郭晶 婁南南 李佳琳 張華 馬香,2,3

2022年全球哮喘防治創(chuàng)議(The Global Initiative for Asthma,GINA)公布的最新《全球哮喘管理和預(yù)防》中將哮喘(asthma)定義為一種慢性呼吸道炎癥疾病,以多變且反復(fù)發(fā)作的臨床癥狀、氣流受限、氣道高反應(yīng)性及潛在的氣道炎癥反應(yīng)為特征[1]。隨著社會(huì)環(huán)境的變化及對(duì)哮喘認(rèn)識(shí)的深入,哮喘的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì),在中國(guó)0～14歲兒童患者中的發(fā)病率已達(dá)到3.02%[2],但我國(guó)目前的哮喘控制水平不佳,長(zhǎng)期、反復(fù)發(fā)作的病情會(huì)導(dǎo)致患者肺功能損傷、生活質(zhì)量下降等諸多不良后果,因此,早期發(fā)現(xiàn)、及時(shí)診斷和治療哮喘尤為重要,尤其是不典型哮喘更應(yīng)得到重視 。

當(dāng)前公認(rèn)哮喘的典型表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的喘息、咳嗽、氣促、胸悶,夜間多發(fā)[3]。但也有一種以咳嗽為唯一臨床表現(xiàn)[4]的咳嗽變異性哮喘(cough variant asthma,CVA)類(lèi)型,其概念由美國(guó)學(xué)者Corrao于1979年首次提出[5]。不同于其他慢性咳嗽,CVA具有氣道高反應(yīng)性、嗜酸性呼吸道炎癥和支氣管擴(kuò)張藥物治療有效等哮喘特征[4,6]。CVA是目前中國(guó)慢性咳嗽的首位病因,占所有慢性咳嗽患者的32.6%[7]。與之類(lèi)似,2013年我國(guó)學(xué)者首次提出另一種以胸悶為唯一癥狀的哮喘變異類(lèi)型,這一類(lèi)型最終被稱為胸悶變異性哮喘(chest tightness variant asthma,CTVA)[8]。隨著哮喘患者例數(shù)的持續(xù)上升,哮喘的變型——CVA和CTVA也逐漸走進(jìn)大眾視野,相比于CVA,CTVA的提出時(shí)間更短,癥狀也更不典型,使得大部分醫(yī)療相關(guān)人員及普通人群對(duì)其認(rèn)知更為不足,也更易造成漏診和誤診,尤其是對(duì)于難以描述癥狀的兒童患者。因此,筆者整理了近年來(lái)CTVA的相關(guān)研究,總結(jié)其臨床表現(xiàn)、病理機(jī)制、誘發(fā)因素、輔助檢查、并發(fā)癥、鑒別診斷、治療及預(yù)防等內(nèi)容,并與典型哮喘在臨床表現(xiàn)、病理機(jī)制、誘發(fā)因素、輔助檢查、治療及預(yù)防方面進(jìn)行比對(duì),以提高臨床醫(yī)生對(duì)CTVA的認(rèn)識(shí)和診治能力。

一、CTVA的臨床表現(xiàn)

典型哮喘表現(xiàn)為夜間及活動(dòng)后多發(fā)的反復(fù)咳嗽、氣促、喘息、胸悶、呼吸困難、肺部聽(tīng)診時(shí)有哮鳴音等表現(xiàn),具有氣道高反應(yīng)性和可逆性氣流受限的典型特點(diǎn),休息或給予抗哮喘藥物后癥狀可緩解[3, 9]。但隨著臨床醫(yī)學(xué)的發(fā)展,不同類(lèi)型的哮喘得以命名。2013年Shen等[8]將臨床癥狀僅表現(xiàn)為胸悶,同時(shí)排除其他可能導(dǎo)致胸悶的疾病(如神經(jīng)系統(tǒng)精神、消化、心血管等導(dǎo)致)定義為CTVA。但胸悶是一種難以定義的主觀感覺(jué),患者可自覺(jué)有胸部緊繃感,或者在呼吸的過(guò)程中存在脅迫感[10-12]。在臨床工作中,也有部分以長(zhǎng)嘆氣為主訴就診的患兒,他們的肺功能檢測(cè)及呼出氣一氧化氮(fractional concentration of exhaled nitric oxide,FeNO)也存在典型哮喘的特征,且給予哮喘藥物治療后癥狀可緩解,這與既往研究結(jié)果相似[13-14]。

相較于兒童患者,成年人的語(yǔ)言表達(dá)更為準(zhǔn)確,多數(shù)能較好地闡述其胸悶癥狀,因此,目前單純以長(zhǎng)嘆氣為主要表現(xiàn)的成人報(bào)道較少見(jiàn)。對(duì)于哮喘患者,兒童時(shí)期的男童哮喘患病率明顯高于女童,而成年后,女性的哮喘患病率及嚴(yán)重程度明顯增加[15-16]。因此,當(dāng)臨床發(fā)現(xiàn)以胸悶和(或)長(zhǎng)嘆氣就診的患兒,尤其是男孩時(shí),需警惕CTVA的存在。但由于胸悶是一種主觀描述癥狀,部分成人患者也無(wú)法準(zhǔn)確表達(dá),因此,在臨床工作中也應(yīng)關(guān)注除胸悶或長(zhǎng)嘆氣表述外的以“憋悶氣短”“呼吸不順暢”及“胸部難受”等就診的人群,在排除心臟疾患的同時(shí),也需要考慮CTVA的可能影響。

二、病理機(jī)制及誘發(fā)因素

典型哮喘主要的病理改變?yōu)闅獾蜡d攣、氣道黏膜水腫、氣道重塑及細(xì)胞炎癥等[17-19],而CTVA患者氣道尚未發(fā)生顯著的氣管痙攣與黏膜充血水腫,僅存在潛在或輕微的病理生理改變,通常不會(huì)觀察到明顯的臨床表現(xiàn),但可能會(huì)因?yàn)楹粑δ墚惓３霈F(xiàn)胸悶、嘆氣等表現(xiàn)[20]。部分學(xué)者認(rèn)為,胸悶是由呼吸負(fù)荷增加后呼吸做功增加所引起的,與呼吸肌的運(yùn)動(dòng)增加相關(guān)[21],主要見(jiàn)于肥胖[22]和肺間質(zhì)疾病[23]等;也有研究表明胸悶存在另一種機(jī)制,即當(dāng)可引起支氣管痙攣的呼吸道受體受到刺激時(shí)可出現(xiàn)胸悶,尤其是哮喘導(dǎo)致的胸悶[24]。胸悶是最常見(jiàn)的支氣管收縮癥狀之一[25-26],但目前仍對(duì)哮喘引發(fā)胸悶的發(fā)生機(jī)制不十分明確。

哮喘是一種多誘因引發(fā)的疾病,與遺傳、感染、過(guò)敏、情緒波動(dòng)、天氣、環(huán)境變化、肥胖及吸煙等都密切相關(guān)[17-18, 27-28]。其中,上呼吸道病毒感染,特別是鼻病毒,是最常見(jiàn)的哮喘誘因[29]。同典型哮喘的發(fā)病誘因類(lèi)似,一項(xiàng)包括68例CTVA患者(43～65歲)的研究發(fā)現(xiàn),CTVA的發(fā)病誘因常伴隨著悶熱天氣、香煙煙霧、上呼吸道感染、灰塵吸入等,在這些因素消失或緩解后大部分患者的胸悶癥狀可自行緩解或深呼吸后緩解[30]。另一項(xiàng)對(duì)于兒童患者的研究顯示,兒童CTVA患者的發(fā)病誘因有空氣污染、天氣變化和空調(diào)使用,其中,有鼻炎伴隨癥狀和鼻炎家族史的兒童居多[31]。提示這些因素可能使呼吸道受體受到刺激,引起支氣管痙攣而出現(xiàn)胸悶。

三、輔助檢查

目前診斷哮喘常用的輔助檢查有FeNO、肺功能、免疫球蛋白E(immunoglobulin E,IgE)、過(guò)敏原測(cè)定等[1, 17]。由于目前并沒(méi)有專(zhuān)門(mén)的針對(duì)CTVA應(yīng)用輔助檢查項(xiàng)目的指南建議,因此在臨床診治中仍以哮喘常規(guī)診斷方法為主。但同典型哮喘的各項(xiàng)檢查相比,CTVA患者的部分檢查參考指標(biāo)也有所不同。

1.FeNO:FeNO在臨床上通常被用來(lái)評(píng)估氣道炎癥及糖皮質(zhì)激素治療依從性,目前我國(guó)使用的FeNO正常值為美國(guó)胸科學(xué)會(huì)制定的標(biāo)準(zhǔn),即健康兒童為5～20 ppb,成人為5～25 ppb[32-34]。在既往對(duì)CTVA患者進(jìn)行FeNO檢測(cè)的研究中顯示其FeNO值均高于標(biāo)準(zhǔn)值[30, 35-36],提示FeNO檢測(cè)同樣在CTVA的診斷中具有參考價(jià)值。且另一研究顯示,CTVA兒童患者的FeNO檢測(cè)值低于典型哮喘患者[37],筆者認(rèn)為這可能代表CTVA患者氣道炎癥低于典型哮喘患者,對(duì)后期CTVA氣道炎癥的糖皮質(zhì)激素治療或許有指導(dǎo)意義,期望能擴(kuò)大人群樣本量進(jìn)一步研究評(píng)估。

2.肺功能:第1秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second,FEV1)和峰流速(peak expiratory flow,PEF)均是哮喘指南中反映氣道阻塞嚴(yán)重程度及評(píng)估病情的最常用指標(biāo)[33]。多項(xiàng)對(duì)于CTVA兒童患者的肺功能檢測(cè)結(jié)果顯示,患兒肺功能以小氣道功能受損為主要特點(diǎn),且一秒率(forced expiratory volume in one second/forced vital capacity,FEV1/FVC,FEV1%)、最大呼氣中段流量(maximal mid-expiratory flow curve,MMEF)、PEF均有所下降,這與典型哮喘類(lèi)似,但氣道高反應(yīng)性程度低于典型哮喘患兒[37-38]。在成人CTVA患者的臨床試驗(yàn)中同樣也可以看到部分患者肺功能發(fā)生異常,但有77.94%的患者肺功能基本正常,這或許與CTVA患者多以輕微的病理表現(xiàn)為主有關(guān)[30],與之前對(duì)CVA與哮喘的對(duì)比結(jié)果相一致[39]。此外,CTVA患者的運(yùn)動(dòng)激發(fā)試驗(yàn)研究顯示,FEV1相比受試前下降了10.5%[40],雖低于典型哮喘的12%[9, 33],但仍提示運(yùn)動(dòng)激發(fā)試驗(yàn)在CTVA的診斷中有積極意義;同樣,在支氣管激發(fā)試驗(yàn)研究中,使FEV1較基線下降20%時(shí)吸入支氣管激發(fā)劑的濃度明顯高于典型哮喘患者[41]。但由支氣管激發(fā)試驗(yàn)確診的CTVA 患者中,陽(yáng)性率僅為29.3%[31],因此,在CTVA 的診斷中支氣管激發(fā)試驗(yàn)比舒張?jiān)囼?yàn)更具有參考價(jià)值。

3.實(shí)驗(yàn)室檢查:典型哮喘、CVA和CTVA患者具有共同的嗜酸性呼吸道炎癥的臨床血清學(xué)特征。有研究發(fā)現(xiàn),三組不同哮喘患者的血清IgE和痰嗜酸粒細(xì)胞百分率均高于正常組,但不同哮喘類(lèi)型間的差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[42]。這提示同典型哮喘一樣,血清IgE和痰嗜酸粒細(xì)胞百分率升高均可有助于CTVA的診斷。CTVA雖作為非典型哮喘的一種特殊類(lèi)型,但同典型哮喘患者一樣,都有較高的變應(yīng)原陽(yáng)性率。在對(duì)于成人CTVA患者的吸入過(guò)敏原研究中發(fā)現(xiàn)陽(yáng)性率最高可達(dá)到100%[43],即使在CTVA患兒中,這一陽(yáng)性率也高達(dá)78%,且其中48%的患者為多重致敏,以塵螨、霉菌、花粉多見(jiàn)[31]。

上述輔助檢查為CTVA的診斷提供了一定的參考價(jià)值,但同典型哮喘的診斷一樣,需要結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)及治療的反應(yīng)性進(jìn)行綜合判斷[44]。

四、并發(fā)癥

傳統(tǒng)哮喘的并發(fā)癥有氣胸、肺氣腫、肺部感染、肺間質(zhì)纖維化、支氣管擴(kuò)張、氣道狹窄,以及其導(dǎo)致的慢性阻塞性肺疾病、慢性肺源性心臟病、慢性呼吸衰竭等疾病,當(dāng)出現(xiàn)急性哮喘發(fā)作或病情較為嚴(yán)重時(shí),就有可能誘發(fā)嚴(yán)重的呼吸衰竭、呼吸性堿中毒,引起心臟驟停,對(duì)患者的生命安全造成威脅。但CTVA較傳統(tǒng)哮喘病情輕,其并發(fā)癥也較少較輕,主要包括以下方面。

1.精神和心理問(wèn)題:2021年一項(xiàng)包含了19項(xiàng)研究、涉及106 813例哮喘參與者的Meta分析表明,哮喘患者的焦慮癥狀(32%)和焦慮障礙(24%)并存的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于非哮喘對(duì)照組[45],其抑郁的發(fā)病率也同樣高于非哮喘對(duì)照組[46]。而對(duì)于CTVA患者,也較非哮喘對(duì)照組更易出現(xiàn)各種精神、心理上的問(wèn)題,但其焦慮的發(fā)生率(42%)卻高于典型哮喘[8, 10, 30]。這可能與CTVA患者癥狀隱匿、求醫(yī)后診斷延誤,或漏診和誤診給患者造成巨大的心理壓力有關(guān)。因此,對(duì)于CTVA患者應(yīng)及時(shí)進(jìn)行精神和心理評(píng)估,必要時(shí)給予心理及相關(guān)精神類(lèi)藥物干預(yù)。

2.阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome,OSAHS):OSAHS是一種有潛在致死性的睡眠呼吸疾病,可表現(xiàn)為夜間睡眠打鼾伴呼吸暫停和白天嗜睡,而呼吸暫停可引起反復(fù)發(fā)作的夜間低氧和高碳酸血癥,進(jìn)而增加患者罹患高血壓、冠心病、糖尿病和腦血管等疾病的風(fēng)險(xiǎn),甚至出現(xiàn)夜間猝死。哮喘患者氣道慢性炎癥及皮質(zhì)醇藥物的應(yīng)用等均會(huì)造成更多的上呼吸道塌陷,從而增加OSAHS的患病率[47]。既往研究發(fā)現(xiàn),中度和重度哮喘患者中OSAHS 的發(fā)病率分別有88%和58%[48],而CTVA患者中OSAHS的發(fā)病率為8.82%[30],低于典型哮喘,考慮可能原因?yàn)?(1)CTVA的氣道炎癥反應(yīng)性比典型哮喘更低,合并OSAHS(主要與上氣道炎癥有關(guān))的幾率也相對(duì)較低;(2)典型哮喘夜間迷走神經(jīng)的興奮性可能高于CTVA,使得氣道阻塞的表現(xiàn)更為明顯。

3. 其他并發(fā)癥:目前已證實(shí) CVA后期有轉(zhuǎn)變?yōu)榈湫拖目赡躘7],因此猜測(cè)同樣作為非典型哮喘的CTVA也存在轉(zhuǎn)變?yōu)榈湫拖奈ｋU(xiǎn)性。因此,典型哮喘引起的并發(fā)癥也有幾率發(fā)生在CTVA患者中,關(guān)注此類(lèi)患者的癥狀變化對(duì)于預(yù)防哮喘并發(fā)癥具有積極意義。

五、CTVA鑒別診斷

引起胸悶的疾病較多,明確CTVA診斷前需要與以下疾病進(jìn)行鑒別。

1.反流性食管炎:該病是胃內(nèi)容物異常反流到食道引起的慢性癥狀或黏膜損傷,典型癥狀是胃灼熱和胃酸反流,非典型的胃腸道外的并發(fā)癥包括胸痛、慢性咳嗽、哮喘和胸悶等。對(duì)于表現(xiàn)為非典型癥狀的患者,可通過(guò)患者時(shí)有發(fā)生的胃內(nèi)容物異常反流、內(nèi)鏡檢查、pH監(jiān)測(cè)和對(duì)于質(zhì)子泵抑制劑治療的反應(yīng)進(jìn)一步進(jìn)行鑒別[49]。

2.心臟疾病:以胸悶和(或)長(zhǎng)嘆氣就診的患者臨床常最先考慮心臟疾病,可通過(guò)完善心肌酶、心電圖、動(dòng)態(tài)心電圖和超聲心動(dòng)圖等相關(guān)篩查,發(fā)現(xiàn)血清心肌酶升高、心律失常、房室傳導(dǎo)阻滯、先天性心臟病等表現(xiàn)可明確心臟疾病診斷[50]。因此,臨床中在以胸悶或相關(guān)癥狀就診且除外哮喘的患者中,兒童常見(jiàn)病因?yàn)樾穆墒С?、先天性心臟病及心肌損傷[50],成人更需警惕冠心病的急性發(fā)作。

3.聲帶功能障礙:該病是當(dāng)聲帶在本應(yīng)該打開(kāi)卻呈現(xiàn)關(guān)閉狀態(tài)下,尤其是吸氣時(shí),所導(dǎo)致的一系列臨床癥狀的綜合征。當(dāng)臨床上出現(xiàn)突發(fā)的嚴(yán)重呼吸困難、喘息及吸氣喘鳴音、胸悶,且糖皮質(zhì)激素治療無(wú)效時(shí),應(yīng)考慮聲帶功能障礙的可能性,鼻腔鏡、喉鏡、肺功能和激發(fā)試驗(yàn)均可輔助診斷[51]。

4.精神和心理疾病:很多精神心理疾病的軀體癥狀可表現(xiàn)為胸悶,抑郁、焦慮為其中最常見(jiàn)的兩種疾病。抑郁障礙表現(xiàn)為顯著而持久的心境低落,常見(jiàn)的軀體癥狀包括軀體疼痛、心慌、焦慮、惡心、嘔吐等[52];焦慮障礙可出現(xiàn)無(wú)現(xiàn)實(shí)依據(jù)的情緒上的持續(xù)性緊張不安,同時(shí)伴有強(qiáng)烈的自主神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,如心悸、氣短、胸悶、口干、出汗等[53]。經(jīng)詳細(xì)詢問(wèn)病史、總結(jié)臨床特點(diǎn)、應(yīng)用心理量表及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查并排除器質(zhì)性病變是診斷此類(lèi)疾病的重要手段。

六、治療

當(dāng)前常見(jiàn)的抗哮喘藥物有糖皮質(zhì)激素、β2受體激動(dòng)劑、白三烯受體調(diào)節(jié)劑、茶堿類(lèi)藥物和抗過(guò)敏藥物等[9, 33, 54]。CTVA與典型哮喘本質(zhì)均為慢性氣道炎癥,抗哮喘藥物均可緩解其癥狀、控制發(fā)作[10]。2020年在中國(guó)進(jìn)行的一項(xiàng)為期1年的對(duì)76例CTVA 患者實(shí)施常規(guī)哮喘治療方案療效的多中心前瞻性真實(shí)世界研究顯示,《支氣管哮喘防治指南(2020年版)》推薦的常規(guī)治療方案(含吸入用糖皮質(zhì)激素)對(duì)CTVA患者有良好的治療效果,并且哮喘控制問(wèn)卷-5(5-point asthma control questionnaire,ACQ-5)評(píng)分較高的CTVA患者對(duì)治療干預(yù)的反應(yīng)更好[55]。另一項(xiàng)對(duì)30例CTVA患兒的臨床研究表明,布地奈德混懸液聯(lián)合孟魯司特鈉可有效緩解其臨床癥狀,且未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)[56]。但同時(shí)也要注意CTVA患者確診時(shí)通常未經(jīng)規(guī)范治療,癥狀頑固,不易緩解,因此,我國(guó)學(xué)者華雯等[10]建議直接選擇第3級(jí)治療方案,即推薦初始治療采用吸入性糖皮質(zhì)激素/長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑復(fù)合制劑,但這一方案的有效性尚未被證實(shí),而且由于兒童藥物吸入技巧及有效性的問(wèn)題,這一方案在兒童患者臨床應(yīng)用中的效果未見(jiàn)報(bào)道。近年來(lái),奧馬珠單抗逐漸被應(yīng)用于IgE相關(guān)的哮喘控制,而CTVA同樣存在IgE的升高,但奧馬珠單抗目前尚未被批準(zhǔn)用于CTVA患者的治療[57],猜測(cè)將其應(yīng)用于CTVA的治療,還需要更多的臨床藥物試驗(yàn)來(lái)提供可靠依據(jù)。此外,對(duì)于兒童CTVA患者,我國(guó)學(xué)者有多項(xiàng)對(duì)于中藥治療效果的研究。疏肝解郁方加減[58]、柴胡加龍骨牡蠣湯[59]和開(kāi)泄宣痹方[60]均可明顯緩解兒童CTVA患者的臨床癥狀,但這也需要更多的臨床應(yīng)用加以證明。

CTVA作為一種特殊類(lèi)型的哮喘,雖然病理機(jī)制與典型哮喘有相同之處,但其臨床表現(xiàn)明顯異于典型哮喘,且目前尚無(wú)對(duì)其疾病分期、分級(jí)、急性發(fā)作、治療方案的選擇及病情評(píng)估的相關(guān)研究,因此,與傳統(tǒng)哮喘和CVA一樣,CTVA的治療也大多采用哮喘相關(guān)治療指南,有待更多的臨床研究進(jìn)一步完善針對(duì)CTVA的治療方案。

七、預(yù)防

由于典型哮喘與CTVA誘發(fā)因素存在相似性,為了避免CTVA發(fā)作及進(jìn)展,患者應(yīng)控制并遠(yuǎn)離上呼吸道感染、空氣污染、煙草、天氣及環(huán)境變化等危險(xiǎn)因素,積極鍛煉增強(qiáng)體質(zhì),保持情緒穩(wěn)定,并注意休息,避免過(guò)度勞累等,尤其應(yīng)評(píng)估有鼻炎或鼻炎家族史的兒童有無(wú)各類(lèi)哮喘的早期癥狀[44],以早期干預(yù)、降低哮喘發(fā)生和持續(xù)的風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述,CTVA與典型哮喘的誘因、輔助檢查、并發(fā)癥、治療及預(yù)防均有相似性,但其以單一的胸悶和(或)長(zhǎng)嘆氣為臨床表現(xiàn),不出現(xiàn)氣促,其FeNO、氣道高反應(yīng)性也低于典型哮喘患者,但在精神和心理方面出現(xiàn)焦慮的幾率卻高于典型哮喘,也缺乏疾病分期、重癥發(fā)作、治療方案等方面的相關(guān)研究,與典型哮喘存在一定的差異。未來(lái)仍需進(jìn)一步的臨床觀察及基礎(chǔ)研究來(lái)認(rèn)知這一疾病。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)郭晶:實(shí)施研究、整理及分析文獻(xiàn)、論文撰寫(xiě)、稿件修改;婁南南:收集及整理文獻(xiàn)、論文撰寫(xiě);李佳琳和張華:收集及整理文獻(xiàn);馬香:設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)、稿件修改及審定、對(duì)文章的知識(shí)性內(nèi)容作批判性審閱、行政/技術(shù)/材料支持