毛 悅,靳 楠,王文儒,劉 健,蔣佩珍,唐旭東

(1. 北京中醫(yī)藥大學(xué),北京 100029;2. 中國中醫(yī)科學(xué)院研究生院,北京 100700;3.中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院,北京 100091)

再生障礙性貧血(aplastic anemia,AA),簡稱再障,是一種以全血細胞減少及貧血、出血、感染為主要表現(xiàn)的骨髓造血功能衰竭(bone marrow failure,BMF)性疾病[1],根據(jù)臨床表現(xiàn)可分為急性再生障礙性貧血(severe aplastic anemia,SAA)與慢性再生障礙性貧血(chronic aplastic anemia,CAA)[2]。西醫(yī)對本病的治療以免疫抑制(immunosuppressive therapy,IST)、促進造血以及造血干細胞移植等為主要方法,SAA與CAA經(jīng)過有效治療均可取得一定效果,但SAA發(fā)病急,病情進展迅速,患者常因感染及出血而死亡[2-3],故相較CAA療效差。AA歸中醫(yī)“髓勞”范疇,SAA屬“急髓勞”,CAA屬“慢髓勞”。AA病機以腎虛為主,累及心、肝、脾、腎等臟,且久病又有血瘀、痰濁、邪毒等交雜為患。CAA病機主要為“精虧髓枯為主兼加血瘀”,SAA病機為“急勞髓枯”,二者病機雖存在差異,但均可分為腎陰虛、腎陽虛及腎陰陽兩虛等以腎虛為主的不同證型[1],故臨床中對AA的治療多以補腎為核心展開。

麻柔教授是第四屆首都國醫(yī)名師,在中西醫(yī)結(jié)合治療血液病領(lǐng)域深耕50余年,以“整體觀念”“陰陽學(xué)說”等理論結(jié)合多年臨床經(jīng)驗在AA治療方面形成了獨特的學(xué)術(shù)思想及鮮明的治療特點?，F(xiàn)將麻柔治療AA經(jīng)驗整理如下,并從脾胃角度對顧護脾胃沖和之氣在提高AA臨床療效中的重要作用進行探討。

1 麻柔治療再生障礙性貧血的特點

1.1 分階段治療

麻柔提出,AA可分為以異常免疫為主和以骨髓衰竭為主2個階段。初發(fā)或SAA以異常免疫為主,臨床應(yīng)以IST為治,尤其是抗胸腺細胞球蛋白(anti-themocyte globulin,ATG)/ 抗淋巴細胞球蛋白(anti-lymphocyte,ALG)的及時應(yīng)用,能有效抑制異常免疫所致的“細胞因子風(fēng)暴”,同時配合補腎中藥聯(lián)合治療,以促進骨髓造血功能的恢復(fù)。CAA以骨髓衰竭為主,臨床多應(yīng)用補腎中藥聯(lián)合雄激素治療,其中雄激素多選用司坦唑醇[4]。

1.2 治病求本

治療應(yīng)以補腎為主。麻柔認為本病以腎虛為本、氣血虧虛為標(biāo),腎的陰陽偏衰貫穿疾病整個過程,故臨床分為腎陰虛、腎陽虛2型[5],以異常免疫為主的患者多屬腎陰虛,以骨髓衰竭為主的患者多屬腎陽虛[6]59。同時麻柔提出需動態(tài)觀察疾病發(fā)展中病情及病機的轉(zhuǎn)化,尤其是CAA,其起病緩慢,病程較長,日久耗傷陰精表現(xiàn)為腎陰虛,此時治療以滋補腎陰為主,后如出現(xiàn)陰虛內(nèi)熱漸輕,甚至出現(xiàn)腎陽虛癥狀,提示治療效佳,此時應(yīng)及時調(diào)整為溫補腎陽;若治療過程中復(fù)感毒邪,則陰虛癥狀未減輕,甚至出現(xiàn)陰陽離決的逆證,則表示預(yù)后差。此外麻柔雖常用補陽藥,但少單用純陽之品,而是長于陰中求陽,在滋陰基礎(chǔ)上用補陽藥。

1.3 重視脾胃

麻柔在治療過程中遵循李東垣以脾為重的思想,“內(nèi)傷脾胃,百病由生”,脾胃是水谷精微化生氣血陰精的關(guān)鍵,同時長期服藥易損傷脾胃功能,故臨床用六味地黃湯聯(lián)合四君子湯加味,同時加入大棗、生姜固護胃氣。此外麻柔少用滋膩厚味的藥物如阿膠、鹿角膠等,以防長期使用阻礙脾胃。同時麻柔重視舌診,對于舌苔厚膩伴納少便溏的患者,會加用砂仁、半夏、豆蔻、陳皮等燥濕理氣。此外通過舌診還能有效辨別病情屬寒還是屬熱、臟腑陰陽氣血的偏衰、疾病的順逆等。

1.4 運用經(jīng)方

麻柔常運用補腎填精的六味地黃湯和健脾益氣的四君子湯加味治療本病。具體方藥為:生地黃、熟地黃、山藥、牡丹皮、茯苓、澤瀉、綿萆薢、女貞子、桑葚、補骨脂、菟絲子、制何首烏、枸杞子、太子參、白術(shù)、生姜、大棗等。偏陽虛者可加入附子、桂枝、巴戟天等溫陽的藥物;偏陰虛者加入旱蓮草、白芍等滋養(yǎng)肝腎的藥物。此外對于病程較長(多10年以上)、中西醫(yī)常規(guī)治療均無效、靠輸血維持的患者,麻柔會加用雄黃,取其性溫散瘀的功效以助陽生血、活血化瘀,“虛久必瘀,瘀久必虛”[6]2-14,久病患者在本虛的基礎(chǔ)上兼有瘀血為患,此時瘀血既是病理產(chǎn)物又是致病因素,故需要在補腎健脾方藥中加入化瘀的含砷中藥雄黃(《輔行訣五臟用藥法要》治療五臟勞的腎勞、肝勞用藥中均有雄黃)。

1.5 中西醫(yī)結(jié)合

西醫(yī)治療指南中對AA的治療建議僅有骨髓移植與免疫抑制療法[3]。麻柔在臨床見到SAA患者用ATG/ALG治療1年以上、或CAA患者以環(huán)孢素治療1年以上仍未脫輸?shù)那闆r時,強調(diào)在中西醫(yī)結(jié)合治療方案中SAA可采用ATG/ALG、環(huán)孢素與中藥聯(lián)用治療,CAA也可應(yīng)用中藥加司坦唑醇或十一酸睪酮等中西醫(yī)結(jié)合治療方案[1]。蔣佩珍等[7]也通過臨床研究證實中西醫(yī)結(jié)合治療方案對AA有明確療效,并有助于患者輸血情況的改善。

2 顧護脾胃沖和之氣的理論闡釋

“沖和”古通“中和”?！皼_, 中也”, 即中正,“和”即合作與和諧, 而“沖”更有運動之義?！兜赖陆?jīng)》中“萬物負陰而抱陽, 沖氣以為和”體現(xiàn)了“沖和”對自然萬物化生的意義。而脾升胃降、脾胃為升降之樞紐、脾為中央土以灌四傍均體現(xiàn)了“沖和”在脾胃正常功能活動中的基礎(chǔ)性作用[8]。《四圣心源》中指出“陰陽未判,一氣混茫。氣含陰陽,則有清濁,清則浮升,濁則沉降,自然之性也。升則為陽,降則為陰,陰陽異位,兩儀分焉。清濁之間,是謂中氣,中氣者,陰陽升降之樞軸”[9]1。陰陽互根互用、互為一體,最終形成處于運動變化中的“陰平陽秘”、合而一體狀態(tài)。雖脾屬陰,而象地“藏而不泄”,胃屬陽,而象天“泄而不藏”,脾胃氣機亦一升一降,但正如《素問·六微旨大論篇》所云“天氣下降,氣流于地;地氣上升,氣騰于天。故高下相召,升降相因,而變作矣”,脾胃之間陰陽升降相互為用、互為一體相互滋生,而形成二者之間“陰平陽秘”的有序穩(wěn)態(tài)。動態(tài)平衡的“沖和之氣”升已而降、降已而生則化生變動,才可協(xié)調(diào)運轉(zhuǎn)而發(fā)揮其生化氣血的作用,以助人身生、長、化、收、藏。麻柔結(jié)合整體觀念及天人合一理論,提出“中和”是天地自然和人體的正常狀態(tài),氣之“和”乃是中醫(yī)治療的最高目標(biāo),而“中和”并非單純的協(xié)調(diào),其中蘊含著人作為鮮活生命體時各個臟腑間“有序”的生化運轉(zhuǎn)狀態(tài)[5]2-14。

3 顧護脾胃沖和之氣與再生障礙性貧血的關(guān)系

《脾胃論》云“谷氣通于脾。六經(jīng)為川,腸胃為海,九竅為水注之氣。九竅者,五臟主之。五臟皆得胃氣,乃能通利”[10]1,且中焦之所出,“亦并胃中,出上焦之后,此所受氣者,泌糟粕,蒸津液,化為精微,上注于肺脈,乃化而為血,以奉生身,莫貴于此”[10]3。故麻柔認為脾胃主水谷精微化生,為氣血生化之源,血液病多慢性為病需長期服藥,且藥物多滋膩,若脾胃氣化失常,即使應(yīng)用補益之品也徒添壅塞,反有助邪之弊,在AA中亦是如此。中焦脾胃運化功能的正常發(fā)揮有賴于氣機升降有序所形成“沖和之氣”的氣化作用?！皻饣蚬藻e,人何以生”,脾胃虛損,氣機升降失調(diào),有序的沖和狀態(tài)被打破而引起氣化失常。麻柔認為氣化的形成機制在于升降出入,氣化均是“化不可代,時不可違”,因此對于氣機升降失常引起的氣化異常應(yīng)“無代化,無違時,必養(yǎng)其和,待其來復(fù)”,恢復(fù)其有序運行以養(yǎng)其和[5]2-14。因此在治療AA時顧護脾胃功能不僅要運用補益、理氣、燥濕等藥物,更要注重“各從氣化”順勢利導(dǎo)養(yǎng)其“沖和”。

4 顧護脾胃沖和之氣在治療再生障礙性貧血中的應(yīng)用

4.1 護其“沖和”為基礎(chǔ)

AA雖根據(jù)臨床表現(xiàn)分為以發(fā)病急驟、毒邪入髓傷腎,導(dǎo)致腎不能藏精生髓化血之急髓勞,與發(fā)病緩慢、腎精耗損故而虛衰不能藏精生髓化血且精虧髓枯并多兼夾血瘀之慢髓勞,但二者均以髓為病位,勞為病性,以“精氣奪則虛”為病機高度概括[1]?！端貑枴り庩枒?yīng)象大論篇》指出“味歸形,形歸氣,氣歸精,精歸化”,故精的形成有賴于氣化的運轉(zhuǎn),而脾胃為藥物飲食主要氣化之所,正如《素問·六節(jié)藏象論篇》云“天食人以五氣,地食人以五味……五味入口藏于腸胃,味有所藏以養(yǎng)五氣,氣和而生,津液相成,神乃自生”,故脾胃承擔(dān)著化生精氣的重任。精氣化生功能的正常運行以“沖和”為基礎(chǔ)[8],故護其“沖和之氣”在AA的治療中發(fā)揮重要作用。

麻柔臨床治療CAA多以六味地黃湯與四君子湯方為基礎(chǔ)[6],主以補腎重以顧護脾胃兼培補虛損?！杜R證指南醫(yī)案·虛勞·陰陽并虛》曾言“許十九善嗔,食減無味,大便溏瀉。三年久病,內(nèi)傷何疑。但清內(nèi)熱,潤肺理嗽,總是妨礙脾胃。思人身病損,必先陰陽致偏,宗《內(nèi)經(jīng)》補臟通腑一法。四君子加桑葉、炒丹皮。又勞三年,形神大衰,食減無味,大便溏瀉,都是病深傳遍。前議四君子湯,以養(yǎng)脾胃沖和”[11]28。葉天士在此篇中提出以四君子湯養(yǎng)脾胃沖和之氣,其中參、苓、術(shù)、草此四者,人參為君其氣主升,可大補元氣以養(yǎng)脾胃,白術(shù)為臣苦溫而順脾喜燥惡濕之性可健運氣機,佐沉降之茯苓淡滲健脾祛濕,再以甘草調(diào)和藥力[12]。配伍雖非大補氣血卻甘溫益胃,有健運之功,可在補益中調(diào)和脾胃氣機,既補脾胃虛損又護脾升胃降之“沖和之氣”,有序升降得以維護,氣化作用得以發(fā)揮,故中焦可發(fā)揮 “宣五谷味,熏膚充身澤毛”的作用,若人身之霧露外達肌表,內(nèi)濡臟腑,雖未應(yīng)用大補之品卻可達補益正氣、滋生氣血之效。故四君子湯可在六味地黃湯填補腎精的同時護得脾胃沖和之氣,使氣化之力得以發(fā)揮,為精的化生提供基礎(chǔ)。

4.2 調(diào)其“沖和”為變化

《黃帝內(nèi)經(jīng)》言“天地陰陽者,不以數(shù)推,以象謂之”。麻柔臨證顧護沖和之氣時并不僅限于運用四君子湯,而重視藥物之象是否符合脾胃陰陽氣機升降特性,可恢復(fù)受損的“沖和之氣”發(fā)揮脾胃氣化功能,使“氣和而生,津液相成,神乃自生”。故在病情先服發(fā)生變化時麻柔多考慮以舌苔偏膩、中焦痞滿、納呆、腹脹、口臭或自覺空中異味等為主訴的患者可能處于腎虛基礎(chǔ)背景下脾胃不和為主證階段,故多以半夏瀉心湯為方加減,囑患者先服此方7～14劑以調(diào)和脾胃,恢復(fù)中焦有序的沖和之氣以保證氣化功能的發(fā)揮,再以補腎療法為核心辨證處以補益扶正、活血化瘀、清熱解毒之品,對證施治。

《四圣心源》云“陰生于上,胃以純陽而含陰氣,有陰則降,濁陰下降,是以清虛而善容納。陽生于下,脾以純陰而含陽氣,有陽則升,清陽上升,是以溫暖而善消磨。水谷入胃,脾陽磨化,渣滓下傳,而為糞溺,精華上奉,而變氣血”[9]8。AA患者本多脾胃薄弱,飲食、生活或服藥方式不當(dāng),貪涼飲冷、感受寒邪等多易損傷脾陽,脾陽不足則升提與溫運不及,“清氣在下則生飧泄”,出現(xiàn)大便溏瀉及運化失常的病情變化,不僅影響患者的生活質(zhì)量,亦可引起血象大幅波動,故麻柔對此類患者在臨證中多加入一味辛溫之炮姜,以其辛溫升散之性溫補脾陽、提升清氣,調(diào)和脾胃氣機升降秩序,以順應(yīng)運化功能的變化。

4.3 守其“沖和”為固守

無論CAA或SAA,麻柔均在所處方劑中加入生姜5片,大棗10枚。生姜色黃秉土色而生,又內(nèi)蘊火性,共承火土之德,入中焦可散脾胃氣滯、溫中止嘔;大棗色紅味甘,肉質(zhì)厚潤屬土而又含金氣,可以安中益氣[13]?！端貑枴り庩枒?yīng)象大論篇》中言“氣味辛甘發(fā)散為陽,酸苦涌泄為陰”,二者從氣味來看均屬陽,但陰陽中可再分陰陽,生姜辛散屬陽,大棗甘平屬陰,二者一陰一陽,相和成沖和之象,入中焦而守脾胃沖和,使補不足而不致濕聚生痰、阻滯氣機,同時益營通脈、調(diào)和營衛(wèi)固守所生正氣。生姜與大棗的藥理研究則顯示二者具有抗氧化、抗炎及調(diào)節(jié)免疫作用,提示對存在免疫功能異常的AA具有一定調(diào)節(jié)作用[14-15]。

5 典型病案

患者,女,5歲,體重24.5 kg,以“反復(fù)感冒、發(fā)熱持續(xù)6月余”為主訴于2017年10月16日初診。

患者2016年于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為SAA,于2016年4月行ATG治療,自訴ATG后效果不佳,仍反復(fù)感冒、發(fā)熱持續(xù)6月余,平素規(guī)律口服環(huán)孢素0.7 mL/次,每日2次,環(huán)孢素谷濃度為156 ng/L。2017年10月15日血常規(guī)示白細胞:3.35×109/L,中性粒細胞:1.58×109/L,血紅蛋白:101 g/L,血小板: 62×109/L,中性粒細胞百分比:47%,淋巴細胞百分比:41%。刻下癥見:反復(fù)感冒、發(fā)熱、納差,大便稀溏,舌紅,苔黃膩,脈沉。西醫(yī)診斷:重型再生障礙性貧血;中醫(yī)診斷:急髓勞,脾腎兩虛兼中焦氣機不運痰濕內(nèi)生證。中藥以補脾益腎,理氣化痰為法。處方一:炒苦杏仁10 g,陳皮10 g,法半夏10 g,茯苓10 g,炙甘草10 g,黃芩10 g,綿萆薢20 g,厚樸10 g,生姜10 g,大棗10枚。7劑,濃煎100 mL,早晚飯后分服,忌辛辣生冷。繼服處方二:熟地黃10 g,生地黃10 g,山藥6 g,山茱萸6 g,牡丹皮6 g,茯苓10 g,五味子6 g,女貞子15 g,綿萆薢10 g,補骨脂6 g,菟絲子6 g,制何首烏6 g,桑葚15 g,枸杞子10 g,淡豆豉10 g,巴戟天6 g,蒲公英15 g,桂枝6 g,太子參15 g,白術(shù)6 g,生姜10 g,大棗10枚,濃煎100 mL早晚飯后分服。環(huán)孢素0.6 mL,每日2次,司坦唑醇2 mg,每日2次,葡醛內(nèi)酯50 mg,每日2次;益腎生血片(熟地黃200 g,補骨脂200 g,黃芪200 g,當(dāng)歸100 g,旱蓮草100 g,仙鶴草200 g等水煎后壓片,0.5 g/片,含生藥量1.79 g)5片,每日1次,共服藥190天。

2018年4月24日二診,服上述湯劑6月后感冒頻率下降,大便偏軟,每日1～2次,脈沉,舌苔黃膩。2018年4月22日血常規(guī)示白細胞:5.31×109/L,中性粒細胞:1.9×109/L,血紅蛋白:109 g/L,血小板: 147×109/L,中性粒細胞百分比:36.1%,淋巴細胞百分比:53.5%。處方二去蒲公英,加炒苦杏仁10 g,黃芩10 g,濃煎100 mL,早晚飯后分服。忌辛辣生冷,西藥及益腎生血片繼服,共服藥167天。

2018年10月8日三診,患者未見反復(fù)感冒,納食尚可,二便調(diào),脈沉,舌苔黃膩。2018年10月2日,血常規(guī)示:白細胞:4.86×109/L,中性粒細胞:1.89×109/L,血紅蛋白:108 g/L,血小板: 164×109/L,中性粒細胞百分比:39.1%,淋巴細胞百分比:52%。原方及環(huán)孢素、司坦唑醇、葡醛內(nèi)酯、益腎生血片繼服。此后規(guī)律門診復(fù)診,四診合參辨證調(diào)整中藥湯劑,并根據(jù)肝腎功能等整體情況調(diào)整中西成藥劑量,自2018年至2021年8月23日患者自訴無明顯不適,未出現(xiàn)反復(fù)感冒情況,納食可,二便調(diào)。血常規(guī)示白細胞控制在4.96×109/L～6.75×109/L,血紅蛋白控制在104～148 g/L,血小板控制在180×109/L～335×109/L。

按:西醫(yī)在重型再障發(fā)病后可應(yīng)用的治療手段較局限,加之此患者三系造血降低嚴(yán)重,患者病程中出現(xiàn)貧血、出血、感染癥狀較重,極大地影響了患者的生存及生活質(zhì)量。另外部分患者也可因多種原因?qū)е翧LG和ATG治療無效,病程中極易出現(xiàn)感染與出血引起患者死亡。本案患者為重型再障行ATG治療后,三系造血仍處于偏低水平,同時考慮患兒為稚陰稚陽之體,脾胃虛弱,氣機不運而內(nèi)生痰濕,故先以二陳湯合健運脾胃氣機、恢復(fù)脾升胃降以生沖和之氣為治,再以六味地黃丸合四君子湯加減補益脾腎、固本培元,二診時可見大便溏瀉及反復(fù)外感癥狀緩解,白細胞、紅細胞與血小板計數(shù)均有所上升,結(jié)合四診,提示脾胃氣機雖已基本恢復(fù),但痰濕仍存,故去處方一,專以補益脾腎并在方劑中去蒲公英加黃芩與炒苦杏仁燥濕化痰,調(diào)暢脾胃氣機。三診時食欲增加,大便未見溏瀉,反復(fù)外感癥狀較前明顯好轉(zhuǎn),白細胞、紅細胞與血小板持續(xù)增加,提示脾胃氣機與功能逐漸恢復(fù),先天與后天得以充養(yǎng),后續(xù)復(fù)診中首原方補益脾腎,并始終加入生姜、大棗調(diào)和脾胃,以養(yǎng)“沖和之氣”,使中焦氣化功能正常運行,后天得養(yǎng)則先天得充而血象逐漸恢復(fù),癥狀明顯緩解,患者生活質(zhì)量顯著提高。

6 結(jié)語

AA以髓勞為名,雖虛實夾雜但嚴(yán)重的正氣虛損貫穿疾病全程,使運用補益之品扶助正氣成為本病治療主線。辨證論治理念提示疾病雖以病機為核心但仍時時處于變化之中,同時藥品種類繁多,如何恰當(dāng)把握時機以藥象對應(yīng)病象對臨床療效有很大影響?！杜R證指南醫(yī)案》云“形不足者,溫之以氣;精不足者,補之以味。今納谷如昔,當(dāng)以血肉充養(yǎng)”[11]20。因“納谷如昔”脾胃功能正常方可“以血肉充養(yǎng)”,故臨床中脾胃沖和之氣有序、氣化功能正常恰可作為補益藥物應(yīng)用的前提與基礎(chǔ),以保證臨床獲得較好療效。