王世偉,席嘯虎,李志強(qiáng)

(山西省中醫(yī)藥研究院,山西 太原 030012)

康萊特注射液為脂肪乳劑,是提取傳統(tǒng)中藥薏苡仁中的成分研制而成的抗腫瘤注射劑,其主要活性成分是薏苡仁三酰甘油,對(duì)多種腫瘤細(xì)胞有較強(qiáng)的殺傷和抑制作用[1-2]?？等R特注射液可以通過(guò)與化療藥聯(lián)合用藥的方式,增強(qiáng)殺瘤抑瘤的作用,緩解腫瘤患者化療后的不良反應(yīng)[3-4]。康萊特注射液能提高腫瘤患者的免疫功能,從而增強(qiáng)患者化療的耐受性[5-7]。由于中藥注射劑原料、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、化學(xué)成分的復(fù)雜性,對(duì)其臨床合理用藥和安全性評(píng)估帶來(lái)一定困難。因此,本文對(duì)醫(yī)院使用的康萊特注射液開(kāi)展集中監(jiān)測(cè)工作,總結(jié)醫(yī)院康萊特注射液用藥規(guī)律,發(fā)現(xiàn)潛在的不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),為康萊特注射液臨床合理用藥提供指導(dǎo)。

1 臨床資料

選擇2019年8月1日至2020年9月30日在山西省中醫(yī)藥研究院住院并臨床使用康萊特注射液的患者為研究對(duì)象。本研究符合《赫爾辛基宣言》中相關(guān)倫理學(xué)要求[8]。

2 研究方法

本研究采用前瞻性監(jiān)測(cè)方法,在監(jiān)測(cè)期內(nèi)對(duì)符合條件的所有病例進(jìn)行監(jiān)測(cè),按照檢查表單內(nèi)容逐項(xiàng)記錄。質(zhì)控人員定期檢查,并給予指導(dǎo)。調(diào)查人員深入臨床調(diào)查,通過(guò)與醫(yī)師、護(hù)師、患者溝通及病歷查詢,填寫(xiě)監(jiān)測(cè)表[9-10]。

2.1 監(jiān)測(cè)工作

(1)監(jiān)測(cè)方法 采用前瞻性、現(xiàn)行病例跟蹤調(diào)查的方法對(duì)院內(nèi)所有使用康萊特注射液的病例進(jìn)行集中監(jiān)測(cè)。住院患者從監(jiān)測(cè)開(kāi)始至本次住院結(jié)束,用藥間隔不超過(guò)3 d作為1個(gè)病例,如停藥3 d后再次使用,則作為新病例。

(2)監(jiān)測(cè)信息 采集的信息內(nèi)容包含患者一般信息記錄表、治療用藥信息表、不良事件記錄表?；颊咭话阈畔ㄡt(yī)院名稱、性別、出生日期、身高、體質(zhì)量、住址、聯(lián)系方式及病例來(lái)源、現(xiàn)病史、既往史、既往不良反應(yīng)史、體格檢查等。用藥信息包括康萊特注射液劑量、給藥途徑、用藥次數(shù)/天、開(kāi)始用藥時(shí)間至結(jié)束用藥時(shí)間、用藥滴注速度等;合并注射劑藥物名稱、藥品批號(hào)等;其他非注射劑合并用藥藥物名稱、劑量、給藥途徑、用藥次數(shù)/天、用藥時(shí)間等。不良事件包括不良事件(住院期間所有影響診療效果的情況)和不良反應(yīng)(和用藥相關(guān)的情況)名稱、發(fā)生時(shí)間、嚴(yán)重程度、過(guò)敏反應(yīng)等;不良事件/不良反應(yīng)處理及結(jié)局:對(duì)監(jiān)測(cè)藥物的影響、對(duì)原患疾病的影響、不良事件的治療和轉(zhuǎn)歸等;不良事件關(guān)聯(lián)性判斷:根據(jù)不良事件關(guān)聯(lián)性判斷標(biāo)準(zhǔn),判斷不良事件與藥物的相關(guān)性;不良事件因果關(guān)系評(píng)價(jià)及報(bào)告級(jí)別。

2.2 質(zhì)控工作 為保證康萊特注射液使用的安全性,醫(yī)院建立“康萊特注射液上市后臨床安全性注冊(cè)登記式醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)”課題組,課題組人員由臨床、藥學(xué)、方法學(xué)、計(jì)算機(jī)信息、統(tǒng)計(jì)等方面專家組成,對(duì)監(jiān)測(cè)存在的困難提供意見(jiàn)與建議,對(duì)安全性監(jiān)測(cè)進(jìn)行總體監(jiān)督,對(duì)時(shí)間安排及監(jiān)測(cè)進(jìn)度進(jìn)行督導(dǎo),確保按照方案執(zhí)行;對(duì)方案執(zhí)行情況和患者的安全性信息進(jìn)行評(píng)估,監(jiān)察項(xiàng)目實(shí)施的正確性及科學(xué)性等。醫(yī)院成立研究中心藥品不良反應(yīng)(ADR)/藥品不良事件(ADE)評(píng)價(jià)委員會(huì),組內(nèi)成員包括腫瘤科、肺病科、肝病科臨床醫(yī)師,以及臨床藥師團(tuán)隊(duì)和檢測(cè)組成員,負(fù)責(zé)ADR/ADE 判斷、評(píng)價(jià)的相關(guān)事務(wù),定期召開(kāi)病例討論會(huì),評(píng)判論證與深入分析ADR/ADE 的發(fā)生及因果關(guān)系。檢測(cè)員在監(jiān)測(cè)過(guò)程中,遵循“可疑即報(bào)”的上報(bào)原則,對(duì)監(jiān)測(cè)期內(nèi)各研究病例出現(xiàn)的所有不良反應(yīng)及時(shí)上報(bào)。當(dāng)發(fā)生過(guò)敏性休克、肝損害、腎損害、死亡等嚴(yán)重不良反應(yīng)時(shí),應(yīng)立即報(bào)告分中心負(fù)責(zé)人、研究負(fù)責(zé)單位負(fù)責(zé)人,進(jìn)行調(diào)查的同時(shí)組織評(píng)價(jià)專家委員會(huì)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

3 結(jié)果

3.1 基本情況 符合條件的病例共406例,涉及3個(gè)科室,其中腫瘤科244例、肺病科158例、肝病科4例。患者住院開(kāi)始監(jiān)測(cè)時(shí)間主要集中在2019 年10 月至2020年3月,其他月份住院患者較少。結(jié)果顯示,康萊特注射液主要用于肺癌和肝癌相關(guān)病證,腫瘤科以肺癌居多,肝癌患者聯(lián)合用藥多為保肝降酶藥及抗病毒藥物,肺癌患者聯(lián)合用藥多為化療藥和益氣護(hù)胃類藥物。見(jiàn)表1—4。

表1 康萊特注射液監(jiān)測(cè)患者情況

表2 康萊特注射液監(jiān)測(cè)患者的住院起始時(shí)間分布(例)

表3 康萊特注射液監(jiān)測(cè)患者的診斷情況

表4 康萊特注射液監(jiān)測(cè)患者的聯(lián)合用藥情況

3.2 不良反應(yīng)情況 本次監(jiān)測(cè)工作共發(fā)現(xiàn)5例患者發(fā)生不良反應(yīng),其中聯(lián)合用藥導(dǎo)致的過(guò)敏反應(yīng)有4例,胃腸道反應(yīng)有1例,未出現(xiàn)超說(shuō)明書(shū)或嚴(yán)重不良反應(yīng),經(jīng)過(guò)停藥和對(duì)癥處理,結(jié)果均有好轉(zhuǎn)。其中有1例不良反應(yīng)考慮可能與康萊特注射液的使用有關(guān),表現(xiàn)為靜脈炎。見(jiàn)表5。

表5 康萊特注射液監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)情況分析

4 討論

康萊特注射液的主要功效為益氣養(yǎng)陰、消癥散結(jié),適用于不宜手術(shù)的氣陰兩虛、脾虛濕困型原發(fā)性非小細(xì)胞肺癌及原發(fā)性肝癌,配合放化療有一定的增效作用?？等R特注射液為中藥注射劑戰(zhàn)略性大品種,針對(duì)康萊特注射液長(zhǎng)期臨床應(yīng)用的可持續(xù)性,結(jié)合完善說(shuō)明書(shū)等政策要求,開(kāi)展康萊特注射液上市后安全性醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)研究,具有深遠(yuǎn)的現(xiàn)實(shí)意義。

本研究表明,康萊特注射液主要用于肺癌和原發(fā)性肝癌的相關(guān)治療,這與康萊特注射液說(shuō)明書(shū)所述一致。該藥用藥周期為14～28 d,覆蓋2～4個(gè)周期化療用藥,符合康萊特注射液用藥周期及其輔助化療和對(duì)癥治療化療藥物相關(guān)癥狀的特點(diǎn)。聯(lián)合用藥主要為對(duì)癥治療和化療藥物,對(duì)癥治療藥物包括益氣扶正、軟堅(jiān)散結(jié)類藥物,以及抗生素、抗病毒、升白細(xì)胞、調(diào)節(jié)電解質(zhì)等藥物。

不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示,康萊特注射液的ADR全部為男性,均為腫瘤和術(shù)后患者,年齡55～75歲,說(shuō)明不良反應(yīng)發(fā)生可能與藥物基礎(chǔ)代謝和體質(zhì)密切相關(guān)。不良反應(yīng)多發(fā)生于肺癌患者,癥狀多見(jiàn)過(guò)敏反應(yīng)和消化系統(tǒng)癥狀,停止使用懷疑藥物和使用其他藥物對(duì)癥治療后,不良反應(yīng)均得到一定的改善。結(jié)合個(gè)人史、既往史及化驗(yàn)結(jié)果分析,推測(cè)不良反應(yīng)發(fā)生與藥物沒(méi)有直接關(guān)系。如有1例發(fā)生不良反應(yīng)的患者,因患者之前曾使用過(guò)康萊特注射液且未發(fā)生過(guò)敏反應(yīng),依據(jù)患者癥狀及并用藥舒普深的說(shuō)明書(shū),考慮其不良反應(yīng)的發(fā)生可能為舒普深過(guò)敏所致,和康萊特注射液用藥無(wú)關(guān)。另有1例患者輸注康萊特注射液后1 h自覺(jué)手足瘙癢,停止輸液并給予中藥涂擦、鹽酸苯海拉明注射液抗過(guò)敏治療后好轉(zhuǎn),結(jié)合其聯(lián)合用藥分析和不良反應(yīng)發(fā)生的時(shí)間特征,該患者在輸注康萊特注射液前后2 h并未使用其他注射劑,只口服抗病毒藥物,并且患者不良反應(yīng)表現(xiàn)為輸注血管處皮膚瘙癢,考慮為藥物所致靜脈炎,與康萊特注射液可能相關(guān)。臨床醫(yī)師在使用康萊特注射液時(shí),應(yīng)盡量避免不合理的聯(lián)合用藥及藥物數(shù)量,并保證合理用藥滴速和換藥沖管,減少不良反應(yīng)發(fā)生。

文獻(xiàn)資料指出,中藥注射劑的不良反應(yīng)涉及多個(gè)系統(tǒng)和臟器,嚴(yán)重者可導(dǎo)致死亡[11-12]。50%以上不良反應(yīng)為過(guò)敏反應(yīng),溶血、脈管炎、疼痛等也是中藥注射劑常見(jiàn)的不良反應(yīng)[13]。因此,臨床藥師應(yīng)充分關(guān)注中藥注射劑在使用過(guò)程中的過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生情況,并作出及時(shí)準(zhǔn)確的分析。