劉 虹 王智彪 張 彩

隨著外科治療理念的發(fā)展和科技的進(jìn)步，近年來(lái)涌現(xiàn)出許多微無(wú)創(chuàng)治療方式，如聚焦超聲消融、微波消融、射頻消融、冰凍消融等。其中聚焦超聲消融已被廣泛應(yīng)用于各種實(shí)體良惡性腫瘤及非腫瘤疾病的治療，其主要作用效應(yīng)為熱效應(yīng)、機(jī)械效應(yīng)和空化效應(yīng)。臨床實(shí)際應(yīng)用中，傳統(tǒng)的聚焦超聲消融主要利用熱效應(yīng)使靶區(qū)腫瘤細(xì)胞發(fā)生凝固性壞死，但腫瘤血供會(huì)影響熱能量沉積，可能造成腫瘤壞死不完全；同時(shí)熱量長(zhǎng)時(shí)間累積存在周邊正常組織燒傷的風(fēng)險(xiǎn)。為保證在有效消融腫瘤的同時(shí)避免周圍正常組織熱損傷的風(fēng)險(xiǎn)，研究者開始探討利用聚焦超聲的非熱效應(yīng)治療疾病的可能。組織摧毀術(shù)是一種基于超聲的非熱損傷、非電離輻射、非入侵式的聚焦超聲技術(shù)［1］，其使用低占空比（＜4%）、短持續(xù)時(shí)間（微秒至毫秒級(jí)）［2-3］的脈沖超聲，極大程度上避免了熱沉積，并利用脈沖超聲的高峰值負(fù)壓（＞10 MPa）在靶區(qū)產(chǎn)生空化泡，將靶區(qū)組織粉碎液化至亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)［3］，從而摧毀目標(biāo)組織，達(dá)到治療目的。本文就組織摧毀術(shù)的作用原理、特點(diǎn)，以及離體實(shí)驗(yàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)的最新研究結(jié)果進(jìn)行綜述。

一、組織摧毀術(shù)的原理及分類

組織摧毀術(shù)消融系統(tǒng)主要由聚焦超聲換能器、與之匹配的驅(qū)動(dòng)系統(tǒng)、超聲或磁共振影像監(jiān)控系統(tǒng)、換能器運(yùn)動(dòng)控制系統(tǒng)和耦合介質(zhì)組成。為滿足組織摧毀術(shù)所需的焦點(diǎn)處壓力，換能器通常為低f 系數(shù)（換能器口徑與焦距比值＜1）、高聚焦增益（≥30 dB）的大口徑換能器。驅(qū)動(dòng)系統(tǒng)要求高壓脈沖發(fā)生器能產(chǎn)生數(shù)千伏和幾千瓦峰值功率的短脈沖以驅(qū)動(dòng)換能器［1］。影像監(jiān)控系統(tǒng)在治療前定位及治療過(guò)程中具有圖像引導(dǎo)及實(shí)時(shí)監(jiān)控的作用，其中超聲影像監(jiān)控系統(tǒng)的超聲探頭常位于換能器中間，以便對(duì)病灶所在層面進(jìn)行成像；磁共振影像監(jiān)控系統(tǒng)則要求兼容超聲換能器和定位器。運(yùn)動(dòng)控制系統(tǒng)可通過(guò)機(jī)械臂機(jī)械移動(dòng)或電動(dòng)定位器控制換能器的三維運(yùn)動(dòng)，使焦點(diǎn)能覆蓋靶區(qū)組織。耦合介質(zhì)通常為脫氣水，確保超聲波的有效傳輸。通過(guò)調(diào)節(jié)脈沖強(qiáng)度（脈沖超聲的聲壓）、脈沖重復(fù)周期（兩相鄰脈沖間隔時(shí)間）、脈沖重復(fù)頻率（pulse repetition frequency，PRF，即每秒發(fā)射的脈沖次數(shù)）、占空比（脈沖時(shí)間在脈沖重復(fù)周期的百分比）等參數(shù)［4］，可誘導(dǎo)產(chǎn)生不同的空化泡。依據(jù)空化泡產(chǎn)生方式的不同，可將組織摧毀術(shù)分為空化云型組織摧毀術(shù)（cavitation cloud histotripsy，CH）和沸騰型組織摧毀術(shù)（boiling histotripsy，BH）。

1.CH：常使用微秒級(jí)（0.5～200.0 μs）［5-6］、峰值負(fù)壓＞15 MPa、占空比≤1%的脈沖超聲。由于組織的非均質(zhì)性，高頻率、高強(qiáng)度的超聲波在組織中進(jìn)行非線性傳播形成強(qiáng)烈的沖擊波［7］。這種沖擊波的強(qiáng)度與峰值負(fù)壓相關(guān)，峰值負(fù)壓越高，非線性效應(yīng)越明顯，沖擊波越強(qiáng)，當(dāng)峰值負(fù)壓達(dá)到一定閾值時(shí)，則會(huì)形成微米級(jí)的微氣泡，這一現(xiàn)象被稱為空化［4］。微氣泡在入射聲波的作用下膨脹并最終破裂、崩塌，產(chǎn)生千兆帕級(jí)的壓力沖擊波［4］，使組織粉碎至亞細(xì)胞水平。在每個(gè)脈沖期間焦點(diǎn)區(qū)域內(nèi)將產(chǎn)生大量的微氣泡云，這些微氣泡的反復(fù)膨脹和塌陷最終導(dǎo)致組織被粉碎而形成界限分明的液化損傷。不同組織產(chǎn)生空化云所需峰值負(fù)壓是固定的，稱為該組織空化的固有閾值。當(dāng)使用的脈沖超聲峰值負(fù)壓高于組織空化的固有閾值時(shí)，使用1～2個(gè)脈沖即可在焦點(diǎn)處瞬間產(chǎn)生空化云［8］，此時(shí)CH 又被稱為固有閾值組織摧毀術(shù)；而當(dāng)峰值負(fù)壓低于固有閾值時(shí)，將先產(chǎn)生單個(gè)微氣泡，由于非線性傳播效應(yīng)產(chǎn)生的沖擊波在微氣泡上可發(fā)生反射及相位反轉(zhuǎn)，向換能器方向傳播，峰值負(fù)壓將超過(guò)組織空化的固有閾值從而產(chǎn)生空化云，故該方式又被稱為沖擊波散射組織摧毀術(shù)。

2.BH：使用毫秒級(jí)、峰值負(fù)壓10～20 MPa、占空比≤2%的脈沖超聲［9］。毫秒級(jí)脈沖超聲在組織中由于非線性傳播效應(yīng)，可在焦點(diǎn)區(qū)域內(nèi)產(chǎn)生激波陣面，組織吸收激波后溫度升高（＞100 ℃），在微米范圍內(nèi)產(chǎn)生沸騰氣泡，并膨脹成毫米大小的氣泡，與進(jìn)入的沖擊波進(jìn)一步相互作用后產(chǎn)生很高的負(fù)壓，形成微氣泡團(tuán)。微氣泡與組織相互作用形成微射流，使組織被推入沸騰氣泡中，導(dǎo)致氣泡腔內(nèi)組織碎裂。沸騰氣泡出現(xiàn)的時(shí)間與脈沖超聲輸出功率及頻率均相關(guān)，較高的輸出功率和頻率可縮短沸騰氣泡出現(xiàn)的時(shí)間；控制脈沖超聲輸出時(shí)間，使其略長(zhǎng)于沸騰氣泡出現(xiàn)所需的時(shí)間則可以較好地抑制熱沉積、減少熱損傷［4］。

BH 與CH 均可實(shí)現(xiàn)靶區(qū)組織的粉碎液化，但由于二者產(chǎn)生空化泡的方式不同，在臨床應(yīng)用中各具優(yōu)勢(shì)。與BH 比較，CH對(duì)設(shè)備控制脈沖超聲輸出時(shí)間精度要求更高，但其空化更容易在低頻率換能器中實(shí)現(xiàn)，可達(dá)治療深度也更深［1］；而BH 較CH需要更高的峰值正壓（＞70 MPa），對(duì)設(shè)備功率電子器件要求更高，通過(guò)使用更高頻率換能器可以快速形成沸騰氣泡，從而更精確地聚焦［10］。

二、組織摧毀術(shù)的研究現(xiàn)狀

為探究組織摧毀術(shù)用于治療疾病的可行性，研究者進(jìn)行了許多離體實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等臨床前研究，同時(shí)也有文獻(xiàn)［1］報(bào)道了其在部分腫瘤中的應(yīng)用，或前列腺增生、心血管病變等非腫瘤性疾病的臨床試驗(yàn)。

（一）良惡性腫瘤治療

1.肝腫瘤：目前已有較多研究開始探索組織摧毀術(shù)用于治療肝腫瘤的可行性。早期實(shí)驗(yàn)研究通過(guò)正常動(dòng)物模型進(jìn)行了驗(yàn)證，如Khokhlova 等［11］應(yīng)用豬模型證實(shí)了組織摧毀術(shù)可實(shí)現(xiàn)肝組織經(jīng)皮粉碎而無(wú)不良反應(yīng)，有較好的安全性，促進(jìn)了組織摧毀術(shù)用于治療肝臟惡性腫瘤的進(jìn)一步探索；Worlikar 等［12］將肝癌細(xì)胞移植到小鼠皮下，在腫瘤生長(zhǎng)至最大徑＞5 mm 時(shí)應(yīng)用1～2 個(gè)脈沖、PRF 為100 Hz 的CH 粉碎腫瘤，證實(shí)了其在治療肝臟惡性腫瘤方面具有一定潛力。隨后，該研究小組在大鼠肝癌模型［13］中比較了組織摧毀術(shù)圍繞腫瘤外周的部分損毀組、完全損毀組與假手術(shù)組治療局部腫瘤進(jìn)展的差異，結(jié)果顯示在部分損毀組及完全損毀組中93.3%的大鼠腫瘤體積明顯縮小且無(wú)腫瘤復(fù)發(fā)，生存時(shí)間總體優(yōu)于假手術(shù)組（P=0.039），表明組織摧毀術(shù)用于肝癌治療具有較大潛力，局部腫瘤進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)低。為進(jìn)一步評(píng)估CH 粉碎原發(fā)性腫瘤后對(duì)腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的影響，該研究組在大鼠肝癌模型［14］中對(duì)腫瘤進(jìn)行部分粉碎，治療范圍主要圍繞腫瘤外周，粉碎體積約為50%～75%的靶區(qū)腫瘤，結(jié)果顯示即使僅部分治療，81%的大鼠局部腫瘤完全吸收，且均無(wú)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，證實(shí)了組織摧毀術(shù)在預(yù)防腫瘤局部進(jìn)展及轉(zhuǎn)移方面有一定作用。此外，為探究組織摧毀術(shù)作用后的機(jī)體愈合進(jìn)程，Heo 等［15］觀察了行BH 后大鼠肝臟愈合反應(yīng)的演變，結(jié)果表明BH 能觸發(fā)正常的創(chuàng)面愈合級(jí)聯(lián)反應(yīng)和組織再生（如細(xì)胞外基質(zhì)重塑、血管生成、肝細(xì)胞再生等），而不會(huì)誘導(dǎo)肝纖維化或在治療部位形成永久性瘢痕組織，有利于機(jī)體的恢復(fù)。

動(dòng)物模型的研究結(jié)果在一定程度上證實(shí)了組織摧毀術(shù)用于無(wú)創(chuàng)治療肝腫瘤的可行性和安全性，為組織摧毀術(shù)轉(zhuǎn)向臨床應(yīng)用提供了有力證據(jù)。近期Vidal-Jove 等［16］報(bào)道了CH 首次應(yīng)用于人肝腫瘤治療的多中心Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果，研究共納入8 例患者（7 例轉(zhuǎn)移性肝癌和1 例原發(fā)性肝癌），共粉碎了11 個(gè)腫瘤，治療過(guò)程中患者耐受良好，均無(wú)不良事件發(fā)生，提示組織摧毀術(shù)作為一種新的肝腫瘤局部治療方法安全且有效，但仍需通過(guò)長(zhǎng)期隨訪探索該治療方式的遠(yuǎn)期療效。

2.腎腫瘤：組織摧毀術(shù)在腎組織相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究［17］的結(jié)果與在肝臟觀察到的結(jié)果相似，靶區(qū)形成勻漿化損傷，而腎集合系統(tǒng)較腎皮質(zhì)的損傷閾值更高，表現(xiàn)出組織選擇性的特性［11，18］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究［11］發(fā)現(xiàn)輻照深度為3～4 cm 時(shí)，豬腎臟經(jīng)肋骨的BH所需功率是離體腎臟的3～5倍，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生損傷的大小取決于脈沖數(shù)量而非總脈沖超聲輸出時(shí)間，使用高PRF、短持續(xù)時(shí)間的脈沖更有利于提高療效，同時(shí)增加脈沖超聲輸出功率也有利于縮短BH 達(dá)到沸騰氣泡出現(xiàn)的時(shí)間，加快空化的產(chǎn)生從而縮短治療時(shí)間。Styn 等［19-20］通過(guò)兔VX-2 腫瘤腎移植模型分別就組織摧毀術(shù)治療腎腫瘤的可行性、安全性及對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移的影響進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)使用BH 對(duì)腎腫瘤進(jìn)行粉碎后，并不會(huì)增加腫瘤轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，且安全、可行。另一探討B(tài)H摧毀Eker大鼠腎細(xì)胞癌的實(shí)驗(yàn)研究［21］也得到相似結(jié)果，該研究還證實(shí)BH 可促進(jìn)大鼠全身炎癥反應(yīng)，啟動(dòng)系統(tǒng)適應(yīng)性免疫應(yīng)答。

3.骨肉瘤：既往應(yīng)用組織摧毀術(shù)粉碎離體犬骨肉瘤的研究［5］表明，組織摧毀術(shù)可完全粉碎腫瘤的軟組織成分及被浸潤(rùn)的類骨質(zhì)基質(zhì)區(qū)域。隨后的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究［22］探討了組織摧毀術(shù)治療犬自發(fā)性軟組織肉瘤和骨肉瘤的可行性，該研究對(duì)5 只犬的腫瘤（最大徑1.25～3.00 cm）進(jìn)行治療（PRF 為500 Hz，劑量為500 個(gè)脈沖/點(diǎn)），結(jié)果顯示組織摧毀術(shù)可以完全粉碎這兩種類型的腫瘤。這些研究為組織摧毀術(shù)在臨床上轉(zhuǎn)化為犬和人骨肉瘤的治療標(biāo)準(zhǔn)奠定了基礎(chǔ)。

4.胰腺癌：其是存活率最低的惡性腫瘤之一。對(duì)于不具備手術(shù)指征的胰腺癌患者，組織摧毀術(shù)可能是治療不可切除胰腺癌的一種潛在的有效方式。Mouratidis 團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)臨床研究［23］對(duì)9 例胰腺癌患者進(jìn)行了超聲強(qiáng)度為1～2 kJ/cm2的組織摧毀術(shù)治療，患者中位總生存期為10 個(gè)月，不良反應(yīng)主要為皮膚灼痛和輕度腹痛，但均無(wú)需處理，后自行緩解。此外，該研究還進(jìn)一步納入3 例患者采用化療聯(lián)合組織摧毀術(shù)的治療方案，患者共進(jìn)行了32 次化療，其中6 次聯(lián)合使用組織摧毀術(shù)，結(jié)果顯示患者的總生存期為10.6～26.0個(gè)月（截至研究報(bào)道時(shí)仍有2例患者存活），表明化療聯(lián)合組織摧毀術(shù)可能更有利于晚期胰腺癌的治療，但相關(guān)假設(shè)還需進(jìn)一步驗(yàn)證。

5.前列腺癌：Schade等［24］通過(guò)構(gòu)建犬ACE-1前列腺腫瘤模型探討了組織摧毀術(shù)治療前列腺癌的可行性，研究共納入10只犬，3 只為假手術(shù)組，7 只犬進(jìn)行組織摧毀術(shù)治療（治療組，PRF 500 Hz，占空比＜1%），結(jié)果顯示組織摧毀術(shù)可以將腫瘤組織粉碎，且通過(guò)超聲可以觀測(cè)到空化云活動(dòng)范圍，提示組織摧毀術(shù)用于局部治療前列腺癌有一定的可行性。同時(shí)該研究還發(fā)現(xiàn)，在假手術(shù)組發(fā)生肺或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的時(shí)間節(jié)點(diǎn)，治療組未觀察到明顯的轉(zhuǎn)移灶，提示組織摧毀術(shù)可能存在免疫效應(yīng)，但相關(guān)假設(shè)還需進(jìn)一步驗(yàn)證。

6.子宮肌瘤：Simon 等［25］關(guān)于人離體子宮肌瘤組織的實(shí)驗(yàn)探討了組織摧毀術(shù)治療子宮肌瘤可行性，結(jié)果表明盡管子宮肌瘤膠原纖維束相較于肝、腎等組織而言更多，但組織摧毀術(shù)仍可實(shí)現(xiàn)對(duì)靶區(qū)組織的完全粉碎，表明組織摧毀術(shù)用于治療子宮肌瘤有一定可行性，未來(lái)需通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)進(jìn)一步探討其安全性和有效性。

（二）非腫瘤性疾病治療

1.前列腺增生：組織摧毀術(shù)用于前列腺組織摧毀的可行性已通過(guò)正常犬［26］及犬前列腺增生模型［27］驗(yàn)證，表明組織摧毀術(shù)可實(shí)現(xiàn)犬前列腺組織的經(jīng)腹粉碎。因前列腺組織和非間質(zhì)腫瘤較尿道組織更易被粉碎［28］，因此組織摧毀術(shù)可在摧毀增生前列腺組織的同時(shí)，保留尿道的完整性。在動(dòng)物研究的基礎(chǔ)上，Khokhlova 等［29］研究證實(shí)BH 可粉碎人離體前列腺組織，且組織學(xué)分析結(jié)果顯示靶區(qū)為完全勻漿化的細(xì)胞碎片，符合組織摧毀術(shù)誘導(dǎo)的機(jī)械損傷結(jié)果。隨后，組織摧毀術(shù)被應(yīng)用于經(jīng)會(huì)陰治療前列腺增生的臨床研究［30］，該研究共納入25 例患者，治療時(shí)間為60 min，在治療過(guò)程中超聲均觀察到空化云；治療后6個(gè)月隨訪顯示，患者下尿路梗阻癥狀得到明顯改善，但治療后未觀察到前列腺損毀后脫落組織，這與關(guān)于犬的實(shí)驗(yàn)研究［31］結(jié)果相反，分析可能為骨性骨盆的遮擋及人前列腺深度較深，導(dǎo)致超聲能量衰減更多，從而使其有效性降低。因此，如何減少能量衰減，提高治療的有效性是后續(xù)研究亟待解決的問題。

2.血栓、血腫：組織摧毀術(shù)應(yīng)用于超聲溶栓的主要特點(diǎn)是可在不使用溶栓劑的情況下局部粉碎血栓，避免了溶栓治療的全身出血風(fēng)險(xiǎn)。通過(guò)調(diào)節(jié)峰值負(fù)壓、占空比和PRF 等，可在減少靶區(qū)血管損傷的同時(shí)，將血凝塊粉碎至直徑100 μm 左右的碎塊，最大限度地減少血凝塊碎片的產(chǎn)生［32］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究［33-34］結(jié)果也表明組織摧毀術(shù)可作為一種治療深靜脈血栓的新手段。Zhang 等［32］應(yīng)用組織摧毀術(shù)（PRF 為100 Hz，劑量為1000 個(gè)脈沖/點(diǎn)）對(duì)14頭豬靜脈血栓模型進(jìn)行溶栓治療，治療過(guò)程中經(jīng)超聲均可見空化云，其中13 頭豬治療后血流量恢復(fù)或明顯增加，重新開放的血流通道直徑可達(dá)原血管直徑的64%。此外，組織摧毀術(shù)還被用于快速液化大型血腫，以期通過(guò)細(xì)針抽吸液化后成分，減少因血腫形成導(dǎo)致的一系列并發(fā)癥。Ponomarchuk等［35］應(yīng)用人體血腫模型評(píng)估組織摧毀術(shù)液化血腫的效率和速度，在使用占空比為1%，單次持續(xù)時(shí)間分別為10.0、2.0、0.4 ms 的脈沖對(duì)體積為85 cm3的血腫模型進(jìn)行液化后，發(fā)現(xiàn)其液化血腫的速度分別為0.32、0.68、2.62 ml/min，并在液化成分中觀察到勻漿化的血細(xì)胞及長(zhǎng)度＜150 μm 的纖維蛋白片段，提示該方法可為臨床治療大型血腫提供新思路。

3.心血管病變：組織摧毀術(shù)在心血管病變方面的應(yīng)用主要為治療主動(dòng)脈瓣狹窄。與通過(guò)粉碎腫瘤細(xì)胞治療實(shí)體腫瘤不同，組織摧毀術(shù)治療主動(dòng)脈瓣狹窄的主要原理是將鈣化瓣膜以機(jī)械振動(dòng)方式進(jìn)行軟化，增加其活動(dòng)度，從而改善瓣膜狹窄。Messas 等［36］在豬模型上驗(yàn)證了組織摧毀術(shù)經(jīng)胸軟化主動(dòng)脈瓣的安全性和有效性；隨后該團(tuán)隊(duì)開展了首項(xiàng)小樣本人體研究［37］，納入的10 例主動(dòng)脈瓣狹窄患者平均治療時(shí)間為52 min，平均超聲強(qiáng)度為（221±87）J/mm2；術(shù)后1 個(gè)月隨訪均未見死亡、心肌梗死、中風(fēng)或短暫性腦缺血發(fā)作。雖然該研究初步探索了組織摧毀術(shù)治療鈣化性主動(dòng)脈瓣狹窄的可行性，但其長(zhǎng)期安全性和有效性還有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

三、組織摧毀術(shù)的免疫效應(yīng)

除可以直接粉碎靶區(qū)組織尤其是腫瘤細(xì)胞外，組織摧毀術(shù)還能刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)，誘導(dǎo)遠(yuǎn)隔效應(yīng)。已有研究［38-39］對(duì)組織摧毀術(shù)的局部免疫反應(yīng)和全身免疫反應(yīng)分別進(jìn)行了探索，其免疫機(jī)制主要包括抑制促腫瘤細(xì)胞、產(chǎn)生損傷相關(guān)分子模式（damage-associated molecular patterns，DAMP）、直接增加局部細(xì)胞免疫反應(yīng)、調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境、增強(qiáng)全身抗腫瘤免疫反應(yīng)及與檢查點(diǎn)抑制劑治療的協(xié)同作用等。一項(xiàng)探討組織摧毀術(shù)對(duì)胰腺癌影響的實(shí)驗(yàn)研究［40］通過(guò)對(duì)小鼠胰腺癌Pan02 細(xì)胞施加1～2 個(gè)周期、PRF 為250 Hz 的脈沖后觀察發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組釋放的DAMP較未處理組顯著增加（P＜0.05），提示小鼠免疫系統(tǒng)激活，抗腫瘤免疫增強(qiáng)。隨后，研究者將Pan02 細(xì)胞注射到小鼠皮下，待腫瘤最大徑＞6 mm 后，對(duì)小鼠施加PRF 為250 Hz、劑量為250 個(gè)脈沖/點(diǎn)的組織摧毀術(shù)，結(jié)果顯示小鼠總存活率顯著增加，治療后24 h 小鼠產(chǎn)生的DAMP 增加，提示組織碎催術(shù)可以促進(jìn)免疫系統(tǒng)激活。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)治療14 d內(nèi)維持腫瘤微環(huán)境的促腫瘤細(xì)胞（如髓源性抑制細(xì)胞、腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞等）數(shù)量減少，腫瘤微環(huán)境被破壞，從而使腫瘤更容易被抗腫瘤細(xì)胞識(shí)別和攻擊?？傊?，組織摧毀術(shù)引發(fā)的免疫效應(yīng)在一定程度上可復(fù)制，甚至可調(diào)節(jié)，但目前研究主要集中在小鼠或大鼠等動(dòng)物模型中，對(duì)于使用的脈沖持續(xù)時(shí)間、PRF、輸出功率等相關(guān)參數(shù)還需進(jìn)一步研究。

四、組織摧毀術(shù)的局限性

實(shí)際應(yīng)用中，組織摧毀術(shù)因其作用機(jī)制的特點(diǎn)，對(duì)治療聲通道及靶組織有一定要求。對(duì)于治療聲通道，為確保焦點(diǎn)處的聲壓足夠產(chǎn)生聲空化，聲通道內(nèi)應(yīng)無(wú)骨性或含氣組織（如肋骨、腸道等），同時(shí)由于組織聲衰減效應(yīng)的存在，靶組織深度（焦點(diǎn)-皮膚距離）不能過(guò)大，因此對(duì)于胰腺、前列腺等人體深部器官的病變或過(guò)度肥胖患者而言，可能存在治療強(qiáng)度不足的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于靶組織，肺和腸道等含氣器官由于空化閾值很低，組織摧毀術(shù)可能對(duì)周圍正常組織造成間接損傷［1］。此外，與聚焦超聲消融相比，組織摧毀術(shù)有一定誘發(fā)治療區(qū)域內(nèi)血管血栓形成的概率，這可能是由于空化引起的血小板活化和聚集所致。另外，理論上組織摧毀術(shù)產(chǎn)生的機(jī)械力有將癌細(xì)胞從靶腫瘤中釋放出來(lái)并增加轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，但目前研究顯示組織摧毀術(shù)治療后腫瘤轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)并未增加［19］，這可能與其抗腫瘤免疫效應(yīng)有關(guān)，但相關(guān)的機(jī)制尚無(wú)更深一步的闡述。

五、總結(jié)

組織摧毀術(shù)具有無(wú)創(chuàng)、損傷邊界清晰、機(jī)械粉碎組織和組織選擇特性等特點(diǎn)，與聚焦超聲消融相比無(wú)熱損傷風(fēng)險(xiǎn)。目前組織摧毀術(shù)的臨床試驗(yàn)結(jié)果初步驗(yàn)證了其治療肝癌、胰腺癌等腫瘤和前列腺增生等多種非腫瘤性疾病的安全性和有效性，表明該技術(shù)具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。但在組織摧毀術(shù)成為廣泛的臨床治療手段前，仍需大量的技術(shù)開發(fā)、臨床前研究和臨床試驗(yàn)對(duì)其長(zhǎng)期有效性和免疫效應(yīng)進(jìn)行深入探索。