馬凌桔， 姚文暾， 張麗娜， 苗 雨， 蘇厚強(qiáng)， 楊少奇

（1.寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院消化內(nèi)科，寧夏醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，銀川 750004； 2.寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院老年與特需醫(yī)學(xué)科，寧夏醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，銀川 750004）

門靜脈高壓是肝硬化臨床特征之一，食管胃底靜脈曲張出血（esophageal and gastric variceal bleeding，EGVB）是肝硬化門靜脈高壓癥中最為常見的危重急癥，威脅患者生命安全。食管胃靜脈曲張（GOV）的年發(fā)生率達(dá)50%[1]，初次出血病死率達(dá)33%[2]。介入治療是通過血管途徑分流門靜脈血流，降低門靜脈壓力并阻斷曲張靜脈血流。經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)（transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS）是在肝靜脈與門靜脈之間的肝實(shí)質(zhì)內(nèi)建立分流道，通過分流可有效降低門靜脈壓力，同時(shí)具有創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少的優(yōu)點(diǎn)，在治療肝硬化門靜脈高壓引起的食管胃底靜脈曲張出血時(shí)，有效止血率高，且能很好地預(yù)防再出血[3]，目前已被廣泛應(yīng)用于臨床。胃冠狀靜脈栓塞（gastric coronary vein embolization，GCVE）的原理是使用彈簧圈或醫(yī)用膠注入胃管狀靜脈中阻斷血流，從而達(dá)到止血及預(yù)防出血的目的。本研究回顧性分析寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院肝硬化食管胃底靜脈曲張出血患者的病歷資料，比較TIPS 聯(lián)合GCVE 治療和內(nèi)鏡治療的效果，為肝硬化食管胃底靜脈曲張出血的防治提供理論基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2017 年11 月至2020 年6 月寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院303 例肝硬化食管胃底靜脈曲張出血患者的臨床資料，按照治療方式的不同分為對(duì)照組和介入組，其中對(duì)照組200 例接受內(nèi)鏡治療，介入組103 例行TIPS 聯(lián)合GCVE 治療，所有患者均急性期止血成功。收集患者病史資料，包括年齡、性別、肝硬化病因、Child-Pugh 分級(jí)、終末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）評(píng)分、MELD-Na 評(píng)分、食管靜脈曲張程度、腹腔積液程度、合并門靜脈血栓、原發(fā)性肝癌、高血壓、糖尿病等情況，門靜脈內(nèi)徑、門靜脈流速、脾靜脈內(nèi)徑以及手術(shù)支架類型、GCVE 方式等。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：1）已明確診斷肝硬化，有急性食管胃靜脈曲張破裂出血病史；2）出血后于我院行內(nèi)鏡治療或介入治療；3）此次住院為患者首次行內(nèi)鏡或介入治療；4）簽署手術(shù)知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：1）存在介入治療禁忌、惡病質(zhì)、嚴(yán)重肝性腦?。╤epatic encephalopathy，HE）、多器官功能衰竭等；2）因肝硬化門靜脈高壓接受外科手術(shù)治療者。

1.3 治療方法

所有患者入院后完善常規(guī)檢查，予補(bǔ)液、輸血、使用質(zhì)子泵抑制劑和生長抑素或其類似物等藥物治療。入院24 h 未再出血后，由經(jīng)驗(yàn)豐富的內(nèi)鏡醫(yī)師根據(jù)內(nèi)鏡下靜脈曲張情況，選擇合適的內(nèi)鏡下治療。對(duì)于內(nèi)鏡聯(lián)合藥物治療失敗者（1次或多次內(nèi)鏡下治療仍出血），取得患者同意后可行介入治療。介入組由經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師行TIPS聯(lián)合GCVE 治療。

1.4 術(shù)后隨訪

采用查閱住院和門診資料、電話聯(lián)系等途徑進(jìn)行隨訪，本研究隨訪主要終點(diǎn)事件是死亡或者失訪，隨訪時(shí)間為1 年。隨訪內(nèi)容：兩組患者靜脈曲張程度、再出血、HE 和支架通暢情況。

參考《肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治共識(shí)（2008，杭州）》[4]中對(duì)食管靜脈曲張程度的分級(jí)方法，結(jié)合患者入院后電子胃鏡下食管靜脈曲張的形態(tài)及有無紅色征，將GOV分為輕、中、重3 級(jí)。GOV 消退程度判斷標(biāo)準(zhǔn)：有效為GOV 下降1 個(gè)級(jí)別及以上或消失；無效為GOV 無變化或較前加重。

依據(jù)2016 年《肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治指南》[5]中規(guī)定再出血指急性期出血控制后再次出現(xiàn)嘔血、黑便或行胃鏡檢查提示明確的EGVB；早期再出血指術(shù)后72 h 至6周出現(xiàn)的活動(dòng)性出血；遲發(fā)性再出血指術(shù)后6 周出現(xiàn)的活動(dòng)性出血。

根據(jù)West-Haven 標(biāo)準(zhǔn)[6]，將HE 程度分為0～4 級(jí)，其中0～2 級(jí)定義為輕度HE，3～4 級(jí)定義為重度HE。目前，難治性HE 分為復(fù)發(fā)性HE 和持續(xù)性HE，復(fù)發(fā)性HE 指術(shù)后3 個(gè)月內(nèi)反復(fù)發(fā)作至少3 次，且藥物治療無效；持續(xù)性HE 指持續(xù)存在精神狀態(tài)變化，病情進(jìn)行性加重[7]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例和百分比［例（%）］表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier 生存曲線計(jì)算累積再出血率和存活率，使用Log-rank 檢驗(yàn)比較整體間再出血率及存活率；采用Cox 回歸模型進(jìn)行術(shù)后再出血的單因素和多因素分析。所有檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn)，P≤0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較

介入組和對(duì)照組患者在年齡、性別、病因構(gòu)成、Child-Pugh 分級(jí)、MELD 評(píng)分、MELD-Na 評(píng)分、GOV 程度、有無腹腔積液、有無門靜脈血栓、有無肝癌及既往高血壓、糖尿病方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P 均＞0.05），見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 兩組患者術(shù)后隨訪情況

隨訪時(shí)間內(nèi)，介入組術(shù)后內(nèi)鏡復(fù)查率為45.63%（47/103），對(duì)照組內(nèi)鏡復(fù)查率為83.00%（166/200），介入組的GOV 消退有效率高于對(duì)照組，遲發(fā)性再出血率低于對(duì)照組，HE 發(fā)生率高于對(duì)照組（P 均＜0.05），見表2。介入組HE 主要在術(shù)后3 個(gè)月內(nèi)發(fā)生，其中1 級(jí)12 例，2 級(jí)6 例，3級(jí)和4 級(jí)各3 例；17 例經(jīng)內(nèi)科保守治療治愈，4例保守治療效果不佳，反復(fù)發(fā)生HE，3 例因HE程度重合并多器官衰竭死亡。介入組1 年累計(jì)再出血率為17.47%，對(duì)照為48.00%，介入組1 年累積再出血率低于對(duì)照組（χ2=25.636，P＜0.05），見圖1。

圖1 累計(jì)再出血率Kaplan-Meier 曲線

表2 兩組患者術(shù)后隨訪情況［例（%）］

2.3 患者術(shù)后再出血的多因素分析

將性別、年齡、GOV 程度、合并門靜脈血栓、合并糖尿病、合并肝癌、支架類型（Fluency/Viatorr）、栓塞方式（彈簧圈/組織膠）、支架功能障礙納入單因素分析，年齡、Child-Pugh 分級(jí)、支架功能障礙是影響患者術(shù)后再出血的因素（P 均＜0.05）。再進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示，支架功能障礙、Child-Pugh 分級(jí)高是影響患者術(shù)后再出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P 均＜0.05），見表3。

表3 患者術(shù)后再出血的多因素分析

3 討論

EGVB 目前的治療方式包括藥物、內(nèi)鏡、介入、外科等多種手段，藥物聯(lián)合內(nèi)鏡治療是目前EGVB 的基礎(chǔ)治療手段?！陡斡不T靜脈高壓癥食管、胃底靜脈曲張破裂出血診治專家共識(shí)（2019 版）》[8]指出，EGVB 急性止血及二級(jí)預(yù)防治療首選藥物聯(lián)合內(nèi)鏡，但經(jīng)藥物聯(lián)合內(nèi)鏡治療后，仍有15%～20%患者再出血，甚至多次出現(xiàn)活動(dòng)性出血[9]。隨著TIPS 技術(shù)的廣泛開展及覆膜支架的應(yīng)用，TIPS 在治療和預(yù)防EGVB 方面發(fā)揮著越來越重要的作用。覆膜支架TIPS 聯(lián)合GCVE術(shù)已成為TIPS 的常規(guī)手術(shù)方式[10]。Yu 等[11]研究認(rèn)為，與TIPS 單獨(dú)使用相比，TIPS 聯(lián)合GCVE 治療可降低再出血率，尤其對(duì)存在胃腎分流、脾腎分流等粗大的異常分流道者，積極聯(lián)合栓塞側(cè)支血管治療的效果顯著[12]。

本研究中，統(tǒng)計(jì)分析術(shù)后72 h 至6 周早期再出血情況、術(shù)后6 周遲發(fā)性再出血情況以及1年累積再出血率。結(jié)果顯示，兩組除了早期再出血率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外，介入組遲發(fā)性再出血率及1 年累計(jì)再出血率均低于對(duì)照組。說明術(shù)后短期兩種治療手段預(yù)防再出血的效果是相當(dāng)?shù)?，但從中長期來看，介入治療預(yù)防再出血效果明顯優(yōu)于藥物聯(lián)合內(nèi)鏡治療。本研究結(jié)果與國內(nèi)外多項(xiàng)研究[13-15]結(jié)果相同。分析原因：1）內(nèi)鏡下治療，本質(zhì)上是對(duì)曲張靜脈斷流封堵，從而快速止血，短期內(nèi)可達(dá)到預(yù)防再出血的效果，但隨著病情的發(fā)展，曲張靜脈再次顯露或新的曲張靜脈形成，導(dǎo)致再次出血；而TIPS 治療通過分流降低門靜脈壓力，從根本上使曲張靜脈逐漸消退，降低出血風(fēng)險(xiǎn)。隨訪患者術(shù)后胃鏡復(fù)查情況發(fā)現(xiàn)，介入組GOV 消退有效率高于對(duì)照組，也從側(cè)面證實(shí)了這一點(diǎn)。2）本研究中，介入組不僅行TIPS 手術(shù)，同時(shí)聯(lián)合了GCVE，可以更好地解決胃靜脈曲張，從而更好地預(yù)防再出血。

對(duì)介入組術(shù)后再出血的危險(xiǎn)因素進(jìn)行多因素分析發(fā)現(xiàn)，支架功能障礙和術(shù)前Child-Pugh 分級(jí)高是患者術(shù)后再出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。國內(nèi)的一項(xiàng)研究[16]表明，裸支架和術(shù)后發(fā)生分流道失功是影響患者術(shù)后再出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與本研究結(jié)果相似。支架功能障礙不僅是TIPS 術(shù)后主要的并發(fā)癥，還是術(shù)后再出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，介入術(shù)后應(yīng)關(guān)注支架功能情況，必要時(shí)應(yīng)采取措施預(yù)防支架功能障礙。

HE 不僅是TIPS 術(shù)后分流相關(guān)并發(fā)癥之一，也是肝硬化死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[17]。TIPS 術(shù)后腸源性神經(jīng)毒素直接經(jīng)分流道進(jìn)入體循環(huán)以及暫時(shí)性肝功能下降、血腦屏障通透性增加等因素[18]導(dǎo)致術(shù)后HE 發(fā)生率升高。本研究結(jié)果顯示，介入組術(shù)后HE 發(fā)生率高于對(duì)照組，但介入術(shù)后HE 多在術(shù)后3 個(gè)月內(nèi)發(fā)生且以輕度為主，通過去除誘因，乳果糖、食醋灌腸、腸道菌群調(diào)節(jié)劑等減少氨的產(chǎn)生，門冬氨酸鳥氨酸增加氨的代謝等內(nèi)科綜合治療可以治愈，僅少部分患者內(nèi)科保守治療后效果不佳，反復(fù)多次發(fā)生HE，嚴(yán)重者因?yàn)樯疃然杳远劳?。Pereira 等[6]研究發(fā)現(xiàn)，TIPS 術(shù)后HE 在臨床上多癥狀輕、時(shí)間短，應(yīng)避免高蛋白飲食、謹(jǐn)慎使用藥物，保持大便通暢、避免感染，多數(shù)HE 可在3～6 個(gè)月內(nèi)經(jīng)內(nèi)科治療或自限性緩解。Pereira 等[19]另一項(xiàng)研究表明，TIPS 術(shù)后3%～7%的患者可進(jìn)展為難治性HE，且多合并自發(fā)性分流。另外，經(jīng)門靜脈左支建立分流道[20]，選用8 mm 直徑支架[21]，自發(fā)性分流栓塞[22]均可降低HE 的發(fā)生率。

總之，TIPS 聯(lián)合GCVE 是治療EGVB 有效、安全的微創(chuàng)介入方法，可改善靜脈曲張程度，降低再出血率，支架功能障礙是影響EGVB 術(shù)后再出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。該治療方法雖然增加了HE的發(fā)病率，但以輕度為主，內(nèi)科保守治療易糾正。