胡云皓，吳好庭，門立強，劉 緋，王 嘉，孔冬妮，鄧 永，翟天舒，萬建青，毛婭卿

（中國獸醫(yī)藥品監(jiān)察所，北京 100081）

裂谷熱（Rift Valley fever，RVF）是由布尼亞病毒科白蛉病毒屬的裂谷熱病毒（Rift Valley fever virus，RVFV）引起的超急性或急性發(fā)熱性人獸共患傳染病，主要通過伊蚊和庫蚊傳播，反芻動物和人類易感，臨床癥狀表現(xiàn)為高熱、淋巴結(jié)炎，鼻腔和眼部有分泌物以及嘔吐，典型特征是高流產(chǎn)率和新生兒高死亡率[1]。RVF傳播病媒在全球廣泛分布，隨著近年來進出口貿(mào)易頻繁，全球氣候變化，導致RVFV跨界傳播風險逐漸增加。RVF是《中華人民共和國進境動物檢疫疫病名錄》中的二類傳染病[2]。我國于2016年確診首例輸入性RVF病例[3]。目前，該病已有疫苗應(yīng)用于家畜免疫，但暫無批準用于人的疫苗[4]，尚不能有效防控該病，因此提高對RVF傳播風險因素的認識，完善生物安全防控制度，對預(yù)防該病在國內(nèi)的暴發(fā)至關(guān)重要。

1 流行狀況

RVF在許多非洲國家呈地方性流行，在阿拉伯半島和一些印度洋島嶼也曾發(fā)生過大規(guī)模疫情[5]，特別是在暴雨和洪澇災(zāi)害后常呈暴發(fā)性流行[6]。

1.1 動物間流行情況

RVFV主要感染綿羊、山羊、牛和駱駝等反芻動物，其中綿羊最易感，其他易感物種還包括羚羊、非洲水牛、猴子、貓、狗以及嚙齒動物。RVF最早于1930—1931年在肯尼亞裂谷地區(qū)暴發(fā)[7]，此后肯尼亞每隔3～15年就會暴發(fā)疫情[8-9]。1950年南非暴發(fā)RVF疫情，造成10萬只綿羊死亡，50萬只流產(chǎn)[7]；1973年，蘇丹發(fā)生RVF疫情[10]；1974—1975年納米比亞和南非發(fā)生大范圍RVF疫情，莫桑比克、贊比亞和津巴布韋也周期性發(fā)生疫情[10]；1977年，埃及發(fā)生人RVF疫情[7]，此后在尼羅河流域和三角洲地區(qū)持續(xù)發(fā)生綿羊、山羊、牛、水牛和駱駝感染情況[10]。1987年，毛里塔尼亞南部和塞內(nèi)加爾北部的塞內(nèi)加爾河流域發(fā)生了嚴重的RVF疫情[10]。1997—1998年，肯尼亞東北部和索馬里西南部發(fā)生RVF疫情，造成了人員死亡和牲畜（特別是駱駝）損失[10]。1998年，毛里塔尼亞和塞內(nèi)加爾再次暴發(fā)RVF疫情[10]。2000年9月，位于阿拉伯半島的沙特阿拉伯和也門報告發(fā)生RVF疫情，造成綿羊和山羊廣泛流產(chǎn)，這是RVF首次在非洲以外地區(qū)發(fā)生，引發(fā)了人們對RVF可能會蔓延到亞洲其他地區(qū)和歐洲的擔憂[1]。據(jù)WOAH-WAHIS數(shù)據(jù)統(tǒng)計，2005—2022年全球共有22個非洲國家和2個亞洲國家以及法屬馬約特島報告發(fā)生動物RVF疫情，累計報告疫情1 452起，約7.8萬只（頭）動物被感染，其中超過1.9萬只（頭）死亡（表1）。

表1 2005—2022年全球動物RVF發(fā)生情況

1.2 人間流行情況

RVF是一種病毒性人獸共患病，主要影響動物，也可傳染人。大多數(shù)人間感染由接觸受感染動物的血液或器官導致，受感染蚊子叮咬也會導致人間感染，迄今尚無資料證明RVF可在人與人之間傳播。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）有關(guān)資料，2000年以來，共有沙特阿拉伯、也門、埃及、肯尼亞、索馬里、坦桑尼亞、蘇丹、馬達加斯加、南非、毛里塔尼亞和尼日爾等11個國家報告發(fā)生人間RVF疫情，共報告人間病例4 641例，其中957例死亡[11]（表2）。

表2 2000年以來全球人間RVFV感染情況 單位：個

2 流行風險因素

2.1 傳播途徑

研究[12-13]發(fā)現(xiàn)，RVFV可以在蚊子體內(nèi)復(fù)制，感染RVFV的雌性蚊子還可能通過產(chǎn)卵或經(jīng)陰道將病毒傳播至后代，表明病毒擴增與蚊子的數(shù)量和繁殖行為密切相關(guān)。因此，在極端干旱的強降雨后，蚊子數(shù)量激增，RVF的傳播風險也大大增加[14]。

2.1.1 動物感染途徑 RVFV可感染多種動物，且動物年齡與發(fā)病率和死亡率之間呈反比，感染的嚴重程度與動物的易感性相關(guān)，牛、綿羊和山羊等反芻家畜最易感，其次是其他常見的馴養(yǎng)動物（駱駝），而非洲的野生反芻動物、猴子等感染RVFV后會產(chǎn)生免疫反應(yīng)，無臨床表現(xiàn)[15]。動物感染RVFV是由蚊子叮咬引起的，隨后病毒通過直接接觸受感染畜群的體液傳播。雖然呼吸道感染是RVF的典型癥狀，但目前沒有證據(jù)表明動物之間可以通過呼吸道飛沫和鼻腔分泌物傳播[15]。此外，出現(xiàn)RVF病毒血癥的懷孕動物可能會發(fā)生垂直傳播，但由于懷孕動物感染后通常會導致流產(chǎn)，后代無法存活，因此這僅限于實驗室研究數(shù)據(jù)[16]。RVFV也可能通過野生動物的隱性傳播使病毒持續(xù)存在，但這僅是根據(jù)某些野生動物體內(nèi)長期存在抗體猜測的[17]。

2.1.2 人感染途徑 人主要是通過直接或間接接觸受感染動物的血液、體液或組織，或者通過攝入生的動物制品感染RVFV，偶爾也可通過蚊子叮咬而感染，目前暫無證據(jù)表明RVFV會在人與人之間傳播[18]。因此，與動物密切接觸的行為，例如放牧、擠奶、屠宰以及獸醫(yī)看診等都有感染RVFV的風險，且與個體養(yǎng)殖戶相比，規(guī)模養(yǎng)殖場飼養(yǎng)員接觸發(fā)病率更高，這可能與其接觸大量動物及其體液相關(guān)[19]。此外，在實驗室環(huán)境中氣溶膠也是一種可能造成RVFV感染人的途徑[20]，因此在操作過程中尤其要注意實驗室生物安全。

2.2 流行因素

2.2.1 頻繁的國際往來與貿(mào)易 國際旅游業(yè)的興起成為人群感染新發(fā)傳染病病原的高風險因素，便捷的航空旅行使RVF急性感染者從感染地區(qū)迅速到達新地區(qū)。據(jù)報道：2010年，一名南非游客到訪德國后被診斷為疑似RVF病例[21]；熱門旅行地如達喀爾和塞內(nèi)加爾的鄰近地區(qū)，常出現(xiàn)RVF輸入病例[22]；2016年，一名在安哥拉務(wù)工的我國人員在當?shù)爻霈F(xiàn)發(fā)熱、頭痛、全身關(guān)節(jié)痛及肌肉痛等癥狀，回國后被確診為RVF[23]。航空旅行大大增加了外來輸入病例，促進了蟲媒病毒傳播，極大可能在之前未感染地區(qū)建立本地傳播，這給公共衛(wèi)生安全帶來了巨大風險。隨著全球一體化，國際貿(mào)易更加頻繁，通過航運、海運或公路運輸時，攜帶RVFV動物產(chǎn)生的分泌物和排泄物會造成病毒污染環(huán)境，導致人直接接觸感染。在歐洲，牛、羊等反芻家畜貿(mào)易較為頻繁，因此為降低RVF傳入風險，歐盟動物進口政策非常嚴格[24]。

2.2.2 病例報告不足與瞞報 據(jù)報道[25]，RVFV感染的流行率和發(fā)病率往往存在不一致的情況，無法有效評估疫情發(fā)展，造成RVFV外溢與流行。這一方面是由于一些流行地區(qū)缺乏診斷所需的設(shè)施，無法有效確診，從而造成病例報告不足；另一方面，臨床實時監(jiān)測能力不足，導致急性感染很少被檢測到，加大了RVF真實流行情況的分析難度[26]。動物和人類感染RVFV后也常發(fā)生瞞報，這一現(xiàn)象不僅限于RVF，其他傳染病也有類似現(xiàn)象[27]。目前還沒有對RVF患者采取限制措施的報道，但當報告動物RVF病例時，將實施為期3年的貿(mào)易限制，這將極大影響當?shù)亟?jīng)濟和個人收入[28]。此外，復(fù)雜的檢疫程序也很可能會導致動物產(chǎn)品生產(chǎn)和銷售的延遲，進一步加大疫情瞞報的可能性[29]。

2.2.3 環(huán)境因素 氣候和極端天氣變化會影響蚊子等蟲媒的繁殖、分布范圍和動物遷徙，從而加大RVFV的流行風險。隨著氣候變暖，非洲動物向其他地區(qū)遷徙以及蚊類向地球兩極和高海拔地區(qū)擴展的概率增加，這是RVF傳播到北非和中東，乃至繼續(xù)向亞洲其他國家和歐洲傳播的最重要途徑[24，30]。

2.3 傳入我國的途徑與風險

RVF可通過以下兩種途徑傳入我國：（1）通過人員流動和動物貿(mào)易等活動傳入。近年來，出入境人員數(shù)量逐年攀升，這增加了RVF境外輸入壓力；從國外引進動物、進口動物產(chǎn)品時，可將RVFV從感染國帶到國內(nèi)。（2）自然發(fā)生RVF疫情。我國常見的可傳播RVF的蚊種有埃及伊蚊、尖音庫蚊和紋腿庫蚊等，其廣泛分布于廣東、福建、浙江等東南沿海區(qū)域和云南中緬邊界等地區(qū)，這增加了我國發(fā)生RVF疫情的風險[30]。

由于RVF存在多種傳播途徑，傳播病毒的蚊子種類也很多，且病毒可以在蚊子中復(fù)制，因此一旦RVF大面積傳播，就很難將其根除。雖然目前RVF主要在非洲和阿拉伯半島地區(qū)流行，但隨著我國改革開放的深入，與“一帶一路”沿線國家國際合作的推進，我國與疫區(qū)國家間的經(jīng)貿(mào)和交往越來越頻繁，因此將面臨著很大的傳入風險[31]。

3 生物安全防控

3.1 風險防控措施

3.1.1 防蚊措施 前往非洲和阿拉伯半島地區(qū)的旅行者應(yīng)盡量避免被蚊蟲叮咬，這可以大大降低被感染風險。能夠傳播RVFV的庫蚊和伊蚊通常在日間活動，黃昏和黎明為叮咬高峰期。因此，日?；顒訒r應(yīng)采取避蚊措施，使用驅(qū)蚊劑對衣物進行徹底處理，使用蚊帳或紗窗避免蚊子進入室內(nèi)，傾倒容器（如輪胎和水桶）中的積水進而有效減少屋內(nèi)、房子周圍及頻繁活動區(qū)域的蚊子數(shù)量[15]。

3.1.2 避免接觸被感染動物 在RVF流行地區(qū)應(yīng)盡量遠離牲畜群，如果需要接觸，特別是反芻家畜，則應(yīng)遵守安全規(guī)范，采取預(yù)防措施，佩戴防護用具，避免接觸潛在的感染物，如動物體液和組織、生病或正在隔離的動物[32]。此外，食用肉類和牛奶產(chǎn)品也存在感染RVFV的風險，因此必須徹底烹飪以殺死包括RVFV在內(nèi)的病原微生物。

3.1.3 正確生物安全操作 在屠宰場，動物體液可能在加工和處理過程中被霧化，而RVFV可能會通過霧化傳播，因此在屠宰或分解尸體前，對于可能涉及風險的動物應(yīng)進行生物安全檢查。在生物安全三級或四級實驗室操作RVFV時，應(yīng)按照實驗室操作規(guī)范開展病原學和血清學研究，避免潛在的氣溶膠傳播風險[32]。

3.2 疫苗生物安全

除了RVF流行國家和美國，其他國家尚無批準和許可的動物用疫苗。目前所有獲準用于動物的疫苗均為1948—1977年分離的病毒株，連續(xù)傳代后，這些疫苗毒株基因組相對穩(wěn)定，毒力返強風險也較小[33]。然而，隨著田間毒株的進化，病毒基因組會突變或重組，這增加了毒株譜系的多樣性，因此早期流行毒株生產(chǎn)的疫苗對當前流行的野生毒株可能會產(chǎn)生不完全保護。

人感染RVFV的主要途徑是接觸受感染的牲畜，且RVF在動物中的暴發(fā)往往早于人，因此，在RVF流行國家，實施牲畜疫苗接種計劃可以有效控制動物感染RVFV，從而防止人類感染。疫苗產(chǎn)生的體液免疫能夠有效抵御RVFV感染，如新生羔羊可以通過免疫母羊的初乳獲得抗RVFV的保護，但細胞免疫在預(yù)防RVF中發(fā)揮的作用仍是未知的[34]。理想的RVFV疫苗必須是有效、安全、穩(wěn)定的，并且能夠迅速引發(fā)體液免疫，誘導長效保護，成本低。目前，還沒有安全且獲得許可的商業(yè)疫苗用于控制人感染RVFV，大多數(shù)RVFV疫苗都處于試驗階段，僅限于在實驗動物上進行測試。

3.3 進口動物的生物安全防控制度

當從RVF流行國家進口動物時，在動物進口前或抵達時為其接種疫苗可以有效控制RVF流行。埃及主要從撒哈拉以南RVF流行國家進口動物，RVF暴發(fā)風險很大[34]。2012—2015年，埃及從蘇丹和埃塞俄比亞合法進口了大批駱駝和牛，所有進口的牛在檢疫后均被屠宰，而駱駝檢疫后則可以運輸?shù)酵涝讏龌騽游锸袌鯷35]。從蘇丹進口動物，在檢疫隔離期間，蚊子傳播RVFV的風險通常很低，因此從蘇丹進口的駱駝僅需隔離3 d，并在抵達時接種RVFV疫苗，牛則在蘇丹接種第一劑RVFV疫苗[35]。由于埃塞俄比亞蚊子傳播RVFV的風險較高，因此埃及從埃塞俄比亞進口動物時的檢疫要求更加嚴格：駱駝抵達埃及隔離區(qū)時需要隔離10～16 d，并在運往埃及前7 d接種第一針RVFV疫苗，抵達埃及隔離區(qū)后還要進行加強免疫；牛則需要運往吉布提隔離區(qū)并接種第一針疫苗，在抵達埃及檢疫時再加強免疫[35]。

3.4 疫苗和檢測技術(shù)

由于現(xiàn)有疫苗存在單劑療效不足、安全性不明以及無法區(qū)分感染和免疫接種動物等問題，目前正在開發(fā)幾種有前景的候選疫苗，如重組亞單位蛋白疫苗、病毒樣顆粒疫苗和活病毒載體疫苗等，這些疫苗已經(jīng)利用動物模型（如小鼠、綿羊和牛）對其免疫效果進行了評估，但還未在人體上開展相應(yīng)效果評價[36]。其中，RVFV糖蛋白Gn和Gc的亞單位疫苗在綿羊身上具有100%的保護率，在懷孕綿羊的胎兒血液或器官中未檢測到RVFV，且沒有致畸[37]；編碼Gn和Gc糖蛋白的復(fù)制缺陷型黑猩猩腺病毒載體疫苗ChAdOx1 RVF，對綿羊、山羊和牛具有100%的保護率[38-39]。

WHO和WOAH指定用逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈式反應(yīng)（RT-PCR），IgG、IgM抗體酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）和病毒分離3種方法作為RVFV的檢測指南[11，18]。此外，N蛋白作為檢測早期RVFV感染的最佳靶點，目前利用其開發(fā)了一種基于N蛋白的捕獲ELISA方法和競爭ELISA方法[40]。開發(fā)的等溫核酸擴增方法能夠更快速直接地在臨床或現(xiàn)場樣品中檢測病原體核酸，而不需要提取RNA[41]。等溫重組酶聚合酶擴增分析方法廣泛適用于包括臨床現(xiàn)場在內(nèi)的各種場所，但其靈敏度與qRT-PCR相比較低[42]。

3.5 生物安全防控與“同一健康”計劃

當前，為了有效維護全球衛(wèi)生安全，國際上制定了“同一健康”計劃。該計劃將動物與人類疾病管理同關(guān)鍵環(huán)境因素相結(jié)合，用于預(yù)防和控制人獸共患病的感染和傳播，戰(zhàn)略意義重大[43]。對于預(yù)防和控制RVF，“同一健康”計劃包括：（1）在政府的監(jiān)督下，為易感動物接種安全有效的RVFV疫苗，以減少人類疫情的暴發(fā)風險；（2）建立定期監(jiān)測系統(tǒng)和疾病快速報告計劃；（3）針對性地開展專業(yè)人員培訓；（4）進行流行病學調(diào)查，及時確定風險因素；（5）規(guī)范獸醫(yī)和醫(yī)療衛(wèi)生專家的診斷和對疑似病例的管理；（6）提高公眾對RVFV傳播風險的認識；（7）通過控制蚊子繁殖降低其數(shù)量，打破病毒傳播周期；（8）制定非洲動物進口準則并提高檢疫能力。在埃及，“同一健康”計劃的實行可以有效遏制RVF暴發(fā)。此外，還需要呼吁各國獸醫(yī)、衛(wèi)生和環(huán)境當局在國家和地區(qū)層面進行合作，建立聯(lián)防聯(lián)控機制以及資源共享和定期通報制度，加強學術(shù)交流以及病原體傳播、變異規(guī)律和致病機制的基礎(chǔ)研究。

4 展望

RVF具有復(fù)雜的循環(huán)傳播途徑，可以通過多種傳播途徑感染動物和人類，涉及廣泛的媒介、牲畜和野生動物。雖然RVFV的傳播具有一定的地理限制，但許多國家都存在傳播媒介和易感宿主，很可能會突發(fā)疫情，對畜牧業(yè)生產(chǎn)以及人類健康造成嚴重威脅，因此國際上對RVF的關(guān)注度越來越高。由于人間疫情出現(xiàn)于動物疫情之后，因此充分的監(jiān)測是限制其傳播的關(guān)鍵，通過早期監(jiān)測動物疫情，實施適當?shù)目刂拼胧ㄈ缫呙缃臃N）可以最大限度地減少疾病發(fā)生，降低總體發(fā)病率。總之，我國應(yīng)該密切關(guān)注國際疫情形勢，結(jié)合我國蚊媒的種類及其季節(jié)消長情況，分析我國當前RVF的輸入和傳播風險，提早制訂相關(guān)的應(yīng)急預(yù)案，逐步建立完善的RVF防控體系，并嚴格落實綜合性防控措施，做到外防輸入、內(nèi)防擴散，降低疫情傳入我國的風險。同時要加大對外來傳染病的基礎(chǔ)研究工作，積極開展診斷技術(shù)研究和候選疫苗儲備工作。