齊 臻，樂生龍，2，3，姚武，程蜀琳，2，3

（1.上海交通大學(xué) 體育系，上海 200240；2.上海交通大學(xué) 運動轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心，上海 200240；3.于韋斯屈萊大學(xué) 體育與健康學(xué)院，芬蘭 FI-40014）

2 型糖尿?。═ype 2 diabetes mellitus，T2D）是當(dāng)前威脅我國居民健康的主要慢性疾病之一［1］。各國糖尿病防治指南均推薦運動作為改善T2D 血糖穩(wěn)態(tài)的基礎(chǔ)策略［2］。然而，這是基于T2D 患者在同樣有效運動下能夠得到類似的健康益處的假設(shè)，即運動響應(yīng)同質(zhì)性。研究發(fā)現(xiàn)并非所有T2D 患者都能通過運動改善血糖控制，部分T2D 患者的血糖穩(wěn)態(tài)和胰島素敏感性并未在運動干預(yù)后得到改善［3］。不同個體對運動干預(yù)的反應(yīng)存在差異，即存在運動響應(yīng)異質(zhì)性。雖然運動響應(yīng)異質(zhì)性的現(xiàn)象很早就有研究者關(guān)注到，但是，T2D 患者的運動響應(yīng)異質(zhì)性的相關(guān)研究卻是剛剛起步。運動響應(yīng)異質(zhì)性的研究對于T2D 的精準(zhǔn)化和個性化運動干預(yù)是非常重要的基礎(chǔ)性工作。對于T2D 個體而言，識別運動響應(yīng)異質(zhì)性及運動響應(yīng)的影響因素直接關(guān)系到運動方案的制定和優(yōu)化。因此，本文查閱關(guān)于T2D 運動干預(yù)的相關(guān)研究資料，闡述T2D 患者運動響應(yīng)異質(zhì)性相關(guān)研究進(jìn)展以及可能機制，并討論基于運動響應(yīng)異質(zhì)性的個性化干預(yù)，以期為T2D 個性化治療研究和實踐提供參考和依據(jù)。

1 T2D 患者運動響應(yīng)異質(zhì)性

研究者將個體對于運動干預(yù)表現(xiàn)出的差異性，稱為運動響應(yīng)異質(zhì)性（Exercise training response heterogeneity），并將運動干預(yù)后相關(guān)指標(biāo)并未出現(xiàn)顯著改善的個體，稱為“無響應(yīng)者”［4］。

在人群層面，運動作為T2D 預(yù)防和管理的關(guān)鍵策略，能夠有效降低糖尿病、代謝綜合征或心血管事件的風(fēng)險35%左右，并且能有效改善T2D 患者血糖［5，6］。例如非常有影響的芬蘭糖尿病預(yù)防研究（Finnish Diabetes Prevention Study）［7］、糖尿病預(yù)防計劃（Diabetes Prevention Program）［8］、HERITAGE 家族研究［9］、糖尿病健康行動（Action for Health in Diabetes）［10］、中國大慶糖尿病研究［11］和圖賓根生活方式干預(yù)計劃（Tübingen Lifestyle Intervention Program）［12］等重要研究是從群體層面分析了運動干預(yù)對于T2D 患者血糖控制的有益影響。

從個體層面，有研究發(fā)現(xiàn)T2D 患者對于運動干預(yù)的響應(yīng)存在顯著差異，即表現(xiàn)出運動響應(yīng)異質(zhì)性［13-15］。一項持續(xù)4 年的包括運動和飲食管理的生活方式干預(yù)研究發(fā)現(xiàn)，大約有9%的T2D 患者在沒有服用降糖藥物的情況下通過生活方式干預(yù)將血糖水平恢復(fù)到糖尿病前期或正常的血糖水平（空腹血漿血糖，<7.0 mmol/L；糖化血紅蛋白（HbA1c）< 6.5%）［13］。另一項葡萄糖耐量受損患者的低強度步行干預(yù)研究發(fā)現(xiàn)，64%患者（n=9）在運動干預(yù)后血糖、腰圍和工作能力得到改善，且在4 個月低強度步行（4.8 ± 0.6 小時/周）后葡萄糖耐量恢復(fù)正常［14］。但是，在類似步行量（每周4.6 ± 0.7 小時）情況下，該研究中36%患者（n = 5）運動干預(yù)后血糖、腰圍和工作能力都沒有改變，并且依然是葡萄糖耐量受損［14］。中國香港的一項研究發(fā)現(xiàn)，12 周高強度運動干預(yù)后，20 名糖尿病前期男性患者的空腹血糖、胰島素和胰島素抵抗的變化表現(xiàn)出很大的差異［15］。根據(jù)胰島素抵抗（Homeostasis model assessment for insulin resistance，HOMA-IR）的降低是否超過2 倍作為界線，該研究將20 名受試者分為響應(yīng)者和無響應(yīng)者兩個亞組，分析顯示兩組的基線情況、干預(yù)前后體重、體脂率的降低程度相似，但是，響應(yīng)者的空腹胰島素和HOMA-IR 分別顯著降低了42.7%和49.6%，而在無響應(yīng)者中未觀察到空腹血糖和HOMA-IR 的明顯改善，部分個體的HOMA-IR甚至升高［15］。

但是，最近的一項研究駁斥了運動無響應(yīng)者的概念，指出要將無響應(yīng)者轉(zhuǎn)化為響應(yīng)者，只需改變運動量、運動類型或強度即可［16］。在一項研究中發(fā)現(xiàn)，健康成人在增加運動量后，峰值攝氧量無響應(yīng)者消失了［16］。雖然峰值攝氧量表現(xiàn)出這種現(xiàn)象，但是該研究并未評估其他運動可以改善的重要指標(biāo)（如血糖和胰島素分泌）。另一項研究表明，5 個月抗阻訓(xùn)練之后，每位參與者至少在一個指標(biāo)中都有積極的響應(yīng)，并不存在運動無響應(yīng)者［17］。一項9 個月有監(jiān)督運動訓(xùn)練的T2D 研究發(fā)現(xiàn)，運動干預(yù)后43%的患者心肺功能沒有改善［18］。但是，這些心肺功能的“無響應(yīng)者”的HbA1c、腰圍和體脂率在干預(yù)前后均有顯著改善［18］。運動響應(yīng)異質(zhì)性需要考慮具體指標(biāo)。個體在某個生理指標(biāo)中的運動無響應(yīng)，并不意味著所有生理指標(biāo)對運動均沒有響應(yīng)。隨著技術(shù)的進(jìn)步和對運動響應(yīng)機制理解的加深，我們可以繼續(xù)縮小對改善個人健康至關(guān)重要的臨床指標(biāo)的關(guān)注范圍。同時，運動無響應(yīng)者可能對于運動之外的其他治療方式，例如飲食或者藥物治療，是有響應(yīng)的。其他治療方式與運動聯(lián)合使用可能產(chǎn)生附加效應(yīng)，從而改善相關(guān)指標(biāo)。這意味著識別和研究運動響應(yīng)異質(zhì)性的重要臨床意義。對于運動無響應(yīng)者，也許能夠通過生活方式和藥物干預(yù)的組合來解決代謝紊亂的問題。

目前，關(guān)于血糖相關(guān)指標(biāo)的運動無響應(yīng)者的大部分研究都缺乏對照組［3，14，19］。因此，有人認(rèn)為這種無響應(yīng)情況可能是由于運動對于某些群體的代謝不利影響，而不是由于個體的差異［19］。但是，一項包含對照組的研究將無響應(yīng)定義為空腹血糖、餐后2 小時血糖和甘油三酯上升和高密度膽固醇下降，發(fā)現(xiàn)運動干預(yù)組的無響應(yīng)者比例為41%，而對照組則高達(dá)76%［20］。這表明運動在群體層面上對患者的代謝有益，但在個體層面上患者的運動響應(yīng)異質(zhì)性的現(xiàn)象普遍存在。

總體而言，T2D 患者運動響應(yīng)異質(zhì)性的研究仍處于起步階段。T2D 患者運動響應(yīng)異質(zhì)性是否與不同的運動方案（如運動方式、運動強度、運動持續(xù)時間、運動時間點等）有關(guān)？是否可以通過調(diào)整運動方案來幫助無響應(yīng)者實現(xiàn)血糖控制目標(biāo)？T2D 患者個體對于同樣運動干預(yù)方案的響應(yīng)差異性，尤其是存在一定程度的無響應(yīng)者，正限制并將持續(xù)影響T2D 運動干預(yù)的臨床應(yīng)用。因此，為了能夠為T2D 患者制定有效的個性化運動方案，運動響應(yīng)異質(zhì)性應(yīng)該得到研究者更多的重視，并開展進(jìn)一步的研究。

同時，T2D 運動響應(yīng)異質(zhì)性提示我們，T2D 患者通過運動干預(yù)沒有獲得良好的代謝改善結(jié)果并不一定是因為患者自身不夠努力。在制定運動方案時，明確運動響應(yīng)可能程度是至關(guān)重要的。然而，目前我們?nèi)匀恍枰玫腡2D 運動響應(yīng)預(yù)測模型和臨床生物標(biāo)志物。隨著T2D 患病率的迅速上升，有必要將研究轉(zhuǎn)向闡明運動“無效”背后的機制，并開發(fā)新的治療手段，從而避免相當(dāng)一部分T2D 患者對于運動干預(yù)“命中注定”的失敗。

2 運動響應(yīng)異質(zhì)性的可能機制

2.1 遺傳

目前研究認(rèn)為T2D 的遺傳程度為中高水平，介于30%和70%之間［21］。隨著基因組學(xué)不斷發(fā)展，已有研究基于基因信息對T2D 開展進(jìn)一步的亞型劃分［22］。那么，不同的T2D 亞型可能對運動的響應(yīng)程度不同。在最近的一項研究中，研究者選取了和75 個性狀有關(guān)聯(lián)的基因，根據(jù)這些基因的表達(dá)水平，將已診斷的141 個T2D 患者分成了5 個亞型［22］。這5 種亞型中的2 種具有β 細(xì)胞功能降低的特征，其中一組胰島素原水平高，另一組胰島素原水平低［22］。其他3 種亞型表現(xiàn)出胰島素抵抗的特征，其中一組表現(xiàn)出肥胖介導(dǎo)的胰島素抵抗，第二組表現(xiàn)出異常的體脂分布，第三組表現(xiàn)出肝臟脂質(zhì)代謝受損［22］。該研究發(fā)現(xiàn)具有相似表型特征的T2D 患者被分到了同一亞組，亞型內(nèi)的關(guān)聯(lián)特征表明各亞型的T2D 患者具有特定的代謝機制［23］。這可能會導(dǎo)致患者個體對運動干預(yù)響應(yīng)具有異質(zhì)性。因此，對T2D 等代謝性疾病進(jìn)行細(xì)化分型應(yīng)該是個性化治療的關(guān)鍵。同質(zhì)化程度更高的亞組具有類似的潛在發(fā)病機制，能夠使疾病診斷和預(yù)后更加精確，使疾病治療更加有效。隨著全基因組關(guān)聯(lián)研究（Genome-wide association studies）逐漸發(fā)現(xiàn)更多的基因位點，能夠發(fā)現(xiàn)更多的糖尿病亞組，從而更加精準(zhǔn)地劃分T2D 的異質(zhì)性群體。

有研究者從基因調(diào)控角度探究運動響應(yīng)者和無響應(yīng)者。在一個T2D 高危人群（T2D 家族史或曾患妊娠期糖尿?。┻\動干預(yù)研究中，8 周高強度有氧運動之后，運動無響應(yīng)者的胰島素敏感性并沒有出現(xiàn)改善［24］。該研究發(fā)現(xiàn)無響應(yīng)者的TGF-β1 及其靶基因的轉(zhuǎn)錄水平增加，抑制肌肉中線粒體調(diào)節(jié)因子［24］。另一項對超重/肥胖拉丁裔青少年進(jìn)行12 周的生活方式干預(yù)研究中，發(fā)現(xiàn)運動干預(yù)后胰島素信號傳導(dǎo)、葡萄糖攝取和糖原儲存等相關(guān)基因上調(diào)，炎癥通路相關(guān)基因下調(diào)［25］。該研究同時發(fā)現(xiàn)，干預(yù)后胰島素敏感性響應(yīng)者顯著改變的基因數(shù)量是無響應(yīng)者的五倍［25］。這表明無響應(yīng)者對運動的適應(yīng)性降低。

除了基因之外，基因和環(huán)境之間會產(chǎn)生協(xié)同作用，通過表觀遺傳修飾來改變生理機能，從而影響T2D 的患病風(fēng)險與血糖控制。表觀遺傳修飾基因表達(dá)的生化過程，最終改變細(xì)胞和全身的生理結(jié)構(gòu)，而不是改變生物基因組的DNA 序列［26］。膳食營養(yǎng)、身體活動/運動或其他環(huán)境的改變可以觸發(fā)表觀遺傳修飾，導(dǎo)致個體代謝平衡發(fā)生變化［26，27］。有研究表明，即刻運動時，骨骼肌中的細(xì)胞代謝物、核苷酸或鈣含量的變化會導(dǎo)致DNA 甲基化或組蛋白修飾，通過表觀遺傳來影響基因表達(dá)［26］。另外，即刻運動會改變?nèi)梭w骨骼肌中參與代謝調(diào)節(jié)基因啟動子的DNA 甲基化［28］。肌肉一次收縮就足以誘發(fā)關(guān)鍵底物代謝基因啟動子區(qū)域的低甲基化，導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄和隨后的蛋白質(zhì)翻譯水平上調(diào)［28］?？梢酝茰y，運動無響應(yīng)者在肌肉收縮時關(guān)鍵底物代謝基因的啟動子可能發(fā)生了超甲基化。這可能是導(dǎo)致某些代謝指標(biāo)沒有改善的原因。再有，肥胖和減肥人群的骨骼肌和脂肪組織同樣出現(xiàn)表觀遺傳修飾［29，30］。因此，進(jìn)一步探明基因與環(huán)境交互作用和表觀遺傳對代謝性疾病的影響，揭示運動調(diào)控血糖穩(wěn)態(tài)的潛在機制，是探索T2D 運動響應(yīng)異質(zhì)性的重要問題。

2.2 代謝

運動主要通過骨骼肌影響代謝從而調(diào)控血糖穩(wěn)態(tài)［31］。運動可以增強骨骼肌的胰島素敏感性，從而改善T2D 患者的全身葡萄糖代謝［32］。骨骼肌是攝取血糖最主要的組織之一，占胰島素依賴性葡萄糖攝取量的85%以上［33］。骨骼肌中物質(zhì)氧化的增強可能是運動改善血糖穩(wěn)態(tài)的一個關(guān)鍵機制［34］。

線粒體含量和線粒體氧化能力的差異可能是運動響應(yīng)的影響因素［3］。一項42 名T2D 患者參與的為期9 個月有監(jiān)督的運動干預(yù)研究發(fā)現(xiàn)，運動后HbA1c、體脂率和BMI 不變的T2D 患者的肌肉線粒體含量減少［21］。該研究對無響應(yīng)者基線的肌肉活檢進(jìn)行的轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)分析顯示，相比于響應(yīng)者，發(fā)現(xiàn)186 個受不同調(diào)控的主要影響底物代謝和線粒體生成/功能的mRNA［21］。4 個月低強度步行運動后，相比于無響應(yīng)者，糖耐量受損的運動干預(yù)響應(yīng)者的編碼線粒體蛋白基因的mRNA 增加［14］。

肝臟是人體代謝的核心器官。大量研究表明長期的生活方式干預(yù)會導(dǎo)致肝內(nèi)脂質(zhì)的減少［35-37］。肝臟脂肪減少能夠改善胰島素抵抗，且比其他區(qū)域脂肪變化的作用更顯著［35］。此外，肝臟脂肪是對生活方式干預(yù)反應(yīng)最明顯的脂肪［38］。2 小時的有氧運動后，18 名健康瘦弱的受試者肝內(nèi)脂質(zhì)比基線增加了約35%［38］。最近一項肝臟靜脈樣本研究發(fā)現(xiàn)，運動時肝臟釋放成纖維細(xì)胞生長因子21（FGF21）［39］。FGF21主要由肝臟組織產(chǎn)生，可能對血糖和體重具有有益的影響［40］。這種運動依賴性的調(diào)節(jié)因子為肝臟水平上的運動響應(yīng)研究提供了新的視角。

關(guān)于運動響應(yīng)者和運動無響應(yīng)者的肌肉、肝臟的代謝適應(yīng)性研究結(jié)果強調(diào)了代謝穩(wěn)態(tài)與線粒體通路和肝臟脂肪密切相關(guān)［21，35］。這種關(guān)系是穩(wěn)定存在的，與活檢時間、運動方案、隊列狀況以及代謝無響應(yīng)的定義無關(guān)［21，35，36］。對于詳細(xì)的生理病理機制，研究者仍需要更進(jìn)一步探究運動下線粒體適應(yīng)性和肝臟脂肪改善的個體差異。這將是在代謝層面理解運動響應(yīng)異質(zhì)性分子機制的基礎(chǔ)。

2.3 炎癥

亞臨床炎癥影響肥胖和糖尿病發(fā)展。各種器官如脂肪［41］、骨骼?。?2］和肝臟［43］中炎癥和T2D 之間存在顯著聯(lián)系。但是，由于許多分子同時具有促炎和抗炎的作用，使得運動調(diào)節(jié)的細(xì)胞因子和趨化因子與預(yù)防或治療代謝性疾病之間的相關(guān)研究變得相當(dāng)復(fù)雜。運動對代謝調(diào)控的有益作用與一些細(xì)胞因子和趨化因子有關(guān)，如腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）和白細(xì)胞介素-6（IL-6）［42，43］。IL-6 參與AMP 激活蛋白激酶（AMPK）介導(dǎo)的脂肪氧化，對肝臟、脂肪組織和免疫系統(tǒng)有影響［42，43］。同時，研究表明長期有規(guī)律的運動具有抗炎作用［44，45］。長期運動的抗炎作用是通過減少內(nèi)臟脂肪（減少脂肪組織釋放脂肪因子）和運動時誘導(dǎo)抗炎環(huán)境來介導(dǎo)的［44］。中等強度運動反復(fù)誘發(fā)的炎癥可能能夠降低促炎介質(zhì)的基礎(chǔ)水平［44］。運動過程中，肌纖維產(chǎn)生IL-6，并刺激其他抗炎細(xì)胞因子生成如白細(xì)胞介素-1 受體拮抗劑（IL-1ra）和白細(xì)胞介素-10（IL-10），同時抑制促炎細(xì)胞因子腫瘤壞死因子α（TNF-α）生成［45］。在重度肥胖者中，運動聯(lián)合飲食干預(yù)可以減少脂肪組織中巨噬細(xì)胞浸潤和促炎性極化［46］。雖然運動在急性期可以誘發(fā)炎癥過程，但從長遠(yuǎn)來看，運動可以幫助減少亞臨床炎癥。最近骨骼肌相關(guān)研究證實，促炎細(xì)胞因子和抗炎細(xì)胞因子的差異調(diào)節(jié)作用會影響運動響應(yīng)［47］。因此，炎癥有可能是導(dǎo)致T2D 運動響應(yīng)異質(zhì)性的重要機制，需要進(jìn)行更進(jìn)一步的研究。

2.4 腸道菌群

近年來，越來越多的研究表明腸道菌群（細(xì)菌門、科、屬和種）結(jié)構(gòu)的變化與糖尿病和非酒精性脂肪肝等代謝疾病的發(fā)生發(fā)展之間存在顯著的關(guān)聯(lián)［48］。通常認(rèn)為雙歧桿菌屬（Bifidobacterium）、擬桿菌屬（Bacteroides）、Faecalibacterium、Akkermansia和Roseburia 與T2D 呈負(fù)相關(guān)， 瘤胃球菌屬（Ruminococcus）、 梭桿菌屬（Fusobacterium） 和Blautia 與T2D 呈正相關(guān)［49］。但值得注意的是，由于不同個體腸道菌群結(jié)構(gòu)特征變異性極大，因此在不同地區(qū)、環(huán)境、人群的研究中，關(guān)于腸道菌群結(jié)構(gòu)和疾病關(guān)聯(lián)的結(jié)果往往不一致。最近有研究［50］嘗試跳出傳統(tǒng)的基于微生物含量來區(qū)分患者與健康人群，發(fā)現(xiàn)盡管微生物物種豐富度的差異并不相同，但健康人群相比于非酒精性脂肪肝患者總是具有更加豐富的微生物間關(guān)聯(lián)，這意味著腸道菌群形成更穩(wěn)定的微生態(tài)系統(tǒng)。

運動可能通過重塑腸道微生態(tài)來影響糖尿病前期患者的血糖穩(wěn)態(tài)［50］。一項針對糖尿病前期伴隨非酒精性脂肪肝患者生活方式干預(yù)的研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群特征可以預(yù)測患者對于運動干預(yù)的響應(yīng)程度［50］。另一項人群研究發(fā)現(xiàn)，運動響應(yīng)者的腸道菌群表現(xiàn)出更強的短鏈脂肪酸合成和支鏈氨基酸分解的能力［15］。小鼠實驗發(fā)現(xiàn)，運動可以通過調(diào)節(jié)腸道菌群將肥胖小鼠因高脂膳食導(dǎo)致的受損的肝臟三羧酸循環(huán)相關(guān)的代謝功能恢復(fù)到正常水平，從而可能改善糖尿病等代謝疾病［51］。其可能機制是運動恢復(fù)了高脂膳食引起的小鼠腸道屏障功能障礙和粘膜狀態(tài)的改變，并將內(nèi)毒素血癥減少到正常水平［52］。同樣，游泳訓(xùn)練能夠幫助小鼠保持腸道完整性，改善腸道通透性，減少細(xì)菌易位［53］。因此，基于運動對腸道菌群的影響，腸道菌群可能是運動響應(yīng)異質(zhì)性中的一個重要機制。通過個體腸道菌群特征來預(yù)測T2D 個體的運動響應(yīng)性，從而指導(dǎo)T2D 個性化運動治療亟需開展更多探索工作。

T2D 研究的未來正朝著個性化醫(yī)療的方向發(fā)展。目前對于機制的研究發(fā)現(xiàn)，T2D 患者本身具有不同的亞型，且即使在同質(zhì)的群體中，基因轉(zhuǎn)錄水平、信號通路、代謝模式、免疫應(yīng)答、腸道菌群特征也是不同的。這些差異最終導(dǎo)致了他們對運動和藥物治療響應(yīng)的異質(zhì)性。我們必須利用這些發(fā)現(xiàn)來制定策略，以便最大限度地提高每個患者對干預(yù)的響應(yīng)效果。

3 T2D 的個性化運動干預(yù)

毫無疑問，人們應(yīng)該鼓勵T2D 患者進(jìn)行體育運動，運動除新陳代謝方面的益處外，還包括社會、經(jīng)濟、生活質(zhì)量等方面的影響［54］。正如前文所述，T2D個體的運動響應(yīng)異質(zhì)性是普遍存在的，根據(jù)運動響應(yīng)異質(zhì)性的機制如何有效識別和分類T2D 個體對于運動的響應(yīng)是制定個性化運動方案的基礎(chǔ)。目前，僅有少數(shù)研究利用運動干預(yù)前的相關(guān)指標(biāo)來預(yù)測T2D 個體對于運動干預(yù)的響應(yīng)狀況［55］。

有少數(shù)研究展開了關(guān)于運動影響T2D 個體血糖穩(wěn)態(tài)改善作用的相關(guān)研究［56，57］。盡管這些研究尚未完全探明相關(guān)影響因素，但是能夠識別T2D 患者運動干預(yù)無響應(yīng)者。例如，一項持續(xù)9 個月的T2D 患者運動干預(yù)研究發(fā)現(xiàn)，運動對于HbA1c 的改善程度與糖尿病病程相關(guān)［56］。病程越長，運動對HbA1c 的改善作用越小。這意味著T2D 應(yīng)該在疾病發(fā)展早期進(jìn)行運動干預(yù)，進(jìn)而更好地改善血糖控制。同時，有研究表明，相比與沒有糖尿病家族史的女性，父母患有T2D 的女性在運動后胰島素敏感性改善更明顯［57］。

糖尿病預(yù)防計劃（Diabetes Prevention Program）發(fā)現(xiàn)，不管是什么治療方案，基線的較低胰島素分泌和胰島素敏感性水平通常都能預(yù)測更高的糖尿病 風(fēng) 險［58］。TULIP（Tuebingen Lifestyle Intervention Program）研究表明，低胰島素分泌和胰島素敏感性、低心肺功能以及高肝臟和內(nèi)臟脂肪含量，能夠預(yù)測血糖穩(wěn)態(tài)無響應(yīng)者，而年齡、性別和BMI 則不能作為預(yù)測因子［59］。實際上，只有胰島素分泌和胰島素敏感性水平達(dá)到一定程度的胰島素抵抗個體才能表現(xiàn)出運動引起的血糖改善［60］。STRRIDE（Studies Targeting Risk Reduction Interventions through Defined Exercise）研究發(fā)現(xiàn)，8 個月有氧運動后，超重人群的基線空腹血糖與胰島素敏感性的變化呈顯著負(fù)相關(guān)［61］?；€空腹血糖正常的超重個體在8 個月有氧運動干預(yù)后胰島素敏感性得到顯著改善，而基線空腹血糖較高個體則出現(xiàn)胰島素敏感性下降［61］。

目前，人們將T2D 視為單一疾病。然而很多情況下，T2D 表型明顯相似的個體會表現(xiàn)出完全不同的臨床過程，對降糖藥物的反應(yīng)同樣存在很大差異。這種單一的診斷可能掩蓋了T2D 個體之間的關(guān)鍵的差異性［62］。雖然當(dāng)前通過基因分析和風(fēng)險因素評估，或是通過對血糖異常疾病病理生理學(xué)的更深理解，在群體層面上，人們已經(jīng)可以界定特定形式的T2D 亞型，但在個體層面上，區(qū)分具體的T2D 亞型依然非常困難。在藥物治療領(lǐng)域，人們已經(jīng)廣泛接受治療響應(yīng)的概念，耐藥性是一種將生理學(xué)和遺傳學(xué)結(jié)合的典型的無響應(yīng)現(xiàn)象，并在一定程度上能夠利用個體的基因組、表觀遺傳特征來定制藥物治療方案。響應(yīng)異質(zhì)性并不是藥物治療所獨有的，生活方式干預(yù)如運動和飲食，也與生理和遺傳因素有關(guān)。相比于藥物等其他治療手段，通過運動來改善血糖控制和生活質(zhì)量更加有效且成本更低［63］。因此，我們面臨的挑戰(zhàn)是發(fā)現(xiàn)運動響應(yīng)效果的預(yù)測因子，有效預(yù)測患者個體對于運動干預(yù)的響應(yīng)，從而為患者制定個性化干預(yù)方案，達(dá)到改善健康的效果。未來需要不斷推進(jìn)運動代謝領(lǐng)域的研究，通過大量的組學(xué)數(shù)據(jù)與臨床干預(yù)試驗表型數(shù)據(jù)相結(jié)合，使運動能夠精準(zhǔn)服務(wù)于那些最有可能受益的人，并探索新的策略來幫助無響應(yīng)者獲得健康益處。

4 結(jié)語

運動干預(yù)對于T2D 患者血糖穩(wěn)態(tài)的作用存在明顯的個體差異，即存在運動響應(yīng)異質(zhì)性。本文從血糖穩(wěn)態(tài)的角度探討了T2D 患者個體的運動響應(yīng)異質(zhì)性；總結(jié)了個體運動響應(yīng)異質(zhì)性的潛在機制；提出需探索運動干預(yù)前運動響應(yīng)預(yù)測因子，結(jié)合T2D 亞型分類，針對不同T2D 個體制定個性化運動方案。這將推動T2D管理領(lǐng)域的發(fā)展，并轉(zhuǎn)變T2D 運動干預(yù)模式，為最有可能獲得運動益處的T2D 個體提供有效的運動干預(yù)措施，為無法獲得運動益處的T2D 個體提供其他的血糖管理策略。

隨著轉(zhuǎn)錄組、代謝組、微生物組等技術(shù)的不斷發(fā)展，我們將能夠?qū)\動響應(yīng)異質(zhì)性的機制進(jìn)行更加深入的了解。未來的研究需要更多大規(guī)模的臨床運動干預(yù)試驗，以推進(jìn)“運動是良藥”的發(fā)展。在運動干預(yù)前識別特定生理指標(biāo)對特定運動方案的響應(yīng)至關(guān)重要。識別運動響應(yīng)者有助于我們制定恰當(dāng)?shù)倪\動方案，而識別運動無響應(yīng)者可以讓我們避免這類人群在運動干預(yù)中無法獲得預(yù)期改善。這些發(fā)現(xiàn)將推動運動和T2D 領(lǐng)域的發(fā)展，并可能改變運動干預(yù)的范式，使干預(yù)措施針對那些最有可能受益的人，并開發(fā)新的方法來治療那些無法從運動中受益的人，從而實現(xiàn)更加精準(zhǔn)化個性化的T2D 運動干預(yù)，幫助醫(yī)療衛(wèi)生人員能夠在臨床實踐中根據(jù)T2D 個體狀況制定有效的運動處方。