預(yù)后有重要作用?,F(xiàn)就T2DM 相關(guān)性肌少癥的相關(guān)發(fā)病機(jī)制及干預(yù)方式等方面進(jìn)行綜述。

1 肌少癥的概述

肌少癥最早由Rosenberg 于1989 年提出。肌少癥是與年齡相關(guān)的一種疾病,與肌肉量和肌力的損失有關(guān)。一般來(lái)說(shuō),從40 歲左右骨骼肌量開(kāi)始丟失,在40~44 歲及75~79 歲,男性及女性的骨骼肌量分別丟失10.8%和6.4%。目前全球約有5 000 萬(wàn)人患有肌少癥,預(yù)計(jì)到2050 年,患病人數(shù)可能會(huì)高達(dá)5 億[4]。數(shù)據(jù)顯示T2DM 患者的肌肉流失率是健康人的兩倍,在T2DM 患者中肌少癥的發(fā)病率達(dá)到18.7%[5]。肌少癥的發(fā)生不僅影響日常生活,使生活質(zhì)量嚴(yán)重下降,還會(huì)損害機(jī)體健康,導(dǎo)致高住院率、高花費(fèi)及抑郁等心理問(wèn)題出現(xiàn)[6]。由于目前越來(lái)越多的T2DM 患者受到肌少癥及其致殘并發(fā)癥的影響,肌少癥也被認(rèn)為是一個(gè)日益嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題。

2 T2DM相關(guān)性肌少癥的發(fā)病機(jī)制

2.1 IR

IR 是代謝綜合征的前兆事件,目前仍被認(rèn)為是T2DM 的主要發(fā)病機(jī)制之一,也與肌肉纖維萎縮、肌肉分解代謝率升高有關(guān)。胰島素可以影響體內(nèi)的代謝過(guò)程,能使氨基酸、葡萄糖等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)入骨骼肌細(xì)胞促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成,并能抑制肌肉中蛋白質(zhì)的分解。在IR 的情況下,高血糖水平可導(dǎo)致肌肉萎縮,這與胰島素信號(hào)傳導(dǎo)受阻有關(guān)[7]。在T2DM 患者中,葡萄糖利用率下降,長(zhǎng)期血糖控制不佳,高糖毒性使得IR 明顯增加,進(jìn)入骨骼肌中的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)減少,蛋白質(zhì)合成分解的動(dòng)態(tài)平衡被打破,導(dǎo)致肌肉量的減少[8]。在早前的一項(xiàng)對(duì)日本T2DM 患者肌肉質(zhì)量的研究中,T2DM 患者的下肢肌肉質(zhì)量明顯低于同年齡組健康受試者[9]。由此可知,IR 會(huì)導(dǎo)致骨骼肌中蛋白質(zhì)合成受阻,分解增加,導(dǎo)致肌肉流失,影響肌肉健康,使得T2DM 相關(guān)的肌少癥發(fā)病率升高。

2.2 炎癥

T2DM 患者長(zhǎng)期維持高血糖水平,導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)相關(guān)炎癥因子及AGEs 增加。AGEs 可與骨骼肌細(xì)胞膜上的AGEs 受體結(jié)合,使NADPH 氧化酶被激活,增加循環(huán)活性氧(ROS)的量,ROS 會(huì)刺激泛素-蛋白酶體系統(tǒng)的激活,加速肌肉中蛋白質(zhì)的降解。同時(shí),AGEs 還能夠抑制成骨細(xì)胞的生長(zhǎng),促進(jìn)破骨細(xì)胞生成,促進(jìn)骨質(zhì)疏松的發(fā)展[10-11]。在一項(xiàng)對(duì)166 例T2DM 伴肌少癥的日本成年人進(jìn)行的橫斷面研究中,與非肌少癥型T2DM 對(duì)照組相比,AGEs顯著增高,且與肌肉力量低下有關(guān)[12]。T2DM 患者中,由于慢性高血糖所引起的全身慢性炎癥反應(yīng)使得IL-6、TNF-α 等炎癥因子表達(dá)增加,炎癥反應(yīng)誘導(dǎo)衛(wèi)星細(xì)胞產(chǎn)生減少,導(dǎo)致肌肉組織退化,同時(shí)抑制骨骼肌細(xì)胞的蛋白質(zhì)合成,損害肌肉的完整性和功能[13]。Park 等[14]的試驗(yàn)中,與非糖尿病對(duì)照組相比,患有T2DM 的老年人在3 年內(nèi)腿部肌肉質(zhì)量和力量的損失更大,IL-6 和TNF-α 炎癥因子水平更高。因此,炎癥水平的增加導(dǎo)致AGEs 積累,使得機(jī)體內(nèi)蛋白質(zhì)降解途徑被激活,加快了蛋白質(zhì)分解。相關(guān)炎癥因子的增加又使得肌肉蛋白生成減少,這都導(dǎo)致了肌少癥的發(fā)生。

2.3 線(xiàn)粒體功能

線(xiàn)粒體是骨骼肌提供能量的細(xì)胞器,是糖類(lèi)、脂肪等釋放能量的場(chǎng)所,同時(shí)參與細(xì)胞自噬、細(xì)胞的凋亡、ROS 生成及蛋白質(zhì)的合成代謝等生理過(guò)程,對(duì)維持骨骼肌功能有重要作用。線(xiàn)粒體大小及結(jié)構(gòu)的變化,是通過(guò)裂變或融合的變化介導(dǎo),可影響肌肉的質(zhì)量和功能。線(xiàn)粒體下調(diào)與自噬的增加有關(guān),自噬是一種分解代謝過(guò)程,有相關(guān)研究表明自噬可導(dǎo)致肌少癥的發(fā)生[15]。T2DM 患者中,由于慢性炎癥表達(dá),ROS 生成增多,導(dǎo)致線(xiàn)粒體功能障礙,從而引起能量生成障礙,脂肪酸β 氧化過(guò)程減慢,使得游離脂肪酸無(wú)法從脂肪組織中釋放,大量的脂質(zhì)儲(chǔ)存,肝臟中甘油三酯積累,隨后在惡性循環(huán)中產(chǎn)生更多ROS,加重了IR,導(dǎo)致骨骼肌功能障礙[16]。由此可知,線(xiàn)粒體大小與結(jié)構(gòu)的變化,以及線(xiàn)粒體下調(diào)都會(huì)對(duì)骨骼肌健康產(chǎn)生不利影響,由于T2DM的發(fā)生,會(huì)導(dǎo)致炎癥進(jìn)一步激活,ROS 及脂質(zhì)大量積累,進(jìn)一步使得線(xiàn)粒體損傷,從而加重了肌少癥。

2.4 糖尿病并發(fā)癥

糖尿病腎病、糖尿病周?chē)窠?jīng)病變是T2DM 常見(jiàn)的微血管并發(fā)癥,目前也被證明對(duì)骨骼肌產(chǎn)生一定影響。

支配骨骼肌的神經(jīng)細(xì)胞受損會(huì)損害肌肉收縮力,會(huì)導(dǎo)致肌力的下降。一項(xiàng)研究報(bào)道顯示,在年齡>50 歲的T2DM 患者中,與無(wú)神經(jīng)病變的患者相比,有神經(jīng)病變的患者的膝關(guān)節(jié)伸展強(qiáng)度較低。神經(jīng)病變導(dǎo)致肌肉營(yíng)養(yǎng)細(xì)胞損傷,肌肉細(xì)胞失去營(yíng)養(yǎng)還會(huì)導(dǎo)致肌肉萎縮[17]。在Kataoka 等[18]研究中納入了130 例T2DM 患者,與不患有DPN 的患者相比,患有DPN 的患者下肢肌肉量明顯減少。因此,神經(jīng)病變是導(dǎo)致肌肉健康受損并最終導(dǎo)致肌肉減少的各種T2DM 并發(fā)癥之一。當(dāng)T2DM 患者繼發(fā)糖尿病腎病時(shí)會(huì)伴隨蛋白尿的升高及腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)下降,而蛋白尿和eGFR 下降與IR、慢性炎癥、氧化應(yīng)激和內(nèi)皮功能障礙密切相關(guān)[19]。在一些對(duì)慢性腎臟疾?。–KD)患者的研究中發(fā)現(xiàn)肌肉量的減少。國(guó)內(nèi)的一項(xiàng)關(guān)于蛋白尿與肌少癥的研究中發(fā)現(xiàn)蛋白尿患者發(fā)生肌少癥的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[20]。蛋白尿的升高使得體內(nèi)蛋白丟失增多,導(dǎo)致肌肉流失,肌肉合成減少,因此,糖尿病腎病的發(fā)生也會(huì)促進(jìn)肌少癥的發(fā)生。

2.5 維生素D

維生素D 是一種脂溶性維生素,在骨骼發(fā)育、維持骨礦化和調(diào)節(jié)鈣磷代謝中起著關(guān)鍵作用,在肌少癥中發(fā)揮重要作用。維生素D 可以增加肌肉中蛋白質(zhì)的合成和肌漿網(wǎng)中鈣的吸收,并通過(guò)調(diào)節(jié)肌肉系統(tǒng)自身和周?chē)M織分泌的各種因子來(lái)影響肌肉系統(tǒng)的生長(zhǎng),從而對(duì)骨骼肌健康起到重要作用[21]。在Gao 等[22]的一項(xiàng)研究中納入80 例T2DM 患者,試驗(yàn)表明與25(OH)D 正常組相比,25(OH)D 缺乏組的肌肉質(zhì)量顯著降低,IR 水平顯著升高。另外,Takahashi 等[23]的研究中,納入了197 例T2DM 患者,試驗(yàn)得出與沒(méi)有肌肉量損失的人相比,有肌肉量損失的患者攝入的維生素D 更少。由此,得出充足的維生素D 的補(bǔ)充對(duì)保持肌肉量,改善肌少癥有一定的好處。

此外,年齡的增加、不恰當(dāng)?shù)纳盍?xí)慣、體內(nèi)激素變化、氧化應(yīng)激及過(guò)度的脂質(zhì)積累,都會(huì)對(duì)骨骼肌功能產(chǎn)生一定的影響[11,24-25]。

3 干預(yù)方式

3.1 飲食

3.1.1 蛋白質(zhì) 蛋白質(zhì)是肌肉合成的主要物質(zhì)。乳清蛋白是一種優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)的來(lái)源,與其他的蛋白質(zhì)來(lái)源相比,乳清蛋白更易消化,合成代謝刺激更顯著[26]。而蛋白質(zhì)的來(lái)源對(duì)T2DM 及肌少癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有一定影響。目前鼓勵(lì)攝入動(dòng)物蛋白質(zhì),與植物蛋白相比,動(dòng)物蛋白質(zhì)富含更多的必需氨基酸,且更易容被人體消化吸收[27]。此外,必需氨基酸是促進(jìn)蛋白質(zhì)合成的重要營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)之一,而亮氨酸被認(rèn)為是肌肉蛋白質(zhì)合成代謝的重要調(diào)節(jié)因素。亮氨酸可增加蛋白質(zhì)合成,能夠激活哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通路抑制蛋白質(zhì)水解,還可能刺激胰腺β 細(xì)胞釋放胰島素,因此在骨骼肌的合成代謝信號(hào)增加,維持肌肉量方面有一定積極作用[21,28]。因此,需要足量蛋白質(zhì)的攝入來(lái)保護(hù)肌肉量,預(yù)防肌少癥的發(fā)生。建議蛋白質(zhì)攝入量應(yīng)在1.0~1.2 g/(kg·d),而患有慢性疾病(腎病患者除外)或處于炎癥的老年人的蛋白質(zhì)攝入應(yīng)當(dāng)在1.2~1.5 g/(kg·d)[29]。

3.1.2 ω-3 脂肪酸 ω-3 脂肪酸是一種長(zhǎng)鏈脂肪酸,不僅具有強(qiáng)大的抗炎特性,也對(duì)肌肉蛋白質(zhì)合成有直接的作用。Smith 等[30]開(kāi)展了一項(xiàng)關(guān)于ω-3脂肪酸治療對(duì)老年人肌肉質(zhì)量及功能的研究,該實(shí)驗(yàn)納入60 例健康的老年人,他們被隨機(jī)分為n-3 PUFA 組(ω-3 脂肪酸)及對(duì)照組(玉米油),治療6 個(gè)月后發(fā)現(xiàn),與對(duì)照組相比,補(bǔ)充ω-3 脂肪酸的老年人的肌力及大腿肌肉體積均有顯著增加。此外,有證據(jù)表明ω-3 脂肪酸可改善IR,并可激活mTOR 途徑,對(duì)骨骼肌的生成及肌肉蛋白質(zhì)的合成有重要作用[31]。

3.2 運(yùn)動(dòng)

進(jìn)行有氧運(yùn)動(dòng),不僅對(duì)維持血糖平穩(wěn)有重要作用,也對(duì)維持肌肉量有益。在有氧運(yùn)動(dòng)期間,腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)途徑被激活,線(xiàn)粒體生物合成增加,從而使葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4(GLUT4)的數(shù)量增加,葡萄糖攝取率上升從而改善IR。線(xiàn)粒體的激活使脂肪利用增加,進(jìn)一步降低游離脂肪酸,減少脂質(zhì)積累,對(duì)骨骼肌產(chǎn)生一定保護(hù)作用[32]。此外,阻力訓(xùn)練可以提高肌肉力量及身體柔韌性,對(duì)肌力、肌肉質(zhì)量的改善有一定作用。Vikberg 等[33]的研究表明,抗阻訓(xùn)練干預(yù)(每周3 次),在10 周的時(shí)間內(nèi)有效的增加了肌少癥前期老年人的肌肉量。然而,也有學(xué)者認(rèn)為將有氧運(yùn)動(dòng)和阻力訓(xùn)練相結(jié)合可以有效地保護(hù)肌肉量,并降低代謝性疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[34]。

3.3 藥物治療

通過(guò)飲食及運(yùn)動(dòng)有些T2DM 患者的血糖仍控制不佳,需要加用降糖藥物進(jìn)行干預(yù),而藥物對(duì)于肌少癥的影響也不斷被關(guān)注,因此需要平衡各種藥物對(duì)骨骼肌的影響,從而防止T2DM 相關(guān)的肌少癥患者病情進(jìn)一步加重,在降低血糖的同時(shí)保護(hù)肌肉量。

3.3.1 雙胍類(lèi) 二甲雙胍作為雙胍類(lèi)的代表性藥物,是治療T2DM 的使用最廣泛的藥物。二甲雙胍可通過(guò)激活A(yù)MPK 通路促進(jìn)間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)化,進(jìn)一步促進(jìn)成骨細(xì)胞分化,同時(shí)可下調(diào)破骨細(xì)胞的相關(guān)信號(hào)分子,抑制破骨細(xì)胞的生成,促進(jìn)骨生成[35]。此外,AMPK 通路的激活可以抑制核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)信號(hào)通路,從而抑制T2DM 患者的炎癥反應(yīng),減少炎癥因子的釋放,并阻斷IL-β 誘導(dǎo)的軟骨細(xì)胞損傷,對(duì)骨骼肌產(chǎn)生保護(hù)[36]。一項(xiàng)納入16 800 例T2DM 患者的薈萃分析表明,二甲雙胍對(duì)肌少癥具有保護(hù)作用[37]。目前,大多數(shù)研究表明二甲雙胍對(duì)肌少癥有益。

3.3.2 胰高糖素樣肽-1 受體激動(dòng)劑(GLP-1RA)GLP-1 可增加骨骼肌細(xì)胞中GLUT4 基因的表達(dá)、葡萄糖攝取和糖原合成。同時(shí),GLP-1RA 在心血管保護(hù)及肥胖方面均有受益,同時(shí)可促進(jìn)骨骼肌的耗氧量,提高胰島素的敏感性[38]。目前關(guān)于GLP-1RA 對(duì)骨骼肌的作用及機(jī)制目前尚不明確,然而目前有相關(guān)研究表明可能對(duì)肌肉量有一定保護(hù)作用。Perna 等[39]研究了利拉魯肽在超重和肥胖老年T2DM 中的作用,在治療24 周后,發(fā)現(xiàn)利拉魯肽干預(yù)組的患者肌肉量未減少,其體重的減輕主要是由于脂肪量的減少。該試驗(yàn)表明利拉魯肽可以防止肌肉蛋白的降解,對(duì)維持骨骼肌的穩(wěn)定有一定作用。

3.3.3 鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(sodium glucose transporters 2,SGLT-2)抑 制 劑 與GLP-1RA 類(lèi)似,SGLT-2 抑制劑也有很好的減重作用。由于SGLT-2 抑制劑使得胰島素水平降低而胰高血糖素水平升高從而導(dǎo)致糖異生激活,不僅僅促進(jìn)脂肪的分解,也可能使得骨骼肌中向肝臟提供氨基酸的蛋白質(zhì)分解,從而造成肌肉量的減少[40]。達(dá)格列凈是研究較為廣泛的SGLT-2 抑制劑,在一項(xiàng)納入50 例T2DM 患者的研究中,根據(jù)治療方案的不同分為達(dá)格列凈組(5 mg/d)和非SGLT-2 藥物治療組[41]。在接受了6 個(gè)月的治療后發(fā)現(xiàn),達(dá)格列凈組的患者體重和脂肪量有明顯的下降而骨骼肌質(zhì)量無(wú)明顯變化。目前關(guān)于SGLT-2 抑制劑對(duì)骨骼肌量影響存在爭(zhēng)議,關(guān)于SGLT-2 抑制劑對(duì)骨骼肌量的影響,需要更多的試驗(yàn)研究去證明。

4 小結(jié)

綜上所述,T2DM 與肌少癥之間存在雙向影響的關(guān)系,IR 作為T(mén)2DM 主要的發(fā)病機(jī)制,也被證明是T2DM 患者發(fā)生肌少癥的重要病因之一。同時(shí),炎癥、線(xiàn)粒體功能障礙、T2DM 相關(guān)并發(fā)癥、維生素D 等因素也對(duì)肌少癥的發(fā)生有一定的影響。通過(guò)改善生活方式以及相應(yīng)藥物的干預(yù),可以在保護(hù)骨骼肌的同時(shí)改善T2DM 的發(fā)展,抑制肌少癥的發(fā)生。然而,有些藥物對(duì)肌少癥的影響及機(jī)制還存在爭(zhēng)議,未來(lái)需要更多的試驗(yàn)研究去驗(yàn)證。

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