顧迎春,韓 凌,李 楊,侯亞敏,孫漾麗,郭秋月,王東偉

增強型體外反搏(enhanced external counterpulsation,EECP)是一種非侵入性輔助心臟循環(huán)的裝置,被稱為“被動的運動”,最早應用于冠心病改善心肌缺血治療,隨著數(shù)值建模、臨床研究等循證經(jīng)驗的豐富[1-3],國內(nèi)外指南出爐,適應證逐漸拓展至心力衰竭、缺血性腦血管疾病、缺血性眼病、睡眠障礙、心理疾病等[4]。最初對EECP治療的研究多停留在短期血流動力學的方面,而EECP治療給病人帶來的獲益已經(jīng)遠遠超越單純的即時或短期血流動力學影響,其遠期血流動力學對血管內(nèi)皮的生物學效應探索成為熱點。近年來,國內(nèi)外關于EECP治療對心血管血流動力學研究進展報道甚少,結(jié)論不盡一致。本研究總結(jié)既往國內(nèi)外EECP治療對心血管疾病即時或近期及遠期血流動力學的影響,并對其機制深入分析,為EECP治療在臨床應用提供指導。

1 EECP治療對即時血流動力學的影響

EECP的工作原理是通過電子控制系統(tǒng)感知心電信號R波,準確感知心臟收縮期主動脈瓣的開啟及舒張期主動脈瓣的關閉,利用三套氣囊序貫進行充氣、排氣無創(chuàng)性按壓病人下半身的方式影響病人血流動力學指標[4]。既往對EECP治療的臨床獲益最初認識是其可對心臟的急性血流動力學產(chǎn)生影響,治療過程中出現(xiàn)的雙脈動血流是其獨特的血流動力學特征,即產(chǎn)生舒張期增壓波是衡量EECP能否發(fā)揮最大血流動力學效應的關鍵指標,要求治療中舒張期增壓波(D)和收縮波(S)比值大于1.2或體外反搏產(chǎn)生的舒張壓面積與收縮壓面積之比在1.5～2.0[5]。然而,臨床實踐中卻發(fā)現(xiàn)不少病人無法達到上述參數(shù)標準,但其血流動力學獲益并沒有被抹殺。既往研究發(fā)現(xiàn)有效率并不預示EECP治療后心絞痛的立即改善;較高的D/S與較低的D/S比率,心絞痛級別降低不明顯[6-7]。而需要注意的是,在同一種反搏模式下,隨著冠狀動脈狹窄程度的增大,狹窄后冠狀動脈的平均壁面切應力減小,易形成動脈粥樣硬化,對于不同狹窄的冠狀動脈應該施加不同的體外反搏模式達到最佳的反搏效果[8]。從提高心動周期的切應力水平出發(fā),則反搏壓應設定為0.030～0.035 mPa為佳[9],同時還需關注病人的臨床感受,不應過分要求達到血流動力學參數(shù)指標。本綜述分別從EECP對動脈血壓、心肌灌注及心功能、外周阻力影響等方面闡述EECP帶來的即時或近期血流動力學效應。

1.1 EECP對即時動脈血壓的影響

從理論上講,EECP治療應提高人體主動脈舒張壓,才能達到增加冠狀動脈供血改善心肌缺血的目的,應降低收縮壓,才能起到降低后負荷的作用。戴紅芬等[10]構建模擬人體血液循環(huán)系統(tǒng)的數(shù)學仿真模型,發(fā)現(xiàn)應用EECP治療之后主動脈壓力、冠狀動脈血流量所對應的曲線有了明顯的增強趨勢。冷秀玉等[11]綜合既往研究認為EECP治療可提高主動脈舒張壓的幅度,能否充分提高主動脈根部舒張期灌注是衡量EECP治療有效性的重點,支持主動脈舒張壓升高的觀點,對于動脈收縮壓的影響則報道不一。另一項經(jīng)典研究評價EECP治療即時血流動力學效應[12],以有創(chuàng)的方式監(jiān)測主動脈壓、左室壓等,亦發(fā)現(xiàn)主動脈收縮壓峰值下降11%,主動脈舒張壓增加92%,但同時也發(fā)現(xiàn)左心室舒張壓顯著降低;臨床上以無創(chuàng)動態(tài)血壓監(jiān)測EECP治療效果,亦發(fā)現(xiàn)EECP治療后肱動脈收縮壓及舒張壓均顯著下降[13-14]。雖然多數(shù)研究中采用有創(chuàng)的方式測量主動脈壓力,但其實大動脈中的血壓阻力小、降落幅度較小,可以用上臂測得的肱動脈壓代表主動脈壓[15]。針對即時動脈血壓變化及結(jié)論差異分析如下:1)對于舒張期血壓的影響,有研究報道舒張期血壓是上升的,而有的研究則顯示是下降的,事實上兩種觀點并不沖突,而是所指概念不同。既往研究中所指的主動脈舒張壓并不是某一瞬間的舒張壓,而是指心臟舒張期增壓波曲線下的面積或增壓波波峰距離基線的垂直距離[5],把增壓波曲線下的面積分為無數(shù)個小矩形,通過血壓曲線面積的積分計算得出,EECP治療后增壓波下的面積或增壓波波峰距基線的垂直距離較反搏前明顯增加。而研究中的左室舒張壓或無創(chuàng)外周肱動脈舒張壓均是心室舒張末期動脈血壓最低值的一個瞬間血壓,而且血液從主動脈趨向遠端的過程中,血壓逐漸降低。2)對于收縮期血壓的影響,結(jié)合以往研究,大多更傾向于降低的觀點。首先,EECP治療在心肌收縮期囊袋同時排氣,減低心肌后負荷,心排出量增加,瞬間降低總外周阻力,則心臟收縮期血流快速流向外周,從而降低即時收縮期血壓,機制上可能與EECP治療產(chǎn)生的雙向搏動性血流可即時提高沖刷內(nèi)皮的血流切應力有關,調(diào)節(jié)舒血管物質(zhì)一氧化氮(nitric oxide,NO)和前列環(huán)素(prostaglandin-I2,PGI2)及血管內(nèi)皮縮血管因子內(nèi)皮素(endothelin,ET)等釋放,降低血壓水平[16]。研究發(fā)現(xiàn)EECP具有增強人血壓脈動性的作用,而脈動血流又具備擴張小動脈、減少血管阻力的作用,協(xié)同改善血管切應力,降低血壓[17]。其次,心臟處于舒張期時,囊袋擠壓下肢動脈的同時,下肢靜脈最先被擠壓,心臟前負荷回心容量增加,導致腎動脈血流量同樣增加,激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng),促使腎素-血管緊張素-醛固酮分泌減少,血壓下降;再者,反搏作用下回心血流量增加,右房壓力升高,張力增加,刺激心鈉素的分泌和釋放,產(chǎn)生利鈉利尿降壓作用。Taguchi等[18]研究證實了此觀點,發(fā)現(xiàn)EECP治療中15 min及60 min心房鈉尿肽(atrial natriuretic peptide,ANP)顯著升高,但在EECP治療結(jié)束后60 min時,ANP濃度開始下降,提示EECP治療可短暫性提高ANP水平,通過舒張血管、降低外周血管阻力起到降壓作用,還可短暫性增加腎小球濾過率、抑制腎小管重吸收等達到利鈉利尿、調(diào)節(jié)循環(huán)血量效果,與臨床上病人體外反搏后尿意增加相一致。右心房壓力的增加還可興奮心肺感受器,使迷走神經(jīng)緊張性升高,導致收縮壓血壓下降。最后,心臟舒張期體外反搏囊袋序貫加壓擠壓下肢動脈促使血流向主動脈反流,心舒期留在主動脈血流增多,主動脈平均舒張壓升高,刺激頸動脈竇壓力感受器,使交感神經(jīng)抑制、迷走神經(jīng)興奮,導致血壓升高受到抑制等,均支持EECP治療后外周肱動脈血壓下降的觀點[5]。

1.2 EECP治療對心肌灌注及功能影響

解剖學上,冠狀動脈血管起自于主動脈根部,心臟舒張期EECP治療產(chǎn)生的雙脈動血流及增壓波可明顯提高主動脈內(nèi)壓,增加冠狀動脈灌注,提高冠狀動脈內(nèi)壓力介差,從而促進附屬的毛細血管生成。Michaels等[19]應用心導管檢查研究EECP治療期間冠狀動脈內(nèi)壓力和冠狀動脈內(nèi)多普勒血流速度,在EECP開始時同時記錄主動脈中心和冠狀動脈內(nèi)壓力,發(fā)現(xiàn)與主動脈壓的變化類似,冠狀動脈內(nèi)舒張壓峰值也增加,從(71±10)mmHg 升至(137±21)mmHg,平均冠狀動脈內(nèi)壓急劇增加,由(88±9)mmHg升至(102±16)mmHg(P=0.006),冠狀動脈內(nèi)多普勒測量的平均峰值速度亦顯著增加[從基線時(11±5)cm/s 升至反搏時(23±5)cm/s,P=0.001],增加109%。同時冠狀動脈血流定量的心肌梗死溶栓(thrombolysis in myocardial infarction,TIMI)幀數(shù)顯示,與基線相比,EECP治療期間冠狀動脈血流增加了28%。另一項研究建立多尺度幾何模型模擬冠狀動脈內(nèi)血流動力學環(huán)境,發(fā)現(xiàn)主動脈最大舒張壓和平均舒張壓有顯著改善,未應用EECP治療時前降支(left anterior descending,LAD)主干狹窄,LAD分支遠端流速小于右冠狀動脈和左旋支(left circumflex artery,LCX)流量,而應用EECP治療后,狹窄血管的血流有了很大的改善,右冠狀動脈、LAD、LCX血流率亦顯著改善[20]。以上研究均證實EECP治療對冠狀動脈血流的即時影響,此外,短期內(nèi)進行療程EECP治療同樣可以延續(xù)獲益。Masuda等[21]研究發(fā)現(xiàn)治療后靜息時心肌灌注增加[由(0.69±0.27)mL/(min·g)升到(0.85±0.47)mL/(min·g),P<0.05]。在缺血區(qū),EECP治療后靜息心肌灌注及服用雙嘧達莫后冠狀動脈血流儲備均明顯改善。針對慢血流病人,以往研究經(jīng)胸多普勒超聲心動圖(transthoracic Doppler echocardiography,TTDE)評估EECP治療對其冠狀動脈血流速度和冠狀動脈血流儲備的影響,治療后發(fā)現(xiàn)靜息及充血的冠狀動脈舒張峰值血流速度、冠狀動脈血流儲備均顯著增加,表明EECP治療對改善冠狀動脈血流速度是有效的[22]。薈萃分析亦發(fā)現(xiàn)標準EECP治療可顯著增加冠心病病人的心肌灌注[23]。

早期研究表明EECP治療后心室射血時間、射血流速指數(shù)、心排血量、每搏量、心排血指數(shù)明顯增加。后經(jīng)學者通過有創(chuàng)手段或無創(chuàng)手段反復驗證,均支持這一結(jié)論,并且更直接地獲得了更多EECP治療對心功能即時影響的直接數(shù)據(jù)。Ashkan等[24]應用整體縱向應變(global longitudinal strain,GLS)測量EECP治療期間對心肌收縮力的直接影響,入組的難治性心絞痛病人均接受1 h EECP治療,在EECP治療前和治療期間,每隔15 min進行二維超聲心動圖和多普勒超聲心動圖檢查,發(fā)現(xiàn)EECP治療期間左心室的收縮功能表現(xiàn)為GLS增加和心排血量增加,提示EECP可即時改善左室GLS和收縮功能。另一研究在基線和EECP治療期間記錄不同下肢袖帶組合和袖帶膨脹壓力下的血流動力學研究表明,隨著袖帶膨脹壓力的增加,EECP治療導致右心房和主動脈舒張壓呈劑量依賴性增加(P<0.000 1),左心室容量亦增加,而對于心肌效率的影響為中性,主要原因在于前負荷的增加減弱了由收縮期后負荷下降引起的左室舒張壓的降低[12]。Taguchi等[18]對24例急性心肌梗死病人在EECP治療60 min前、中、后進行研究,測定心率、右心房壓力(RAP)、肺毛細血管楔壓(PCWP)和心排血指數(shù)(CI),經(jīng)EECP治療后,心率無變化,在EECP期間及之后,RAP和PCWP顯著增加,CI顯著升高。還有研究發(fā)現(xiàn)無論冠狀動脈血管狹窄程度如何,特別是嚴重狹窄,EECP治療均可改善血流動力學狀況和血流模式[25]。

1.3 EECP治療對周圍循環(huán)的影響

近年來,關于EECP治療對外周循環(huán)血流動力學研究逐漸增多。Gurovich等[26]將18名健康青年男性隨機分到單次45 min的EECP治療或假 EECP治療組,治療后發(fā)現(xiàn)反搏后肱動脈和股動脈血流介導的血管擴張功能(flow-mediated dilation,FMD)均較基線升高,股動脈擴張達到峰值的時間也顯著縮短。既往研究也發(fā)現(xiàn)每天1 h的EECP治療可增加冠狀動脈疾病病人小腿和前臂阻力動脈的峰值肢體血流,并改善內(nèi)皮依賴性血管舒張,改善外周血管阻力[27]。關于EECP治療對冠心病病人外周循環(huán)(頸總動脈、肱動脈)即時血流動力學的影響研究,發(fā)現(xiàn)收縮期峰值流速(PSV)、舒張期峰值流速(PDV)、舒張末期流速(EDV)、間-平均峰值流速(TAMAX)、搏動指數(shù)(PI)、阻力指數(shù)(RI)和血流量(FR),頸總動脈血流量在反搏過程中升高(P<0.01),反搏后仍有上升趨勢。在反搏過程中,PI、RI及PDV均升高(P<0.05),而EDV顯著降低(P<0.01),反搏后均恢復至反搏前水平,提示EECP治療能有效增加頸總動脈及肱動脈舒張期血流速度,并增加頸動脈平均血流量,表明EECP治療干預對冠心病病人外周循環(huán)的血流動力學有積極的影響[28]。劉磊等[29]構建犬急性心肌梗死模型評價EECP治療是否具有擴張血管和增加血流脈動性的作用,發(fā)現(xiàn)流量差、流量脈動指數(shù)和流量標準差3個血流脈動性指標分別由反搏前的(317±48)mL/min、(2.85±0.21)、(96±21)mL/min升高到反搏中的(447±88)mL/min、(4.56±0.90)、(131±39)mL/min,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。平均血管阻力由反搏前的(578±72)Wood單位降低到反搏中的(476±85)Wood單位(P<0.05),表明EECP治療可使血管阻力下降,血壓和血流脈動性增強。因此,結(jié)合EECP治療的即時及短期血流動力學效益相關研究結(jié)果及機制可見,對于缺血性心血管疾病病人可顯著提高心肌供血,降低心臟后負荷,改善外周循環(huán),促進臟器功能恢復等,在臨床應用具有可行性及有效性。

2 EECP治療對遠期血流動力學影響

目前,對體外反搏的探索已不僅僅局限于即時血流動力學效應,而是更加關注到由EECP治療帶來的血管內(nèi)皮系統(tǒng)改變,即血流切應力提高導致的長期血流動力學影響。血流切應力是流動的血流由于摩擦作用而對單位面積血管內(nèi)皮產(chǎn)生的切向方向的應力,壁血流切應力(WSS)是影響EECP長期治療效果的最重要的血流動力學參數(shù)。

2.1 EECP治療對內(nèi)皮功能的保護及機制

經(jīng)多普勒超聲證實,EECP治療時降主動脈血流速度加快,可提高沖刷內(nèi)皮的切應力,生理學內(nèi)皮血流切應力在15～70 dyne/cm2,100～400 dyne/cm2的血流切應力被證明對血管內(nèi)皮有害。研究發(fā)現(xiàn)EECP治療可使內(nèi)皮血流切應力增加30～60 dyne/cm2,處于有利無害的狀態(tài)[30]。Li等[20]也發(fā)現(xiàn)EECP治療后WSS面積增加和振蕩剪切指數(shù)(OSI)降低,與臨床研究一致。Xu等[25]應用有限體積法也證明了這一結(jié)論。

WSS的作用之一即是刺激血管內(nèi)皮產(chǎn)生內(nèi)皮源性的NO和ET-1。Akhtar等[16]研究發(fā)現(xiàn)在EECP治療過程中,血漿NO水平逐漸升高,血漿ET-1水平逐漸降低,EECP治療第1 h后,血漿NO增加(13.8±15.7)%(P=0.014),血漿ET-1減少(5.6±8.5)%(P=0.006 5)。EECP 治療36 h后,與基線相比,NO水平增加(61.6±17.3)%,ET-1降低(36.3±7.5)%,這種顯著的改變持續(xù)到EECP治療后的3個月,而且EECP治療可能通過調(diào)節(jié)環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)含量激活一氧化氮依賴通路[25]。而Shakouri等[31]研究則得出不一致的結(jié)論,與治療前基線參數(shù)相比,經(jīng)過20次EECP治療(每次1 h,每周3次)后NO、ET-1、C-反應蛋白水平與治療前比較差異均無統(tǒng)計學意義,研究者認為可能與受試者的壓力水平?jīng)]有得到控制影響整體結(jié)果有關。另一項研究從長期EECP治療對凋亡相關基因表達的影響進行分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn)EECP治療可以保護血管內(nèi)皮細胞免于凋亡,從而延緩早期動脈粥樣硬化病變的進展,可能是由于促凋亡基因凋亡蛋白酶激活因子1(Apaf-1)的轉(zhuǎn)錄下調(diào)和抗凋亡基因BIRC2的上調(diào)[32]。此外,還有研究發(fā)現(xiàn)高膽固醇血癥模型豬冠狀動脈管腔表面覆蓋大量貼壁細胞,血管內(nèi)皮細胞(VECs)排列不規(guī)則,脫屑明顯,內(nèi)皮損傷明顯,而EECP治療組細胞黏附較少,血管內(nèi)皮細胞脫屑較少,且傾向于平行于血流方向排列,內(nèi)膜面積明顯變小,左心室后壁厚度明顯變薄,顯著降低內(nèi)膜-中膜面積比,提示EECP治療可減少高膽固醇血癥引起的內(nèi)皮損傷,抑制血管平滑肌細胞增殖和遷移,降低增殖細胞核抗原增殖指數(shù),抑制細胞外基質(zhì)形成,最終通過增加動脈壁剪切應力抑制內(nèi)膜增生和動脈粥樣硬化的發(fā)展,激活內(nèi)皮NO合酶/NO通路[33]。

2.2 EECP治療對神經(jīng)內(nèi)分泌的優(yōu)化作用

各種炎癥介質(zhì)及細胞因子均通過神經(jīng)內(nèi)分泌途徑發(fā)揮作用,調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能。以往研究發(fā)現(xiàn)EECP治療可使血漿NO水平升高及ET-1水平下降,且持續(xù)到治療后的3個月[16]。Taguchi等[18]對24例急性心肌梗死病人在EECP治療前、中、后進行研究,在每個時間點測定神經(jīng)體液因子的循環(huán)濃度,發(fā)現(xiàn)EECP治療15 min和60 min后,ANP濃度顯著升高,而腦利鈉肽(brain natriuretic peptide,BNP)濃度無明顯變化。腎素、醛固酮和兒茶酚胺的濃度無變化,ANP升高而BNP不升高是EECP治療使神經(jīng)內(nèi)分泌效果優(yōu)化的重要機制。然而,另一項研究則發(fā)現(xiàn)EECP治療會影響心肌缺血病人的腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng),抑制心血管局部血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)水平[34]。此外,Zhang等[35]研究發(fā)現(xiàn)與高膽固醇血癥對照組相比,接受EECP治療的動物冠狀動脈和腹主動脈粥樣硬化病變的面積明顯減少,巨噬細胞聚集減少。EECP治療后,與炎癥相關的基因,如CRP、補體3a、血管細胞黏附分子-1(VCAM-1)、誘導型一氧化氮合酶及核因子-κB(NF-κB)等表達減弱,提示長期EECP治療可下調(diào)促炎基因的表達,延緩動脈粥樣硬化發(fā)展,其潛在機制可能與EECP治療促進的脈沖剪切應力的長期暴露有關,這種暴露抑制由高膽固醇血癥引起的有絲分裂原激活蛋白激酶(MAPK)-p38/NF-κB/VCAM-1信號通路的過度激活。

2.3 EECP治療對新生血管生成及側(cè)支循環(huán)的影響

內(nèi)皮切應力改善可促進內(nèi)皮生長因子的合成,使其參與新生血管形成的過程,而EECP治療則利用這一機制發(fā)揮長期的生物學影響。近期研究發(fā)現(xiàn)EECP干預增強了內(nèi)皮祖細胞(EPCs)功能的增殖、遷移、黏附和成管能力,與FMD獨立相關,而且EECP治療可使心絞痛病人循環(huán)造血祖細胞(HPCs)數(shù)量增加,可能持續(xù)至EECP治療后1個月[36]。Wu等[37]建立急性冠狀動脈閉塞犬模型,經(jīng)過6周EECP治療后,發(fā)現(xiàn)梗死區(qū)域出現(xiàn)了更多的微血管;與對照組相比,梗死區(qū)血管內(nèi)皮生長因子同樣顯示高表達,血管新生可能是EECP治療后心肌灌注改善的作用機制之一。針對EECP治療對冠心病病人冠狀動脈側(cè)支動脈生長影響研究發(fā)現(xiàn),EECP組壓力衍生的側(cè)支血流指數(shù)和分數(shù)血流儲備顯著改善(P=0.001),為反搏刺激冠狀動脈生成提供了直接的功能證據(jù)[38]。Pagonas等[39]前瞻性對照研究同樣發(fā)現(xiàn),長期EECP治療(超過7周EECP)治療可促進穩(wěn)定型心絞痛病人的冠狀動脈側(cè)支循環(huán)形成。

3 小 結(jié)

EECP治療可通過其獨特的機制發(fā)揮即時及近遠期血流動力學效應。而且其適應證也不再局限于改善缺血性心血管疾病血供,可通過其對血流切應力、神經(jīng)內(nèi)分泌優(yōu)化等機制對整體內(nèi)環(huán)境進行調(diào)控,但其長期作用的預后情況有待進一步探索。