羅 楠，李 萌，田志華，陳丁銘，王少麗，劉 震

（1.中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院，北京 100053；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029；3.中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院，北京 100091）

慢性萎縮性胃炎（chronic atrophic gastritis，CAG）是指胃黏膜上皮受到反復(fù)損害，引起的固有腺體變少的慢性胃部疾病的一種，伴有或不伴有腸腺化生、假幽門腺化生[1]。CAG的發(fā)生與幽門螺桿菌（H.pylori，Hp）感染密切相關(guān)[2]，與年齡、膽汁反流、化學(xué)藥物等因素也密切相關(guān)[3]。胃癌（gastric cancer，GC）是一種常見腫瘤，發(fā)病率和死亡率較高[4]。CAG屬于癌前疾病，可進(jìn)一步發(fā)展。CORREA P等[5]提出了“正常胃黏膜→慢性炎癥→萎縮性胃炎→腸化生→上皮內(nèi)瘤變→胃癌”的發(fā)展模式?！把装┺D(zhuǎn)化”是慢性炎癥長時(shí)間逐漸浸潤發(fā)展的過程，與腫瘤的形成密切相關(guān)[6]。其涉及多病理階段，是復(fù)雜的動(dòng)態(tài)演變過程[7]。CAG發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，發(fā)生發(fā)展過程有多種炎癥因子參與，如IL-6、TNF-α等可引起胃黏膜損傷[8]。慢性炎癥參與癌變發(fā)展進(jìn)程，因此，研究CAG“炎癌轉(zhuǎn)化”對防治疾病進(jìn)展意義重大[9]。目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對于CAG“炎癌轉(zhuǎn)化”尚無理想的治療方法，主要是通過對癥治療來控制病情，延緩疾病進(jìn)展[10]。中醫(yī)藥對于干預(yù)胃黏膜腸上皮化生等的研究目前正趨于專業(yè)化、成熟化、多元化[11]，在改善臨床癥狀上具有一定優(yōu)勢，能有效延緩疾病發(fā)展，甚至阻止并逆轉(zhuǎn)胃癌前病變[12]。

CAG屬于中醫(yī)“痞滿”“嘈雜”“胃脘痛”等范疇，病機(jī)本虛標(biāo)實(shí)，本虛在于脾胃虛弱，標(biāo)實(shí)有血瘀、氣滯等[13]?！瓣柕缹?shí)，陰道虛”理論出自《黃帝內(nèi)經(jīng)》。其內(nèi)涵已延伸至多個(gè)方面，比如臟腑角度的陽腑與陰臟，發(fā)病方面的“胃病多實(shí)，脾病多虛”，以及分經(jīng)論治的陽明與太陰等，在脾胃病的辨證論治中應(yīng)用廣泛。本文將從“陽道實(shí)，陰道虛”理論出發(fā)，深入探討CAG“炎癌轉(zhuǎn)化”的病因病機(jī)及防治思路，以期通過中醫(yī)藥對CAG“炎癌轉(zhuǎn)化”更好進(jìn)行診治，防止疾病的進(jìn)一步發(fā)展。

1 “陽道實(shí)，陰道虛”理論

“陽道實(shí)，陰道虛”理論出自《素問·太陰陽明論篇》[14]：“岐伯曰：陽者，天氣也，主外；陰者，地氣也，主內(nèi)。故陽道實(shí)，陰道虛?！敝T醫(yī)家對該理論的理解和釋義不盡相同。楊上善[15]從天地之陰陽角度解釋，認(rèn)為“陽為天氣主外，故陽道實(shí)也，陰為地氣主內(nèi)，故陰道虛也”。現(xiàn)代醫(yī)家曹青山等[16]認(rèn)為該理論可以從陰陽的屬性解釋，陽具有向外、充實(shí)等特點(diǎn)，陰具有向內(nèi)、不足等特點(diǎn)。在感受外邪角度方面，張介賓[17]認(rèn)為外邪先侵犯陽經(jīng)陽腑，其言：“陽剛陰柔也。有外邪多有余，故陽道實(shí)。內(nèi)傷多不足，故陰道虛。”朱文曉等[18]通過臟腑角度辨析，指出該理論是對陰陽屬性的概括，總結(jié)出五臟六腑正常的生理功能，闡述疾病發(fā)展以陰陽為本的基本病機(jī)。從分經(jīng)論治角度，《傷寒論·辨陽明病脈證并治法》[19]提出“陽明之為病，胃家實(shí)也”。

該理論的理解已逐漸拓展至脾胃陰陽和臟腑陰陽屬性等方面。部分醫(yī)家認(rèn)為其代指脾胃的相關(guān)特點(diǎn)，楊化冰等[20]基于“陽道實(shí)，陰道虛”從脾胃陰陽相合的角度，提出了脾病多虛、胃病多實(shí)，脾虛胃實(shí)易共同為病。高詩靜等[21]從“脾為陰，病多虛；胃為陽，病多實(shí)”的角度概括了脾胃病的病機(jī)。就CAG而言，脾屬五臟，為陰臟，太陰經(jīng)多血少氣，脾病多虛；胃屬六腑，為陽腑，陽明經(jīng)多氣多血，胃病多實(shí)，諸邪阻胃，互相搏結(jié)。炎癥因子逐漸浸潤，胃黏膜根據(jù)虛實(shí)病機(jī)呈現(xiàn)出相應(yīng)陰陽特點(diǎn)，以上與“陽道實(shí)，陰道虛”相符合。綜上，對于CAG“炎癌轉(zhuǎn)化”來說，“陽道實(shí)，陰道虛”可以理解為脾病多虛，胃病多實(shí)。脾虛為CAG“炎癌轉(zhuǎn)化”的根本，胃實(shí)為其轉(zhuǎn)化的重要因素，脾胃相合共同致病。胃黏膜產(chǎn)生相應(yīng)的病理變化，逐漸從CAG發(fā)展為GC。

2 “陽道實(shí)，陰道虛”與CAG“炎癌轉(zhuǎn)化”病因病機(jī)的關(guān)系

CAG病理性質(zhì)為本虛標(biāo)實(shí)[22]，虛證包含脾胃虛弱證（脾胃虛寒證）、胃陰不足證[1]。脾胃虛弱和胃陰不足雖同屬于虛證，但兩者相比較，脾胃虛弱可歸為陽虛，胃陰不足則可歸為陰虛。由此可知，兩虛證又可分陰陽，表明CAG與陰陽有著密切聯(lián)系。實(shí)證包含肝胃氣滯證、肝胃郁熱證、脾胃濕熱證及胃絡(luò)瘀血證[1]，雖有脾實(shí)證，但在疾病進(jìn)展中，以“胃病多實(shí)”多見。CAG證候虛實(shí)夾雜，表現(xiàn)為從實(shí)證偏多到虛證偏多，再到實(shí)證偏多的演變趨勢[23]。隨著炎癌轉(zhuǎn)化，萎縮-腸上皮化生-低級別上皮內(nèi)瘤變的過程呈脾胃虛弱、肝胃氣滯逐漸向胃絡(luò)瘀血發(fā)展的病機(jī)變化趨勢[24]。綜上，CAG“炎癌轉(zhuǎn)化”與“陽道實(shí)，陰道虛”聯(lián)系密切。

2.1 “陰道虛”是CAG“炎癌轉(zhuǎn)化”的根本 脾藏精氣，為五臟之一，屬陰、屬靜?！端貑枴そ?jīng)脈別論篇》[14]云：“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精，上歸于肺，通調(diào)水道，下輸膀胱，水精四布，五經(jīng)并行?！逼⒅鬟\(yùn)化，對人體具有重要作用，與機(jī)體正氣生成密切相關(guān)。李杲亦云：“內(nèi)傷脾胃，百病由生?！盵25]嗜食肥甘厚味、勞倦等外邪入侵，引起脾虛，導(dǎo)致發(fā)病?！秱摗け嫣幉∶}證并治法》[19]載：“太陰之為病，腹?jié)M而吐……時(shí)腹自痛。若下之，必胸下結(jié)硬?！逼⒅髦醒攵嗨呐裕㈥柌徽?，臨床上CAG和GC患者可見腹?jié)M、食欲不振、胃痞等癥狀。氣血津液是人體生存的根本，而脾為后天之本，氣血生化之源。脾虛因虛生邪，形成瘀血、濁毒等病理產(chǎn)物，同時(shí)因邪致虛，損傷脾胃功能，是炎癥因子等致病的前提，是CAG炎癌轉(zhuǎn)化的根本[26]。

在胃黏膜變化方面，脾胃虛弱貫穿于CAG胃黏膜病變發(fā)生發(fā)展的整個(gè)病理過程[27]，是發(fā)病之根本。脾胃虛弱運(yùn)化失司，日久氣血生化乏源，胃黏膜出現(xiàn)一定的病理性改變，如腺體萎縮、腸上皮化生，甚至出現(xiàn)不典型增生等[28]。研究[29]發(fā)現(xiàn)脾虛大鼠可見胃黏膜萎縮變薄。研究[30]顯示脾胃虛弱證多見胃黏膜紅白相間，以白為主，且黏膜白相在脾胃虛弱證中檢出率最高。相較于黏膜偏紅、糜爛、充血，黏膜白相在一定程度上可以歸屬于“陰”；脾胃濕熱證患者胃黏膜黏液黏稠混濁[31]，在一定程度上可以歸屬為“陽”；而脾胃虛弱證黏液稀薄，稀薄相對于黏稠，可以理解為“陰”。脾在CAG炎癌轉(zhuǎn)化進(jìn)程中的作用至關(guān)重要，脾虛產(chǎn)生相應(yīng)病理變化，胃黏膜也隨之改變。脾虛能夠下調(diào)Toll樣受體（TLR）表達(dá)，使胃黏膜細(xì)胞焦亡失調(diào)，加重胃炎的發(fā)生。脾虛運(yùn)化功能失職，氣血不充，引起代謝障礙，形成病理產(chǎn)物，又會導(dǎo)致脾虛加重[32]。由此可見，脾虛在CAG的發(fā)生發(fā)展進(jìn)程中十分關(guān)鍵，是CAG“炎癌轉(zhuǎn)化”的內(nèi)在依據(jù)，符合“陰道虛”是“炎癌轉(zhuǎn)化”的根本內(nèi)涵。

2.2 “陽道實(shí)”是CAG“炎癌轉(zhuǎn)化”的重要因素“陽道實(shí)”在CAG“炎癌轉(zhuǎn)化”中具有重要作用，以“胃病多實(shí)”為主。胃是六腑之大源，水谷之海也，主受納腐熟水谷，病理上特點(diǎn)為“胃病多實(shí)”。CAG發(fā)病因素有很多，除了先天稟賦不足、脾胃虛弱等，還包括外邪犯胃、情志失和等[33]。上述病因損及脾胃，脾失健運(yùn)，胃失和降。陽明經(jīng)多氣多血，邪氣入血入絡(luò)，日久血滯成瘀，加之外邪如Hp等犯胃，產(chǎn)生邪毒，又因氣機(jī)郁結(jié)等因素，諸邪阻胃，互相搏結(jié)，產(chǎn)生病理產(chǎn)物，可見胃痛、胃脹、反酸等邪實(shí)的癥狀。若蘊(yùn)結(jié)于臟腑則進(jìn)一步形成癌毒[34]，可見造成胃病多實(shí)的原因包括“瘀、毒、郁”等。脾胃濕熱證、肝胃郁熱證等實(shí)證多見胃黏膜糜爛、出血，與瘀、熱等實(shí)邪存在一定的聯(lián)系[35]。此外，脾胃濕熱證Hp感染較高[36]，說明CAG炎癌轉(zhuǎn)化與“陽道實(shí)”之間密切相關(guān)。針對CAG生理和病理特點(diǎn)及與胃黏膜聯(lián)系，本文試從“瘀、毒、郁”來論述CAG“炎癌轉(zhuǎn)化”。

2.2.1 從“瘀”理解CAG“炎癌轉(zhuǎn)化”“陽明之為病，胃家實(shí)是也?！标柮鹘?jīng)多氣多血?！端貑枴た姶陶撈穂37]言：“夫邪之客于形也……入舍于絡(luò)脈。留而不去……內(nèi)連五臟。散于腸胃?！苯j(luò)脈于體內(nèi)形成氣血運(yùn)行的通道[38]。《臨證指南醫(yī)案》[39]云：“是初為氣結(jié)在經(jīng)，久則血傷入絡(luò)?！珰忖g血滯，日漸瘀痹而延癥瘕。”陽明經(jīng)若受邪氣，可入血入絡(luò)。胃黏膜組織下血管豐富，具有豐富的血供和微循環(huán)，在一定程度上為瘀血阻滯引起炎癌轉(zhuǎn)化提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)[40]。瘀血化毒，胃黏膜受到影響，漸漸發(fā)生腸上皮化生等病理改變[41]。有研究[42]通過代謝組學(xué)揭示了脾胃濕熱證到胃絡(luò)瘀血證的轉(zhuǎn)化過程可能發(fā)生了胃黏膜腺體萎縮到腸上皮化生的病理過程。有關(guān)于活血化瘀法治療胃癌前病變的機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-8（IL-8）、IL-1β等炎癥因子能夠引起胃黏膜萎縮[43]。

2.2.2 從“毒”理解CAG“炎癌轉(zhuǎn)化” 毒邪包括外邪化毒和內(nèi)毒。外毒有食毒、藥毒、疫毒等。內(nèi)毒常由于臟腑邪氣及病理產(chǎn)物留于體內(nèi)產(chǎn)生，有瘀毒、痰毒和濕毒等[44]。Hp屬“外受邪毒”，其相關(guān)病理改變具有“濁、毒、瘀、熱、虛”的特點(diǎn)[45]?！皾岫尽必灤┢⑽覆“l(fā)展的始終，具有黏膩、重濁等特性，對人體臟腑、陰陽、氣血等造成損害，既是致病因素又是病理產(chǎn)物[46]。其致病過程和“炎癌轉(zhuǎn)化”類似，黏滯于體內(nèi)，引起炎癥、凋亡、壞死等變化，日久形成惡變[47]。Hp在GC的發(fā)生中起重要作用，是導(dǎo)致胃黏膜萎縮的最主要的因素，可引起黏膜活動(dòng)性炎癥[1]，影響胃黏膜Fas抗原、γ干擾素（IFN-γ）蛋白表達(dá)。Hp與胃黏膜增殖惡化有關(guān)[48]，能夠激活NF-κB通路，促進(jìn)炎癥因子分泌，引起胃黏膜的損傷[49]。

2.2.3 從“郁”理解CAG“炎癌轉(zhuǎn)化” 關(guān)于CAG的病因病機(jī)，對于虛、瘀、毒研究相對較多，有關(guān)情志致病研究相對較少。隨著現(xiàn)代生活、工作等壓力的增大，“郁”是一個(gè)不可忽視的因素[50]，其在瘀、毒形成過程中起到了一定的作用。同時(shí)瘀、毒加劇了郁的發(fā)展，影響著炎癌轉(zhuǎn)化?！端貑枴づe痛論篇》[14]謂：“余知百病生于氣也。怒則氣上，喜則氣緩，悲則氣消……思則氣結(jié)?！备螢槠鸩≈?，胃為傳病之所，若肝失疏泄，則可能出現(xiàn)橫逆犯胃的情況。CAG中肝胃氣滯證、肝胃郁熱證均為實(shí)證，肝在CAG“炎癌轉(zhuǎn)化”中起到重要作用，情志易傷肝、脾。氣機(jī)升降失調(diào)，兼夾病邪發(fā)病為積聚[51]。CAG及GC患者存在焦慮、抑郁等情緒，對病情的恐懼和擔(dān)憂，憂郁不解，氣血皆虛，中損以脾胃為主，產(chǎn)生相應(yīng)癥狀，比如胃脘痛、不欲飲食、痞滿等?！坝簟弊鳛椴豢珊鲆暤囊蛩兀c瘀毒相互結(jié)合，在一定程度上會加劇炎癌轉(zhuǎn)化的進(jìn)程。

中醫(yī)的瘀血、濁毒等邪及病理產(chǎn)物與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的炎癥因子等息息相關(guān)?！靶皻馐t實(shí)”，與“陽道實(shí)”相聯(lián)系，影響機(jī)體功能[26]。由上可見，從“陽道實(shí)”角度出發(fā)，胃病多實(shí)，邪氣盛則實(shí)。“瘀、毒、郁”在CAG轉(zhuǎn)化成GC的過程中具有重要的作用，是重要病理節(jié)點(diǎn)。

3 “陽道實(shí)，陰道虛”在治療CAG“炎癌轉(zhuǎn)化”中的應(yīng)用

3.1 從“陰道虛”角度補(bǔ)脾之虛 治病必求于本，脾虛為CAG“炎癌轉(zhuǎn)化”的根本，故補(bǔ)脾之虛是治療關(guān)鍵。首先可以補(bǔ)脾氣，溫脾陽。常用四君子湯、補(bǔ)中益氣湯等作為核心方?！杜R證指南醫(yī)案·脾胃》[39]云：“納食主胃，運(yùn)化主脾。”脾胃共同位于中焦，脾氣宜升，胃氣宜降，兩者發(fā)病相互波及。胃陰不足，日久傷脾。CAG病程漫長，應(yīng)以治脾為主，同時(shí)注意脾胃同治。脾胃虛弱是脾胃病的根本。健脾通絡(luò)解毒方通過健脾和胃對CAG進(jìn)行防治，其中太子參、白術(shù)和茯苓等均可起到健脾的作用[52]。四君子湯由人參、白術(shù)、茯苓、甘草組成，溫而不燥，補(bǔ)而不峻，益氣健脾。研究[53]顯示其可有利于細(xì)胞修復(fù)，能夠調(diào)控胃黏膜增殖修復(fù)。在此基礎(chǔ)上加減的六君子湯和香砂六君子湯均對脾胃疾病有較好的療效，臨床常用[54]。此外，理中湯、實(shí)脾飲等溫補(bǔ)脾陽效果明顯。實(shí)驗(yàn)研究[55]發(fā)現(xiàn)理中湯可以修復(fù)CAG大鼠胃黏膜損傷。柴芍六君湯可能通過激活Hedgehog信號通路，降低IL-1β，TNF-α含量，在一定程度上改善胃黏膜病理學(xué)狀態(tài)[56]。肝脾關(guān)系密切，要兼顧疏肝健脾，注意肝郁在炎癌轉(zhuǎn)化中的作用，可以應(yīng)用逍遙散隨證加減。肝氣郁滯比較嚴(yán)重的患者可適當(dāng)加入陳皮、麩炒枳殼等；脾虛較甚者可加入太子參等[57]。脾為后天之本，補(bǔ)脾增強(qiáng)正氣，調(diào)和情志疏肝健脾，減緩疾病進(jìn)展，以期達(dá)到從“陰道虛”角度抑制“炎癌轉(zhuǎn)化”。

3.2 從“陽道實(shí)”角度瀉胃之實(shí) 邪實(shí)是CAG“炎癌轉(zhuǎn)化”的重要因素，治療時(shí)要邪正兼顧，在補(bǔ)脾之虛的基礎(chǔ)上化瘀、解毒、解郁。脾胃虛弱，中焦氣機(jī)不暢，氣不行則血不行，日久成瘀，積于體內(nèi)而成癥積。“瘀、毒、郁”是炎癌轉(zhuǎn)化過程中的重要因素，要綜合CAG患者“炎癌轉(zhuǎn)化”的進(jìn)程特點(diǎn)。

中期患者舌暗有瘀斑、胃痛，以及內(nèi)鏡下的血管顯露、黏膜呈顆粒或結(jié)節(jié)等[58]都可視為血瘀久病入絡(luò)之象?！镀⑽刚摗穂25]提出：“胃為十二經(jīng)之海，十二經(jīng)皆稟血?dú)狻?。脾胃既虛，十二?jīng)之邪，不一而出?！贬槍Υ?，化瘀通絡(luò)為要，可以應(yīng)用莪術(shù)、當(dāng)歸、丹參等活血化瘀。除常用活血藥外，還可進(jìn)行補(bǔ)氣，如黃芪、當(dāng)歸、人參等。CAG和GC常包含濕熱，常選用清熱祛濕藥物，如黃芩、黃連、薏苡仁、砂仁等；同時(shí)輔以理氣藥物，如柴胡、香附、厚樸、香櫞、陳皮等。研究[59]顯示，丹參化萎湯可能通過上調(diào)let-7a miRNA的表達(dá)，改善內(nèi)鏡下胃黏膜表現(xiàn)，延緩炎癌轉(zhuǎn)化的過程?；迪龇娇赏ㄟ^調(diào)控PI3K/Akt信號通路促進(jìn)細(xì)胞凋亡、抑制異常增殖分化，改善胃癌前病變大鼠胃黏膜組織病理學(xué)改變等[60]。益氣活血方能夠下調(diào)NF-κB p65表達(dá)，改善胃黏膜微循環(huán)，減輕黏膜炎癥反應(yīng)[61]。

CAG初期和后期要解毒散結(jié)，外毒如Hp等病毒，瘀血釀生熱毒，根除Hp十分重要。日本一項(xiàng)研究[62]發(fā)現(xiàn)根除Hp對逆轉(zhuǎn)胃黏膜萎縮具有一定的效果。白海燕等[63]研究表明，化濁解毒方能抑殺Hp，復(fù)發(fā)率低，改善病變，促進(jìn)黏膜修復(fù)，且復(fù)發(fā)率低。也有實(shí)驗(yàn)研究[64]發(fā)現(xiàn)滅幽湯可能調(diào)控FoxO3a，調(diào)節(jié)FasL和Bim含量，針對Hp相關(guān)胃炎脾胃濕熱證進(jìn)行有效治療。

氣機(jī)郁結(jié)貫穿CAG發(fā)病及進(jìn)展的始終，思慮、郁結(jié)等情志因素刺激，導(dǎo)致肝失疏泄、氣機(jī)郁結(jié)，肝氣橫逆犯胃，可影響脾胃受納運(yùn)化，故培土必先制木，凡醒胃必制肝。研究[65]表明，胃康安可以有效治療胃癌前病變，起到化濁解毒和調(diào)和肝脾的作用，消除患者不良情志。從肝胃不和論治情志胃痛，治療應(yīng)著眼于調(diào)理肝氣，清泄肝之郁火，臨證可根據(jù)辨證情況，考慮選用柴胡疏肝散、丹梔逍遙散、化肝煎等方劑加減。同時(shí)，患者亦應(yīng)保持良好心態(tài)，積極進(jìn)行治療，控制CAG的進(jìn)展。由此，關(guān)于CAG“炎癌轉(zhuǎn)化”的防治思路應(yīng)該從瀉胃之實(shí)，化瘀、解毒、解郁來抑制“炎癌轉(zhuǎn)化”的進(jìn)展。

4 小結(jié)

CAG“炎癌轉(zhuǎn)化”是一個(gè)逐漸發(fā)展的過程。脾病多虛，胃病多實(shí)，CAG“炎癌轉(zhuǎn)化”大多虛實(shí)夾雜，純虛純實(shí)較少見。因此本文提出了從“陰道虛”角度補(bǔ)脾之虛，兼顧從“陽道實(shí)”角度瀉胃之實(shí)（化瘀、解毒、解郁）防治思路，以控制“炎癌轉(zhuǎn)化”進(jìn)展，對防治CAG“炎癌轉(zhuǎn)化”具有重要意義。