吳佩琪 毛小明 馬 捷 劉于寶

1.南方科技大學鹽田醫(yī)院(深圳市鹽田區(qū)人民醫(yī)院)放射科 (廣東 深圳 518081)

2.南方醫(yī)科大學深圳醫(yī)院放射科 (廣東 深圳 510086)

3.深圳市人民醫(yī)院(暨南大學第二臨床醫(yī)學院，南方科技大學第一附屬醫(yī)院)放射科 (廣東 深圳 518020)

近年來惡性腫瘤在全球的發(fā)病率持續(xù)增長[1]，負擔不斷增加[2]。近年來的研究證實，影像組學是腫瘤診斷和預后預測的有效工具[3]。研究發(fā)現(xiàn)，影像組學作為一種可深入挖掘腫瘤定量影像生物標志物(biomaker)的手段[4]，已廣泛應用于不同的腫瘤研究[5]，對腫瘤患者的危險分層[6]和腫瘤患者的個性化診療[7]具有良好的促進作用。研究發(fā)現(xiàn)，包含了腫瘤細胞及其周圍免疫細胞的腫瘤微環(huán)境在腫瘤的進展中扮演著重要作用[8]，腫瘤微環(huán)境中的各種細胞通過相互作用和影響，促使腫瘤免疫逃逸，進而引起腫瘤進展、腫瘤轉(zhuǎn)移[9]。研究發(fā)現(xiàn)，雖然有的腫瘤患者具有相同的臨床分期，但預后卻大不相同，一方面可能是因為腫瘤內(nèi)部異質(zhì)性所致，另一方面的原因可能是不同患者的腫瘤周圍所處的腫瘤微環(huán)境不同所致[10]。超聲、計算機斷層掃描(computed tomography,CT)、核磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)等醫(yī)學圖像含有完整的腫瘤及周圍組織結(jié)構(gòu)相關(guān)信息，在反映腫瘤免疫微環(huán)境信息方面可能具有很大的價值[11]。有研究分析了腫瘤原發(fā)灶向外擴張3mm范圍的瘤周影像紋理特征，發(fā)現(xiàn)其與瘤周浸潤的淋巴細胞密度之間存在著顯著相關(guān)的關(guān)系[12]，提示在基于原發(fā)灶的瘤內(nèi)影像組學研究中進一步納入瘤周影像組學特征，可能有助于補充腫瘤微環(huán)境信息。目前臨床常用的醫(yī)學影像檢查技術(shù)均有其適用的相應腫瘤，如肺癌主要采用CT檢查，而腦腫瘤則主要采用MRI檢查。目前僅有極少數(shù)基于X線[13]、超聲[14]或正電子發(fā)射型計算機斷層顯像(positron emission computed tomography，PET)[15]的瘤周影像組學研究，絕大部分瘤周影像組學研究集中在CT和MRI影像上。CT是臨床常用的影像學檢查手段，目前基于CT影像的瘤周影像組學研究主要應用于肺癌、肝細胞癌，少數(shù)應用于其他腫瘤，如腎癌、胃癌、直腸癌、乳腺癌等。本文就CT瘤周影像組學在腫瘤診療中的應用現(xiàn)狀及展望進行綜述。

1 肺 癌

據(jù)美國癌癥協(xié)會估計，肺癌將成為2022年美國癌癥患者死亡的第一病因[1]，肺癌的早期診斷具有重要意義。在肺癌早期診斷方面，Wu等[16]研究提取了206例肺結(jié)節(jié)患者的CT瘤內(nèi)和瘤周(5、10和15mm)影像組學特征進行肺結(jié)節(jié)良惡性分類預測模型的構(gòu)建，結(jié)果發(fā)現(xiàn)基于瘤內(nèi)影像組學特征的模型對CT上小于2cm的實性肺結(jié)節(jié)的良惡性鑒別具有最佳的預測能力，隨著瘤周范圍的擴大，基于瘤周影像組學特征的模型其預測性能逐漸下降，提示肺結(jié)節(jié)瘤周影像組學特征并沒有提高肺結(jié)節(jié)良惡性鑒別診斷模型的有效性，該研究的不足是未研究聯(lián)合瘤內(nèi)和瘤周影像組學在肺結(jié)節(jié)良惡性鑒別方面的價值。Wu等[17]的另一項研究提取了121例CT影像上表現(xiàn)為磨玻璃結(jié)節(jié)的肺腺癌的瘤周2mm和5mm范圍的影像組學特征，結(jié)果發(fā)現(xiàn)基于2mm和5mm瘤周影像組學模型在區(qū)分浸潤性腺癌與原位腺癌/微浸潤性腺癌顯示出了良好的預測價值，驗證集中AUC分別達0.888和0.804，但2個模型的AUC沒有統(tǒng)計學差異，提示肺腺癌的瘤周實質(zhì)可能包含有用的信息，但來自5 mm的腫瘤瘤周影像組學沒有為侵襲性預測提供額外的效率，該研究的不足是未比較基于瘤內(nèi)影像組學和瘤周影像組學在肺腺癌侵襲性預測中的價值。

在肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移評估方面，Wang等[18]的研究提取了366例臨床I期肺腺癌患者的CT瘤內(nèi)和瘤周(15mm)影像組學特征，結(jié)果顯示瘤內(nèi)和瘤周影像學特征在預測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面均具有良好的效能，兩組間AUC無顯著差異。進一步研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合瘤內(nèi)和瘤周影像組學特征建立的模型在預測肺腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面預測性能進一步提升。Das等[19]的研究則進一步提取了163例臨床I期肺腺癌的增強CT上肺腺癌的瘤內(nèi)、瘤周(5mm)影像組學特征以及淋巴結(jié)影像組學特征，分別進行淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預測建模，結(jié)果發(fā)現(xiàn)以上三種影像組學特征模型均顯示出良好的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預測性能，將三者聯(lián)合共同建模并結(jié)合臨床參數(shù)信息，則可進一步提高鑒別能力，外部驗證集中AUC達0.79，提示表明多個來源的信息整合在構(gòu)建預測模型中的具有獨特優(yōu)勢。

肺癌的肺泡間轉(zhuǎn)移(spread through air spaces，STAS)是指在肺癌主病灶之外的周圍肺泡腔內(nèi)存在腫瘤細胞，屬于肺癌除外淋巴轉(zhuǎn)移、血液轉(zhuǎn)移和局部直接轉(zhuǎn)移之后的第4種轉(zhuǎn)移方式，由于STAS可顯著增加早期肺癌術(shù)后的復發(fā)率，因此備受關(guān)注[20]。Liao等[21]的研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合瘤內(nèi)影像組學和瘤周(15mm)影像組學的聯(lián)合模型在臨床I期肺腺癌的STAS狀態(tài)預測方面具有最佳的鑒別性能，驗證集中AUC達0.870，提示腫瘤周圍的特征與STAS狀態(tài)密切相關(guān)。Zhou等[22]研究則發(fā)現(xiàn)瘤內(nèi)影像組學模型和瘤周(5、10和15mm)影像組學模型均可較好的預測STAS狀態(tài)，但瘤周影像組學模型的擬合度較差，總體而言，瘤內(nèi)影像組學模型對STAS的鑒別能力優(yōu)于瘤周影像組學模型。以上研究表明，瘤周影像組學在預測STAS方面具有潛在價值，可為肺腺癌患者的手術(shù)方法提供指導，但仍需進一步研究。

在肺癌的遠處轉(zhuǎn)移預測方面，Dou等[23]提取了200例局部晚期非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者的CT圖像上的瘤周(距腫瘤邊緣向外擴張3mm)影像組學特征，分析后發(fā)現(xiàn)瘤周影像組學特征中有6個特征是與遠處轉(zhuǎn)移具有顯著相關(guān)性的，提示瘤周影像組學特征可以提供額外的有價值的信息，用于患者的遠處轉(zhuǎn)移風險分層。

在肺癌治療效果預測方面，Khorrami等[24]提取了125例接受化療的NSCLC患者的平掃CT上的瘤內(nèi)和瘤周(腫瘤邊緣向外擴張15mm)影像組學特征，結(jié)果顯示，瘤內(nèi)和瘤周影像組學聯(lián)合特征模型對化療反應預測具有較好的性能，驗證集中AUC為0.77。Khorrami等[25]的另一項研究納入了90名在手術(shù)切除前接受了化放療的III期NSCLC患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了13個穩(wěn)定且具有預測主要病理反應的瘤內(nèi)和瘤周影像組學特征。Jain等[26]的研究納入了153名接受過化療的小細胞肺癌患者，從治療前CT圖像上提取了瘤內(nèi)和瘤周影像組學特征，結(jié)果發(fā)現(xiàn)二者的聯(lián)合模型既可以預測總生存期(overall survival，OS)，也可以預測患者對化療的反應。

在肺癌預后預測方面，Liu等[27]的研究提取了334名臨床I期肺腺癌患者的CT瘤內(nèi)和瘤周(0～+3mm、-3～+3mm、0～+6mm)影像組學特征，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與其他模型相比，基于(0～+6mm)的瘤周影像組學模型在臨床I期肺腺癌的預后預測方面具有最佳的準確性。Vaidya等[28]的研究發(fā)現(xiàn)，他們建立的包含了3個瘤內(nèi)、10個瘤周CT影像組學特征的影像組學風險評分模型與早期非小細胞肺癌 (ES-NSCLC)患者的無病生存期(disease-free survival,DFS)顯著相關(guān)，并可根據(jù)該模型進一步將患者分為三個風險組，其中高風險組患者接受手術(shù)后輔助化療的無病生存期顯著的高于僅接受單純手術(shù)患者。Akinci等[29]提取了124例接受手術(shù)治療的IA-IIB期NSCLC患者的CT圖像上的瘤內(nèi)和瘤周(腫瘤邊緣向外擴張20mm)影像組學特征，結(jié)果顯示，瘤內(nèi)瘤周聯(lián)合影像組學預測模型對個體化復發(fā)風險預測具有較高的價值，優(yōu)于單獨的TNM分期系統(tǒng)。

2 肝細胞癌

在肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)生物學特性預測方面，張婉麗等[30]提取了111例肝細胞癌患者的不同期相的增強CT上瘤內(nèi)和瘤周(腫瘤邊緣向外擴張2、4、6、8、10、12和14mm范圍)影像組學特征，并進行不同組合的微血管侵犯預測模型融合構(gòu)建，結(jié)果顯示，從門靜脈期圖像中提取的瘤內(nèi)影像組學特征聯(lián)合12mm的建立的預測模型明顯優(yōu)于其余VOI區(qū)域與其余三個DCECT期相特征建立的模型。提示結(jié)合瘤內(nèi)和瘤周CT影像組學特征的融合模型是一種有望在術(shù)前無創(chuàng)性預測肝細胞癌微血管侵犯狀態(tài)的有效、可靠工具。曾鳳霞等[31]對200例HCC術(shù)前CT圖像進行了影像組學研究，其中瘤周影像組學特征的瘤周范圍根據(jù)腫瘤原發(fā)灶大小的倍數(shù)決定，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在預測HCC組織學分化方面，2D最優(yōu)瘤周組學模型為瘤周1.2-1.3倍區(qū)域(寬度大約為0.7mm～18mm)提取的影像組學特征建立的模型(AUC達0.80)。作者還進一步進行Ki-67表達水平的預測建模，結(jié)果顯示，納入了瘤周組學組學特征的聯(lián)合模型預測性能進一步提高，較單獨的瘤內(nèi)組學模型或臨床模型更優(yōu)，提示瘤周影像組學特征可用于預測肝細胞癌Ki-67表達水平。該研究與其它研究的不同之處是，腫瘤周圍的瘤周區(qū)域是隨腫瘤原發(fā)灶的大小變化而變化的，并非某一固定值。

在肝細胞癌療效評估方面，Yuan等[32]的研究提取CT圖像上瘤內(nèi)和瘤周(10mm)區(qū)域的影像組學特征，并構(gòu)建了影像組學列線圖來預測PD-1抑制劑用于HCC患者的治療效果，校準曲線和決策曲線分析證實該列線圖具有良好的一致性和臨床實用性。Liao等[33]的研究則發(fā)現(xiàn)，動脈期CT增強圖像上的瘤周(腫瘤邊緣向外擴張10mm)影像組學特征建立的預測模型對預測HCC的PI3K信號通路的體細胞突變具有最好的預測效能，優(yōu)于瘤內(nèi)影像組學和其他范圍(5mm、20mm)的瘤周影像組學模型，但聯(lián)合瘤內(nèi)影像組學特征或經(jīng)驗特征沒有進一步改善模型的預測性能。提示基于CT的瘤周影像組學特征具有表征HCC中PI3K信號通路改變的潛在價值，并有助于確定索拉非尼治療的潛在候選者。Meng等[34]對162例接受經(jīng)動脈化療栓塞(transarterial chemoembolization,TACE)的HCC患者的CT增強圖像進行了瘤內(nèi)和瘤周(腫瘤邊緣向外擴張10mm)影像組學特征提取，結(jié)果顯示瘤內(nèi)瘤周影像組學+臨床聯(lián)合模型對患者的療效預測的表現(xiàn)最佳。然而，Chen等[35]的研究提出了相反的結(jié)果，他們的回顧性研究納入了595例中期HCC患者，采用CT瘤內(nèi)和瘤周(腫瘤邊緣向外擴張10mm)影像組學特征對患者的首次TACE治療反應進行預測建模，結(jié)果發(fā)現(xiàn)最終建立的預測模型中未包含瘤周影像組學特征，僅包含了部分瘤內(nèi)影像組學特征和其他幾個臨床病理預測因子。以上研究表明，瘤周影像組學在預測TACE的療效方面的價值尚有待進一步研究。

在肝細胞癌預后預測方面，Shan等[36]對156例原發(fā)性肝細胞癌(HCC)治療前的CT圖像中的瘤內(nèi)和腫瘤邊緣向外擴張20mm的瘤周影像組學特征進行分析，發(fā)現(xiàn)瘤周影像組學特征模型與瘤內(nèi)影像組學特征模型和常規(guī)影像特征相比，在預測HCC治愈性治療后早期復發(fā)時的預測精度是最高的。

3 腎癌

在腎腫瘤的良惡性病變鑒別方面，Ma等[37]研究發(fā)現(xiàn)，基于CT增強圖像上的瘤內(nèi)和瘤周(腫瘤邊緣向外擴張2mm)影像組學特征的聯(lián)合模型在區(qū)分乏脂型血管平滑肌脂肪瘤(fp-AML)和透明細胞腎細胞癌(ccRCC)方面具有較高的預測性能，優(yōu)于單獨的瘤內(nèi)或瘤周影像組學特征模型。

在腎癌生物學特性預測方面，Ma等[38]對靜脈期CT圖像上瘤內(nèi)和瘤周(腫瘤向外擴張2mm、5mm、10mm范圍)影像組學特征進行分析，最終發(fā)現(xiàn)，瘤內(nèi)+2mm瘤周影像組學聯(lián)合模型在預測ccRCC分級方面具有最高的診斷性能。Luo等[39]的研究則平掃期、皮質(zhì)期、髓質(zhì)期、分泌期等4種期相的CT影像上進行影像組學特征提取，分別提取了瘤內(nèi)和腫瘤邊緣向外擴張2mm、4mm、6mm范圍的瘤周影像組學特征，分析結(jié)果顯示，平掃期和分泌期CT圖像上提取的瘤內(nèi)+4mm瘤周影像組學特征在區(qū)分高核級和低核級ccRCC方面優(yōu)于其他單相/組合相，并且與紋理特征相比，形狀特征和一階統(tǒng)計特征顯示出了更為優(yōu)越的判別能力。Zhou等[40]提取了203例腎透明細胞癌(ccRCC)患者的瘤內(nèi)和瘤周(-5mm～5mm)CT影像組學特征，結(jié)果顯示，基于瘤周CT影像組學的模型在預測ccRCC惡性程度方面表現(xiàn)出最好的性能(驗證集中AUC達0.848)，優(yōu)于瘤內(nèi)影像組學特征預測模型，提示基于瘤周CT影像組學特征的預測模型可能作為術(shù)前預測ccRCC惡性程度的非侵入性工具。

4 胃癌

Wang等[41]提取了539例胃癌患者靜脈期CT圖像上瘤內(nèi)和瘤周(-2像素～+2像素)影像組學特征，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，瘤內(nèi)瘤周聯(lián)合影像組學特征預測模型在術(shù)前預測胃癌Lauren分型方面具有良好的效能(驗證集中AUC為0.714)，進一步聯(lián)合臨床特征建立影像組學列線圖，可進一步提高預測的靈敏度，以更好的識別彌漫型胃癌患者，提示結(jié)合瘤內(nèi)和瘤周影像組學特征、臨床特征的影像組學列線圖在區(qū)分Lauren彌漫型和腸型方面具有很大的潛力，可輔助制定合理的臨床治療策略。Li等[42]對739例臨床Ⅱ/Ⅲ期胃癌的術(shù)前門靜脈期CT提取了腫瘤原發(fā)灶和瘤周區(qū)域(腫瘤邊緣-1mm～2mm范圍)的影像組學特征，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，由26個瘤內(nèi)和瘤周影像組學特征構(gòu)成的影像組學特征集與DFS顯著相關(guān)，并且，與TNM分期和單一的放射組學特征活臨床病理因素相比，瘤內(nèi)瘤周影像組學共同構(gòu)成的特征集具有更高準確性，提示瘤內(nèi)瘤周影像組學在術(shù)前無創(chuàng)預測可從化療中受益的Ⅱ期和Ⅲ期胃癌患者方面具有一定價值。Jiang等[43]對1778名胃癌患者的研究也得到了類似的結(jié)果，他們發(fā)現(xiàn)由13個特征組成的瘤內(nèi)瘤周影像組學特征集，與DFS和總生存期具有顯著相關(guān)性，是獨立的預后預測因子；并且研究還顯示，具有高瘤內(nèi)瘤周影像組學特征評分的胃癌患者較評分低者更有可能從化療中獲益。以上研究提示，聯(lián)合瘤內(nèi)和瘤周CT影像組學的預測模型是評估胃癌免疫評分的可靠工具，在胃癌中具有預后意義，但仍需要更多的前瞻性研究以確認其預測治療反應和選擇將從化療中受益的患者的潛力。

5 直腸癌

Ge等[44]提取了169例直腸癌CT的腫瘤原發(fā)灶和瘤周區(qū)域的影像組學特征，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，瘤周影像組學特征+病理特征聯(lián)合模型在預測淋巴血管侵犯(lymph vascular invasion，LVI)方面明顯優(yōu)于其他單一或組合模型，驗證集中AUC達0.90，但該研究中作者并未指明瘤周范圍如何確定。Li等[45]的研究也得到了類似的結(jié)果，他們也發(fā)現(xiàn)門靜脈CT圖像上提取的瘤內(nèi)+瘤周影像組學特征模型在LVI預測方面預測性能較高，在內(nèi)部和外部驗證中均取得了穩(wěn)健的結(jié)果(AUC分別為0.843和0.807)。Li等[46]的另一項研究則發(fā)現(xiàn)，基于CT的瘤內(nèi)+瘤周影像組學特征與臨床特征融合模型在預測直腸癌神經(jīng)周圍浸潤方面具有良好的預測效能，提示瘤周影像組學可為直腸癌PNI狀態(tài)的術(shù)前無創(chuàng)、個體化評估提供輔助工具，幫助臨床醫(yī)生指導直腸癌患者的個體化治療。

6 乳腺癌

Qi等[47]的研究提取了324例乳腺癌患者CT瘤內(nèi)和瘤周(1mm)影像組學特征，并進行新輔助化療后pCR預測模型構(gòu)建，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，基于瘤周影像組學的預測模型的預測性能優(yōu)于基于瘤內(nèi)影像組學的預測模型。Huang等[48]對215例乳腺癌患者的治療前增強CT圖像上的瘤內(nèi)和瘤周區(qū)域(5mm)分別進行影像組學特征提取，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，瘤內(nèi)結(jié)合瘤周影像組學特征的列線圖對乳腺癌新輔助化療后是否達到pCR具有良好預測效能，明顯優(yōu)于臨床病理模型，對不同分子分型的乳腺癌患者進行亞組分析后發(fā)現(xiàn)，亞組內(nèi)基于瘤內(nèi)和瘤周影像組學特征的列線圖預測pCR的性能得到進一步提高，提示基于CT的瘤周影像組學特征對乳腺癌新輔助治療中pCR的個性化預測具有一定價值，有助于臨床決策并改善患者預后。

7 總結(jié)與展望

綜合目前已有的研究來看，基于CT的瘤周影像組學在腫瘤良惡性鑒別[17,37]、腫瘤分類[41]、生物學特性預測[30]、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預測[18-19]、遠處轉(zhuǎn)移預測[23]、療效預測[26,33]、預后預測[27,36]等方面已經(jīng)展現(xiàn)出其獨特的價值[49,50]。但不可否認的是，相關(guān)研究也存在一些不足，一些共性問題包括：一、不同研究機構(gòu)的研究中使用的CT設備不同、采集參數(shù)也存在差異，可能影響特征的可重復性、穩(wěn)定性；二、大多數(shù)瘤周影像組學研究屬于回顧性、單中心研究，所采用的樣本量大部分都偏小，需要進一步增加樣本量、納入多中心數(shù)據(jù)并設計前瞻性研究對結(jié)果進行驗證以增加可信度。此外，以上CT瘤周影像組學研究對瘤周范圍的取值不盡相同，有的以腫瘤邊緣向外擴張固定的數(shù)值(如2mm、4mm等)確定瘤周范圍，有的則是以腫瘤為基礎向外擴大一定的倍數(shù)(如1.2倍、1.4倍等)或像素(如2像素等)后減去瘤內(nèi)范圍來確定瘤周區(qū)域，選定的瘤周區(qū)域不同，則蘊含的腫瘤周圍組織也不同，選取的范圍過小，可能無法完全反映腫瘤微環(huán)境信息，選取的范圍過大，可能納入過多的正常乳腺組織，導致預測模型的效能降低，目前的研究尚不能解答在CT圖像上腫瘤邊緣外擴向外多大范圍能較好的代表腫瘤瘤周微環(huán)境信息并可借此建立更為準確的預測模型以輔助腫瘤患者的個體化診療。

總體而言，在基于原發(fā)灶提取的瘤內(nèi)影像組學中加入瘤周影像組學特征，可補充提供腫瘤的瘤周微環(huán)境信息，可能進一步提高影像組學在腫瘤研究中的應用價值，有望為腫瘤個體化精準診療提供更好的輔助工具。瘤周影像組學是影像組學持續(xù)發(fā)展帶來的趨勢，也是一個重要的發(fā)展方向，基于CT的瘤周影像組學有望成為未來腫瘤研究的熱點之一。