羅晨陽 何志義

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是以持續(xù)性氣流受限為特征的常見的慢性肺部疾病。根據(jù)《2019年全球疾病負擔研究》,COPD總患病例數(shù)為2.123億例,每年有1620萬例COPD新發(fā)病例報告[1],COPD是僅次于缺血性心臟病和中風的全球第三大死亡原因,估計有332.4萬例死亡(占2019年所有死亡例數(shù)的6%)[2]。COPD不僅累及肺部,還常與其他系統(tǒng)疾病并存,與COPD相關(guān)的常見合并癥包括心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)、肺癌、支氣管擴張、哮喘、糖尿病、代謝綜合征(metabolic syndrome,MetS)、焦慮和抑郁、慢性腎臟疾病、胃腸道疾病、貧血等。這些合并癥不僅與COPD的急性加重有關(guān),也影響患者的預后,但目前對COPD相關(guān)合并癥的研究認識尚存在不足。筆者將對該疾病進行相關(guān)綜述,以期提高對COPD合并癥臨床意義的認識。

一、COPD合并肺部其他疾病

1.COPD合并肺癌:9%～17%的COPD患者會罹患肺癌,COPD是導致肺癌發(fā)生的獨立危險因素,其發(fā)展為肺癌的風險是無COPD患者的4～6倍,肺癌也是中度COPD患者常見的死亡原因(約占30%)[3]。在COPD患者中,煙草煙霧會導致細支氣管出現(xiàn)持續(xù)慢性炎癥,炎癥細胞可釋放氧自由基,破壞DNA,導致關(guān)鍵生長控制基因編碼出現(xiàn)錯誤及失誤,出現(xiàn)肺泡細胞的化生及異型性增加,使肺癌的發(fā)生率增加[4],煙草煙霧會增加肺組織中中性粒細胞的數(shù)量,N2型中性粒細胞的增加會促進肺癌的發(fā)展[5]。隨著對非編碼RNA研究的深入,一些同時參與COPD和非小細胞肺癌發(fā)展的microRNA,如miR-106a、miR-17、miR-15b、miR-107和miR-103等被陸續(xù)發(fā)現(xiàn)[6],這些共同路徑可能會導致肺癌的發(fā)生與發(fā)展。在COPD合并肺癌患者的治療中,對于第一秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in the first second,FEV1)和一氧化碳彌散量(diffusing capacity for carbon monoxide,DLCO)超過預計值80%的患者,進行肺段切除術(shù)直至全肺切除術(shù)是安全的。FEV1小于預計值的40%時,圍手術(shù)期風險顯著增加,病亡率為16%～50%,而對于手術(shù)禁忌的Ⅰ期周圍型肺癌患者,推薦立體定向放療(stereotactic body radiation therapy,SBRT)[3]。對于肺癌合并COPD患者的診治,目前沒有統(tǒng)一的指南及共識,早期診斷仍是關(guān)鍵,建議每年對COPD患者進行低劑量CT掃描,以早期發(fā)現(xiàn)COPD合并肺癌的患者[7]。

2.COPD合并支氣管擴張:COPD合并支氣管擴張的發(fā)生率為25.6%～69%[8],COPD合并支氣管擴張的發(fā)病機制尚不清楚,目前認為COPD氣道慢性炎癥會造成永久性支氣管損傷,增加黏液產(chǎn)生,纖毛清除能力下降而形成支氣管擴張[9]。亦有研究發(fā)現(xiàn),慢性氣道炎癥導致氣道微生物群的改變可能是導致支氣管擴張的一個潛在機制[10]。COPD合并支氣管擴張的患者,氣道銅綠假單胞菌檢出率更高,急性加重更加頻繁,氣道阻塞程度加重,死亡風險增高[11]。COPD合并支氣管擴張穩(wěn)定期的患者,長期口服小劑量大環(huán)內(nèi)酯類藥物可減少急性加重次數(shù),改善臨床癥狀[12]。

3.COPD合并支氣管哮喘:COPD和支氣管哮喘都是以氣道阻塞為特征的慢性疾病,一些患者可能同時表現(xiàn)出兩種疾病的臨床特征,稱為哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊(asthma-COPD overlap,ACO),ACO的發(fā)生率約為14.7%～32.5%[8]。ACO的發(fā)病與吸煙、有害物質(zhì)和職業(yè)粉塵接觸、氣道高反應性、呼吸道感染、肥胖、遺傳基因多態(tài)性及孕期吸煙等有關(guān)[13],這些會導致嬰幼兒時期的肺發(fā)育障礙,以及在成長過程中肺功能急快速下降。目前認為,ACO患者疾病進展更快且合并CVD更為常見[14]。吸入性糖皮質(zhì)激素(inhaled corticosteroids,ICS)是治療哮喘的核心藥物,可以降低病情惡化的風險,改善哮喘的癥狀,對于ACO患者應長期規(guī)律吸入ICS。

二、COPD合并CVD

COPD患者合并CVD的風險是非COPD患者的2～5倍,主要包括缺血性心臟病、心律失常、心力衰竭、肺循環(huán)和動脈疾病,這些合并癥并不局限于晚期氣流受限患者,可發(fā)生在COPD嚴重程度的各個階段。COPD患者中缺血性心臟病的估計患病率為20%～60%,心力衰竭的患病率為10%～30%,心律失常的患病率為15%～30%,肺循環(huán)和動脈疾病的患病率為8.8%～16%[15-16]。

COPD和CVD的發(fā)病機制存在著相互作用,包括缺氧、全身炎癥、內(nèi)皮功能障礙、血小板反應性增加和動脈僵硬。COPD導致的全身性炎癥可參與動脈粥樣硬化病變的發(fā)生與發(fā)展,并在心力衰竭及心律失常的發(fā)病中起著關(guān)鍵作用,其中一些炎癥標記物與預后相關(guān),如細胞間細胞黏附分子1(ICAM-1)、白細胞介素-6、C反應蛋白和血清淀粉樣蛋白A[17],在COPD急性加重期炎癥標記物明顯增高,其心血管事件和病亡率的風險升高[18]。血管內(nèi)皮功能障礙是CVD發(fā)病的關(guān)鍵因素,COPD的炎癥反應和氧化應激導致血管內(nèi)皮損傷從而增加了動脈粥樣硬化、心肌梗死和卒中的發(fā)生。COPD的缺氧會刺激血管內(nèi)皮細胞黏附分子的釋放,使循環(huán)白細胞更多黏附在血管內(nèi)膜,促進動脈粥樣硬化的發(fā)生[18]。

因COPD急性加重入院的患者,CVD的發(fā)生率會明顯升高[19],心血管合并癥的出現(xiàn)會促進COPD疾病惡化并增加死亡風險。但目前對COPD合并CVD的認識尚且不足,有接近70%的COPD患者未診斷CVD,這些患者大部分年齡較大、病情嚴重、發(fā)生的心血管事件數(shù)量更多、病亡率更高,因此,需要加強對COPD合并CVD的診治。在COPD合并CVD的患者中,β受體阻滯劑的使用一直存在爭議。越來越多的研究表明,在COPD患者中使用選擇性β受體阻滯劑是安全的,可以降低全因病亡率和住院病亡率,甚至可以降低COPD的急性加重發(fā)生率,不影響支氣管擴張劑的作用,并能減少應用β受體激動劑后引起的心率加快[20],但目前數(shù)據(jù)來自觀察性及回顧性研究,仍需要更多高質(zhì)量的隨機臨床對照試驗來進一步證明β受體阻滯劑對COPD患者的安全性。他汀類藥物是預防和治療冠心病的常用藥物,有研究顯示,他汀類藥物具有抗炎和抗氧化作用,可以使COPD患者獲益,但對COPD病亡率、加重頻率、肺功能方面沒有影響[21]。

三、COPD合并內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病

1.COPD合并糖尿病:COPD患者合并2型糖尿病的患病率為18.7%,缺氧、氧化應激、炎癥、肥胖、缺乏運動、吸煙和皮質(zhì)類固醇暴露是COPD與糖尿病聯(lián)系的相關(guān)因素[22]。COPD急性加重入院的患者中,9年內(nèi)有近80%的患者死亡,糖尿病是COPD患者死亡的獨立危險因素[23],在入院的患者中,血糖每升高1 mmol/L(18 mg/dl),不良結(jié)局的絕對風險增加15%[24]。在COPD合并糖尿病的患者中,使用胰島素增敏劑可顯著改善用力肺活量(forced vital capacity,FVC),但使用胰島素會增加氣道高反應性、支氣管收縮和氣道炎癥[25]。二甲雙胍治療能降低2型糖尿病患者COPD的發(fā)病率,并延緩COPD患者肺功能下降速度,吡格列酮可減少COPD急性加重[26]。其他降糖藥物,如二肽基肽酶-4抑制劑(利格列汀、西格列汀等)、胰高血糖素樣肽-1受體激動劑(如利拉魯肽、艾塞那肽等),目前尚無與COPD結(jié)局的相關(guān)數(shù)據(jù)。

2.COPD合并MetS:COPD合并MetS的患病率為47.5%[27],COPD患者發(fā)生MetS的確切原因目前尚不清楚,可能與氧化應激、炎癥因子和缺乏身體鍛煉導致的肥胖有關(guān)[28]。脂肪組織炎癥被認為是MetS發(fā)生的重要機制,在肥胖的COPD患者中,脂肪組織的擴張導致脂肪細胞肥大和增生,而COPD本身導致的全身炎癥會增強脂肪組織內(nèi)的局部炎癥[29],促進MetS的發(fā)生。COPD合并MetS時,臨床癥狀明顯,同時肥胖會導致胰島素抵抗,易出現(xiàn)糖尿病[30],COPD合并MetS通常需要聯(lián)合多種藥物治療,在老年或體弱患者群體中聯(lián)合用藥易引起不良事件風險增加,影響患者治療的依從性。

3.COPD合并甲狀腺疾病:COPD合并甲狀腺疾病患病率為14.2%[31],主要包括甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進和非甲狀腺疾病綜合征(non-thyroidal illness syndrome,NTIS),其中NTIS是COPD患者最常見的甲狀腺功能障礙。NTIS患者的T3水平下降,T4水平正常或下降,促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)水平通常正常。甲狀腺激素在調(diào)節(jié)新陳代謝中起著重要作用,它們可能通過影響代謝率和一些肌纖維相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄來改變呼吸驅(qū)動[32]。目前,COPD合并NTIS的機制尚不清楚,有研究顯示COPD的全身性炎癥可能是引起甲狀腺疾病的原因[33]。甲狀腺功能障礙會降低COPD患者的最大吸氣壓和最大呼氣壓,加重肺泡通氣不足,導致阻塞性睡眠障礙,增加COPD急性加重的頻率[34]。在COPD的臨床診治上,及早認知COPD患者甲狀腺功能障礙是非常必要的,激素替代療法可以逆轉(zhuǎn)甲狀腺功能低下和甲狀腺功能亢進所帶來的負面影響,能夠使COPD患者明顯獲益。

四、COPD合并神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病

抑郁和焦慮是COPD患者常見的合并癥,估計患病率分別為8%～80%和2%～96%[35],其他合并癥包括中風、癡呆、多發(fā)性神經(jīng)病變等。其機制尚不完全清楚,目前認為可能與遺傳因素、炎癥、吸煙、低氧血癥、氧化應激、體內(nèi)激素及腸道微生態(tài)改變有關(guān)。端粒縮短與衰老明顯相關(guān),COPD的炎癥可能導致端?？s短,細胞的復制潛能障礙促使患者的衰老程度加速[36]。有研究顯示,COPD患者C反應蛋白水平與抑郁之間存在正相關(guān)關(guān)系[37],COPD患者持續(xù)高碳酸血癥的風險增加,容易導致焦慮發(fā)作[38]。

精神狀態(tài)會影響患者的生活質(zhì)量,增加老年人呼吸道感染和COPD急性加重的風險,抑郁癥是COPD患者再入院的強有力預測因素并增加患者的死亡風險[39]。COPD患者焦慮和抑郁治療分為藥物和非藥物方式,非藥物治療包括認知行為治療、心理和身心療法。接受認知行為治療的COPD患者在焦慮、抑郁、生活質(zhì)量和急診室就診方面有明顯改善,然而,疲勞、運動能力、自我效能和睡眠質(zhì)量沒有明顯改善[40]。在中重度COPD患者中,心理治療既能改善抑郁癥狀,也能提高生活質(zhì)量,并顯著降低住院率[41]。治療COPD患者抑郁和焦慮的藥物有三環(huán)類抗抑郁藥、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑、去甲腎上腺素和特異性5-羥色胺能抗抑郁藥、去甲腎上腺素和多巴胺再攝取抑制劑、褪黑素受體激動劑[42]。在一些隨機、雙盲、安慰劑對照的研究中,舍曲林、氟西汀、西酞普蘭和帕羅西汀能使患者生活質(zhì)量、呼吸困難和疲勞得到改善[43],但在老年患者使用這些藥物時要注意相關(guān)的不良反應。

五、COPD合并消化系統(tǒng)疾病

COPD合并消化系統(tǒng)疾病包括慢性炎癥性腸病、腸易激綜合征及胃食管反流,COPD患者肺部氣體交換減少可引起消化系統(tǒng)臟器缺氧,從而導致腸道屏障功能受損,增強腸道通透性并引起腸細胞損傷,可能會減少COPD患者營養(yǎng)素的消化和吸收[44]。COPD患者除了低氧性腸黏膜紊亂外,腸道微生物代謝變化也會導致患者胃腸問題[45]。COPD患者較非COPD患者更易因胃腸道疾病住院,約85%的患者在過去1周內(nèi)出現(xiàn)1種以上的胃腸道癥狀[46]。在COPD合并癥狀性胃食管反流病中,質(zhì)子泵抑制劑的使用與較低的急性加重和死亡風險相關(guān)[47]。

六、COPD合并泌尿系統(tǒng)疾病

COPD合并的泌尿系統(tǒng)疾病主要是慢性腎臟疾病(chronic kidney disease,CKD),CKD的診斷包括腎小球濾過率(GFR)≤60 ml·min-1·(1.73 m2)-1和(或)腎臟損害指標持續(xù)超過3個月。吸煙是COPD的主要致病因素,煙草煙霧中的尼古丁不僅能損傷支氣管黏膜上皮,對腎功能也有明顯影響,尼古丁能激活交感自主神經(jīng)系統(tǒng),導致血壓升高,加重腎臟負荷,煙草煙霧還可通過活性氧誘導內(nèi)皮功能障礙和動脈粥樣硬化,進而導致腎功能障礙[48]。腎臟的近曲小管內(nèi)襯細胞具有高需氧量,缺氧甚至亞臨床缺氧也可導致細胞凋亡和組織纖維化[49]。同時,COPD患者高碳酸血癥可引起腎小球的入球小動脈血管收縮、腎血流量減少和腎上腺素能通路激活[50],從而導致腎功能異常。老年人用藥負擔較高,藥物毒性可能是CKD發(fā)病機制的重要因素,臨床醫(yī)生應經(jīng)常篩查COPD患者的CKD,避免使用腎毒性藥物。

一項隨訪11年的隊列研究發(fā)現(xiàn),COPD患者的CKD發(fā)病率增加,COPD患者隱匿性和顯性慢性腎功能衰竭的比例分別為19.85%和6.62%,COPD晚期(COPD氣流受限嚴重程度分級為C級和D級)比早期(COPD氣流受限嚴重程度分級為A級和B級)慢性腎功能衰竭的患病率高(12.50%vs. 1.38%)[51]。COPD合并終末期腎病的研究較少,此時常需要進行血液透析治療,血液透析后肺容量增加,能使平均FEV1和FVC下降,但FEV1/FVC比值和氣流受限不受透析的影響[52]。

七、COPD合并血液系統(tǒng)疾病

COPD合并的血液系統(tǒng)疾病主要是貧血,COPD患者中貧血的患病率為15%～30%[53]。重度及極重度氣流受限COPD患者貧血的發(fā)生率更高,且與COPD急性加重次數(shù)和住院次數(shù)呈正相關(guān)[54],其發(fā)生貧血的確切病理生理機制尚不清楚,可能與以下因素相關(guān):(1)COPD患者炎癥反應增加,促進活性氧形成和紅細胞凋亡,降低促紅細胞生成素水平。(2)COPD的肺部炎癥反應導致鐵調(diào)素水平升高,影響鐵的代謝和運輸,抑制促紅細胞生成素的產(chǎn)生,從而導致貧血。(3)COPD急性加重會增加氧化應激,導致促紅細胞生成素減少,進而促進未成熟紅細胞的釋放來穩(wěn)定氧運輸,最終導致貧血[55]。在COPD合并慢性呼吸衰竭的患者中,血紅蛋白水平與存活率呈正相關(guān),在COPD嚴重惡化期間,貧血是死亡的一個危險因素[56]。

八、COPD合并骨骼肌肉系統(tǒng)疾病及其他系統(tǒng)腫瘤

COPD合并的骨骼肌肉系統(tǒng)疾病主要是骨質(zhì)疏松,其患病率約為65%[57],這些患者發(fā)生骨折的風險也會增加。COPD發(fā)生骨質(zhì)疏松的危險因素包括吸煙、飲酒、維生素D缺乏、慢性腎臟疾病、低體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、類固醇激素的使用等,其中BMI是骨密度和骨折風險的決定因素,晚期COPD患者常出現(xiàn)體質(zhì)量減輕,與患者預后不良有關(guān)[58]?？诜瞧べ|(zhì)激素會導致血管內(nèi)皮生長因子減少、骨骼血管生成、骨水化和骨密度下降,且具有劑量和時間依賴性[59],但在COPD急性加重期給予間歇性5 d的糖皮質(zhì)激素治療沒有出現(xiàn)這些不良反應,并且ICS的使用也不會加重COPD患者的骨礦物質(zhì)流失[60]。對COPD患者應盡早進行骨密度檢測,及時補充雙膦酸鹽,保持骨骼健康,防止發(fā)生骨折。

COPD合并的肺外腫瘤主要包括肝癌、結(jié)腸直腸癌、乳腺癌、前列腺癌和胃癌,COPD合并腫瘤的風險是無COPD患者的2～3倍[61]。有研究表明,腫瘤細胞的生長與其炎癥微環(huán)境之間密切相關(guān)[62],COPD的炎癥反應增加,通過使用抗炎藥物減輕炎癥,或許可以抑制腫瘤細胞的增殖[63]。COPD會增加肺外腫瘤死亡的風險,因此有必要對COPD患者進行腫瘤的篩查。

綜上,COPD不僅僅是肺部疾病,同時它是全身性疾病,常合并多系統(tǒng)病癥,這些合并癥會影響患者的生活質(zhì)量、疾病病程及預后,及早發(fā)現(xiàn)合并癥并進行個體化治療,對于COPD患者改善癥狀、減少急性加重及降低病亡率具有積極且重要的意義。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻羅晨陽:查閱和分析文獻、起草文章;何志義:文章審校