阮淑金 曾堅 陳敬芳,3 王秀芬 劉琳琳 姜游力 李孟君

結(jié)核病的流行形勢依然嚴峻,2021年全球新診斷結(jié)核病患者約為1060萬例,而中國作為世界第三大結(jié)核病高負擔國家,結(jié)核病患者占全球的7.4%[1]?；颊呖菇Y(jié)核治療依從性不佳可引起治療延遲和(或)治療中斷、病程延長、結(jié)核病復發(fā)、進展為耐藥結(jié)核病,甚至治療失敗等,增加結(jié)核病的復發(fā)率和死亡率[2-3]。而提高結(jié)核病患者治療依從性可以提高治療成功率、降低失訪率及醫(yī)療成本、減少不良反應發(fā)生[4-5]。因此,筆者就結(jié)核病患者治療依從性的現(xiàn)狀、影響因素及干預策略等方面進行綜述,以期為醫(yī)務人員制定提高結(jié)核病患者治療依從性的干預策略提供參考依據(jù)。

一、結(jié)核病患者治療依從性評價標準

目前,國內(nèi)外針對結(jié)核病患者治療依從性的評價標準并不統(tǒng)一,這也是導致評估結(jié)果不一致性,難以對不同研究中結(jié)核病的治療依從性、影響因素及干預措施的應用效果進行比較和分析的原因[6]。我國結(jié)核病防治規(guī)劃實施工作指南(2008年版)[7]將完成所有應服藥量90%以上的治療依從定義為依從性好,將漏服藥量占應服藥量10%及以上的治療依從定義為依從性差。國外Kwon等[4]將可獲得的患者服藥天數(shù)除以180 d,將>80%閾值的計算結(jié)果視為治療依從性好,但這種使用服藥百分比閾值的判讀標準會忽略漏服劑量在不同治療時期的變化。也有學者從服藥劑量和復查次數(shù)兩方面來評價治療依從性,這有助于及時評估患者的治療效果和預后,及時發(fā)現(xiàn)并解決治療中的問題,如李明虎和孫瑾芳[8]將耐多藥結(jié)核病(multidrug-resistant tuberculosis, MDR-TB)患者完成24個月全療程、遵醫(yī)囑實際服藥次數(shù)占應服藥總次數(shù)90%以上,且應做但未做復查次數(shù)不多于1次判讀為依從性好,否則為依從性差,這種判讀標準忽視了對患者飲食和生活方式等方面的探討,可能會限制對患者整體治療依從性的了解。2022年,世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)將在他人督導的條件下服用90%以上的藥物作為認可標準[9]。在實際應用中,研究者通常會根據(jù)研究目的、資源可行性和操作便捷性等因素選擇不同的治療依從性評價標準。因此,內(nèi)容全面、可行的評價標準值得進一步研究。

二、結(jié)核病治療依從性現(xiàn)狀

隨著數(shù)字化醫(yī)療的開展和結(jié)核病防控體系的完善,結(jié)核病患者治療依從性相比以往有了很大提升,但仍有較大的改進空間。Zhang等[10]分別于2020年使用結(jié)核病防治信息系統(tǒng)和2021年使用易督導患者管理系統(tǒng)在武漢監(jiān)測藥物敏感肺結(jié)核患者服藥,其服藥依從率(每月服用劑量>80%)分別為80.33%和84.28%,這種依從率的提升在我國西部和東部省份的研究中也基本一致(依從率介于74.1%～90.6%)[11]。Wang等[12]開發(fā)了依從性數(shù)字干預平臺,結(jié)果顯示43.2%的患者用藥依從性較高(用藥依從率為90%)。2018年一項在國外高收入國家進行的MDR-TB治療結(jié)果的Meta分析顯示移民患者的治療依從率約為71%[13]。在2022年對10個結(jié)核病高負擔國家的調(diào)查發(fā)現(xiàn),藥物敏感肺結(jié)核和耐藥結(jié)核病患者的總體平均依從性分別介于80%～90%和80%～87%之間,且表現(xiàn)為依從性會隨著治療時間的推移而降低[14]。由此可見,仍有部分患者的治療意愿和服藥依從性較低,明顯影響其治療效果及預后轉(zhuǎn)歸,如何加強這部分患者的治療依從性將成為實現(xiàn)“2035年終止結(jié)核病”目標的關(guān)鍵[1]。

三、治療依從性差的后果

治療依從性差的后果主要是降低治愈率、加大疾病傳播和復發(fā)風險、增加不良結(jié)局發(fā)生率及醫(yī)療資源的消耗。針對藥物敏感肺結(jié)核治療依從性的Meta分析報道,在強化治療階段治療不依從患者的治愈率較治療依從性好的患者低9.6倍[2];龔新記等[15]對于3071例新登記涂陽肺結(jié)核患者的研究發(fā)現(xiàn),痰檢復診次數(shù)為0、1、2次的治療失敗風險分別是痰檢次數(shù)為3次的61.490、49.957和14.117倍。其次,依從性差的涂陽結(jié)核病患者感染期延長,極易加大結(jié)核分枝桿菌在公共場所的傳播風險[2]。以色列對本國1999—2011年結(jié)核病患者的隨訪隊列研究發(fā)現(xiàn),治療依從性低的患者復發(fā)風險是依從性好的患者的3.2倍[16]。王碩等[17]對1165例耐多藥和廣泛耐藥肺結(jié)核患者的研究分析,治療期間有14 d以上治療中斷經(jīng)歷的患者發(fā)生不良結(jié)局的風險是無治療中斷患者的3.762倍。由此可見,無論患者為何種類型,其治療結(jié)局均與其依從性程度密切相關(guān)。不堅持抗結(jié)核治療不僅會對患者身心健康造成危害,也會增加醫(yī)療資源的消耗。Kwon等[4]發(fā)現(xiàn)藥物敏感肺結(jié)核患者未堅持治療組的平均醫(yī)療相關(guān)費用(2694美元)明顯高于堅持治療組(2270美元),治療結(jié)果也較堅持治療組更差。目前,國內(nèi)關(guān)于依從性和經(jīng)濟關(guān)系的文章報道還較少,今后還需要更多研究來量化不依從抗結(jié)核治療對醫(yī)療衛(wèi)生經(jīng)濟效益的影響。

四、治療依從性的測量方法

結(jié)核病患者治療依從性可用直接法和間接法測量。直接法包括直接觀察療法(directly observed therapy short-course, DOTS)、患者血液或尿液中藥物及代謝物濃度檢測等。DOTS是有效的結(jié)核病治療管理手段,但其對人力、時間等成本的要求較高,適用于醫(yī)療資源充足的地區(qū)[9]。藥物濃度檢測法得到的結(jié)果較為客觀、可靠,但只能反映患者最近服藥情況,實施起來成本較高且方法復雜,難以進行實際的服藥依從性測量。間接法包括問卷法、日記記錄法和回憶報告法等,常見的治療依從性問卷有肺結(jié)核患者治療依從性評分量表(adherence rating score, ARS)和Morisky服藥依從性量表(Morisky medication adherence scale 8-item, MMAS-8)等。袁燕莉等[18]開發(fā)的ARS量表內(nèi)容涵蓋了結(jié)核病的知識、態(tài)度和行為,以及患者的生活習慣與社會支持等多個維度,可以用于肺結(jié)核患者治療依從性的測評;但有學者提出其內(nèi)容仍不夠準確,容易產(chǎn)生信息偏倚[19]。MMAS-8量表起初用于高血壓門診患者服藥行為的測量,后被廣泛應用于結(jié)核病患者的依從性測量[20]。但2023年的《臨床高血壓雜志》指出該量表的敏感度和特異度存在問題,今后研究者需謹慎使用該量表測量患者服藥依從性?；诨颊咦晕覉蟾娴娜沼浻涗浄ê突貞泩蟾娣ň菀撰@取且成本較低,但存在較強的主觀性,且可能帶來回憶偏倚,其結(jié)果不如直接測量方法客觀、可靠。因此,需綜合考慮實際情況和資源限制來選擇適合的治療依從性測量方法。

五、影響結(jié)核病治療依從性的因素

2003年WHO將慢性病依從性影響因素歸納為5個維度,即疾病相關(guān)因素、社會經(jīng)濟相關(guān)因素、治療相關(guān)因素、醫(yī)療團隊-衛(wèi)生保健系統(tǒng)相關(guān)因素以及患者相關(guān)因素,這些維度相互作用并影響著治療依從性[21]。該理論框架在慢性病患者治療依從性中也得到了廣泛應用[22]。

(一)患者相關(guān)因素

患者的人口學特征、結(jié)核病知識率、心理狀態(tài)、自我效能均會影響治療依從性?；颊叩娜丝趯W特征對治療的依從性會產(chǎn)生不同程度的影響,且某些人口學特征的影響還存在爭議。張素娟等[23]發(fā)現(xiàn)年齡>60歲、體質(zhì)量指數(shù)<18.5、吸煙史、飲酒史均被認為是抗結(jié)核治療不良反應發(fā)生的危險因素,均可降低患者治療依從性。余雅等[24]指出,文化程度在小學及以下者接受和理解結(jié)核病相關(guān)知識的能力較差,易出現(xiàn)依從性差現(xiàn)象;但豐達星等[6]發(fā)現(xiàn)年齡、性別、文化程度不是影響治療依從性的主要因素。不同的研究背景、方法和樣本選擇可能是導致人口學特征對治療依從性影響差異的原因。但可以肯定的是,患者的結(jié)核病防治知識少,沒有充分認識到疾病的危害性及規(guī)律抗結(jié)核治療的重要性,常會在癥狀改善后自行停藥,導致治療中斷[25];或是經(jīng)濟能力匱乏、生活習慣不佳、缺少社會支持、合并多種疾病,難以進行規(guī)范、規(guī)律、個性化的抗結(jié)核治療,嚴重影響其治療效果及疾病轉(zhuǎn)歸,使這類患者成為結(jié)核病進展或死亡的高危人群[26]。另外,作為一種呼吸系統(tǒng)慢性傳染病,結(jié)核病患者承受著“污名化”“被歧視”及擔心傳染給家人和他人的巨大心理壓力,嚴重影響到患者的心理健康與自我-社會效能,且每天服用多種藥物易使患者在治療過程中出現(xiàn)忘記服藥現(xiàn)象[24],這些均會使其治療信心不足,不能積極配合醫(yī)師的監(jiān)督與指導,難以堅持規(guī)范、規(guī)律、個性化的抗結(jié)核治療方案[27]。

(二)疾病相關(guān)因素

合并艾滋病、糖尿病、肝炎等其他慢性或免疫抑制疾病需承受兩種及以上疾病的經(jīng)濟和心理負擔,治療方案更為復雜,是降低結(jié)核病患者治療依從性的主要危險因素。敖建等[28]研究發(fā)現(xiàn),78例合并艾滋病的結(jié)核病患者中僅53.9%治療依從性良好,由于其自身免疫力低下,加之兩病互為疾病進展的危險因素,面臨更大的治療困難,進而加重患者抑郁傾向,降低其診治依從性[27]。而合并糖尿病會導致結(jié)核病患者臨床表現(xiàn)復雜、不典型,若糖尿病治療依從性不佳,發(fā)生糖代謝失調(diào)會促發(fā)肺結(jié)核迅速進展, 疾病難以治愈[29]。對于合并肝炎的患者,由于其肝細胞藥物代謝功能受限,藥物清除能力下降,當服用大量抗結(jié)核藥物時,極易發(fā)生抗結(jié)核藥物性肝損傷,加重患者既有肝病,這些均會影響患者的治療依從性[30]。

(三)治療相關(guān)因素

發(fā)生藥物不良反應、處于治療持續(xù)階段、有既往抗結(jié)核治療史均會降低患者的治療依從性,而縮短治療時間可提高依從性。臨床上常見的不良反應包括藥物性肝損傷、聽力下降、耳鳴、胃腸道反應、神經(jīng)毒性反應等,如處理不當極易造成治療中斷、失敗,以及誘導或加重耐藥產(chǎn)生[23];醫(yī)生通常會根據(jù)情況適當選擇減量的個體化用藥方法來處理不良反應[31]。處于治療穩(wěn)固階段的患者比強化階段的患者更易出現(xiàn)治療不依從,這可能是患者自覺不適感已消除,降低了對規(guī)律服藥的重視程度,同時也恐懼長期大量服用藥物可能對身體造成的損害[26]。復治患者因長期接受抗結(jié)核藥物治療,需面對治療藥物種類及藥物不良反應多、治療方案調(diào)整快等困難[32],加之患者免疫力下降、耐藥菌株大量繁殖,其發(fā)生不良結(jié)局的風險是新發(fā)結(jié)核病患者的1.149倍[17],這常常導致患者治療依從性降低。而實施短程化療方案則有利于提高治療依從性和降低失訪率[32],陳雙雙等[33]報道,6個月短療程方案組的失訪率(4.1%)明顯低于9個月標準方案組(17.9%),這為目前實施短程化療方案提供了有利支持。

(四)醫(yī)療團隊——衛(wèi)生保健系統(tǒng)相關(guān)因素

完善的治療管理和醫(yī)療保障制度有助于實現(xiàn)患者規(guī)律、全程治療?！笆濉逼陂g,我國提出并推進“三位一體”新型結(jié)核病防治服務體系的建設(shè),搭建的結(jié)核病信息化管理平臺實現(xiàn)了社區(qū)患者服藥和復查情況與定點醫(yī)院患者治療信息的實時更新和雙向信息傳遞,醫(yī)護人員的定期隨訪和服藥督導也可鼓勵患者依從規(guī)范治療[34]?；颊呓邮芏啻伍L時間的健康教育可提升對疾病的知曉情況,有利于提高治療依從性[24]。良好的醫(yī)患溝通能為患者提供積極的情感支持,降低其恐慌及病恥感等,有助于改善其治療依從性[35]。醫(yī)保政策可提高抗結(jié)核治療中患者所需藥物的使用和經(jīng)濟支持,降低了經(jīng)濟負擔,明顯提高了患者堅持治療的能力[36]。

(五)社會經(jīng)濟相關(guān)因素

患者的經(jīng)濟狀況、居住地與結(jié)核病定點醫(yī)院的距離、社會支持均會影響患者的治療依從性。患者經(jīng)濟狀況差是導致其依從性差的首要危險因素,部分結(jié)核病患者為了支付高額的治療費用,會在患病后借債、出賣資產(chǎn),經(jīng)濟負擔較重,且耐藥結(jié)核病的治療費用更為高昂,這可能會導致一部分經(jīng)濟條件較差的患者出現(xiàn)中斷或放棄治療[25]。在交通不發(fā)達地區(qū),患者獲得醫(yī)療服務的成本更高,家庭住址與結(jié)核病定點機構(gòu)的距離影響著結(jié)核病患者的治療積極性[24]。而社會支持對減輕長期抗結(jié)核治療所面臨的經(jīng)濟困難和社會歧視起到至關(guān)重要的作用,良好的社會支持是患者完成治療的保護因素[37]。

六、提高治療依從性干預措施

(一)健康教育

完善的健康教育體系是提高患者治療依從性經(jīng)濟且安全的手段。結(jié)核病患者健康教育的內(nèi)容已日益豐富,但臨床工作者因時間、精力、服務可及性等原因往往側(cè)重于傳授疾病及治療藥物等相關(guān)知識,難以顧及患者的治療依從性問題[38]。但隨著系統(tǒng)化、規(guī)范化的健康教育模式的發(fā)展與建立,針對個性化的健康教育模式干預將成為一種趨勢。如在醫(yī)院中配置專職的健康教育護士,為患者及其家屬提供長期、專業(yè)、全面的個性化健康教育,可為滿足患者在治療過程中所需的知識、提高患者健康教育知曉率及治療依從性、改善預后提供有力支持[39]。此外,醫(yī)患溝通也可能存在障礙和信息交流不對稱等問題,影響患者對健康教育內(nèi)容的接受和理解[40]。

(二)電子化督導管理

運用多種電子依從技術(shù)來督導患者的服藥,如打電話、視頻、電子藥盒和微信小程序打卡等,均可有效改善結(jié)核病患者的服藥依從性,并展示出對結(jié)核病治愈率的積極影響[10, 14]。目前,我國醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)對社區(qū)結(jié)核病患者的督導管理仍以電話督導為主,電子依從技術(shù)在結(jié)核病患者中的使用率僅為31.0%,擴大使用的主要障礙是缺乏財政、政策和技術(shù)支持[41]。胡遠蓮等[34]調(diào)查發(fā)現(xiàn),接受社區(qū)電話督導服務的治療成功率為89.0%,但可能存在信息不實等弊端,而通過電子依從技術(shù)如電子藥盒和手機微信App則有助于解決這一問題。但在我國進行的一項整群隨機對照試驗中發(fā)現(xiàn),與在他人督導或自我督導下服藥組相比,采用電子依從技術(shù)進行干預并沒有改善患者的臨床治療效果及痰菌陰轉(zhuǎn)率[42],這可能與研究納入人群、參照標準和結(jié)果判讀存在差異有關(guān)。未來有待進一步研究或開發(fā)更具有個性化的督導管理方式,并進行規(guī)范化管理,以提高藥物治療依從性和改善治療結(jié)果。

(三)短程治療方案

安全、有效的結(jié)核病短程治療方案能提高治療依從性和治愈率,醫(yī)患雙方均可獲益。我國針對首次復治肺結(jié)核的研究表明,短療程方案有助于痰菌陰轉(zhuǎn)和病灶吸收,增加患者治療依從性[33]。Dorman等[43]在13個國家對藥物敏感肺結(jié)核患者使用的4個月方案表現(xiàn)出了非劣性,即試驗組與標準治療組的治愈率和發(fā)生不良反應率相似。2019年WHO治療指南推薦既往沒有接受過較短治療方案、使用二線藥物治療不足1個月,或已排除對氟喹諾酮類藥物和二線注射類藥物耐藥的患者,可使用9～12個月的短程方案代替標準方案[44]。但在實際應用中,由于涉及高成本、藥物的可及性等問題,使用短程治療方案需結(jié)合患者病情、醫(yī)療成本等因素,并要關(guān)注其增加的復發(fā)風險[45],未來還需更多研究來驗證短程治療對患者依從性的影響。

(四)護理方案干預

鑒于目前我國實行的結(jié)核病督導管理模式在經(jīng)濟欠發(fā)達地區(qū)仍存在一定問題,如管理不夠規(guī)范等[40],很多地區(qū)對完善患者管理模式進行了大量的探索。葉江娥等[46]對患者開展了關(guān)愛與支持服務,形成醫(yī)院、社區(qū)、家庭三元聯(lián)動的延續(xù)護理管理模式,可有效增強自我管理能力,提升治療依從性。而胡雪丹[47]應用多學科團隊協(xié)作護理干預提高了MDR-TB患者自我管理和改善治療效果,這為臨床實施患者管理提供了新的方向和信心。上述方式均可作為現(xiàn)行結(jié)核病患者隨訪管理的有效補充,在加強醫(yī)護人員的培訓和隊伍建設(shè)、提供更充足的經(jīng)費支持等基礎(chǔ)上,進一步促進護理干預的可持續(xù)性和普及程度。

(五)政策與經(jīng)濟支持

我國近幾年正開展按病種全療程打包付費的報銷制度,多地實行肺結(jié)核單病種付費改革試點。張鐵娟等[48]發(fā)現(xiàn)按病種全療程付費模式采用規(guī)范化制度的干預措施,控制了不合理的醫(yī)療費用增長,減輕了患者的經(jīng)濟負擔。然而,對3個不同經(jīng)濟發(fā)展水平的縣進行的研究發(fā)現(xiàn),雖然按病例付費促進了貧困患者定期治療,但許多醫(yī)療服務并未包括在標準治療中,因此并沒有保護低收入患者免受經(jīng)濟困難的影響[49]。目前醫(yī)保付費模式的改革發(fā)展仍未成熟,今后還需進一步研究新模式對患者的經(jīng)濟影響。不同地(市)提高了對耐藥結(jié)核病醫(yī)保報銷的比例和額度,但仍不能解決部分經(jīng)濟困難患者的經(jīng)濟負擔,醫(yī)保外的間接或直接費用不利于患者堅持治療[50]。為進一步減輕患者的疾病經(jīng)濟負擔,提高其接受治療的意愿和能力,建議考慮提高門診治療的報銷比例和報銷限額。另外,我國對特殊的貧困患者實施了醫(yī)療救助兜底保障政策,明顯提高了民眾的健康保護意識和治療信心及依從性[51],今后還需加大給予該類人群交通和營養(yǎng)等方面的額外補貼,解決患者因經(jīng)濟困難而中斷治療的問題。

(六)心理干預

臨床機構(gòu)已開始積極關(guān)注結(jié)核病患者的心理問題,并提供不同治療階段的心理測量、心理咨詢及行為干預等相關(guān)服務[37, 52]。針對出現(xiàn)抑郁狀況的患者,臨床多采用團隊心理干預治療或藥物干預(抗抑郁藥物和維生素D),如西安市胸科醫(yī)院實施以患者為中心的關(guān)懷服務,包括隨訪咨詢、小組活動、同伴支持等,提高了患者的治療率和治療依從性,降低了失訪率[53]。2021年Farooq等[54]對結(jié)核病患者心理干預措施的研究進行了系統(tǒng)評價,結(jié)果發(fā)現(xiàn)大多數(shù)研究質(zhì)量并不高,其對心理健康結(jié)果的描述也不夠充分。因此,今后還需要進行更多高質(zhì)量的研究,以提供改善結(jié)核病患者心理狀況的參考依據(jù)。

七、總結(jié)與展望

結(jié)核病患者的治療依從性問題在國內(nèi)外仍備受關(guān)注,且受患者特征、社會經(jīng)濟因素、醫(yī)療團隊因素、疾病因素、治療因素等影響。治療依從性作為結(jié)核病防治工作的關(guān)鍵問題之一,臨床仍需進一步探討其影響因素及其相互作用,制定可行的科學的個體化干預方案,并聯(lián)合政府、專業(yè)醫(yī)療機構(gòu)及社區(qū)力量將其可行性作為提高患者治療依從性的重中之重。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻阮淑金:查閱文獻、撰寫和修改論文;曾堅、王秀芬、劉琳琳、姜游力和李孟君:協(xié)助論文的研究與總結(jié);陳敬芳:論文立題指導、文稿編輯修改、支持性工作