吳泳佳,李慧敏,胡濟安,陳學鵬,李曉軍

隨著人們生活水平的提高和口腔健康保健意識的增強,越來越多的成年人選擇通過正畸治療改善頜面部美觀及功能。由于成年人牙周軟硬組織的改建能力不及青少年,牙齒移動速率較慢,且在正畸治療過程中常面臨更大的風險[1],如牙槽骨開窗骨開裂、牙齦退縮、牙齒移動緩慢、牙根吸收等。2001年Wilcko等[2]提出了牙周輔助加速成骨正畸治療(periodontally accelerated osteogenic orthodontics,PAOO)(圖1),該技術將牙周骨皮質切開術與骨移植術相結合,主要是在需要移動的牙齒牙根周圍形成線狀或點狀的頰舌側骨皮質切口,并將骨移植材料移植至局部骨質薄弱處[3]。此后的動物模型、臨床研究等證實PAOO能夠加速正畸牙齒移動[4],同時術中植骨能夠在一定程度上實現(xiàn)牙周硬組織增量[5-6],增加正畸牙齒移動范圍,降低上述治療相關風險。PAOO常用于前牙區(qū)牙槽骨條件不佳的正畸患者,尤其是在骨性Ⅲ類正畸正頜聯(lián)合治療患者的術前正畸階段下前牙去代償過程中[6]。相較于其他牙槽骨缺損修復,正畸治療相關的牙槽骨增量存在以下特點:①正畸治療過程中牙齒可能移入移植材料區(qū)域,必須考慮材料對牙齒的移動、牙根等的影響;②頰、舌側牙槽骨的骨增量相當于在一壁骨缺損區(qū)域進行骨增量,加之口腔功能活動等的影響,保持骨移植材料的穩(wěn)定較困難;③PAOO術區(qū)常為前牙區(qū),需考慮材料對牙齦等牙周軟組織的影響。因此,理想的骨移植材料以及輔助固定骨移植材料的技術是PAOO牙槽骨增量的關鍵,本文就當前這兩者的應用及研究進展作一綜述。

A:翻全厚瓣,牙根間行垂直骨皮質切口,可輔助根尖下水平切口連接垂直切口;B:植入顆粒狀骨移植物,隨后齦瓣復位縫合關閉術區(qū)

1 PAOO的骨移植材料

1.1 自體移植材料

1.1.1 自體骨 理想的骨移植材料應該具有骨形成、骨傳導、骨誘導等特性。自體骨一直被認為是骨移植材料中的金標準,除了具備上述特性之外,它還含有可增殖的有利于新骨形成的活細胞。其優(yōu)勢在于能夠促進骨改建而無免疫排斥。但自體骨需要額外的供區(qū)部位手術創(chuàng)口,再加之可獲得的自體骨質量數(shù)量不確定、移植物形狀大小限制以及過快降解等,并非PAOO最優(yōu)選擇骨增量材料。雖然在早期研究中Nowzari等[7]指出PAOO術中應用自體骨可以保持牙槽骨的原始結構及骨厚度,但現(xiàn)有的研究中將自體骨聯(lián)合應用于PAOO術中甚少。

1.1.2 自體牙 近年來的基礎及臨床研究表明,可以將自體牙塊或粉末作為骨移植材料用于骨再生手術,實現(xiàn)骨增量而鮮見并發(fā)癥[8-9]。自體牙骨材料(autogenous tooth bone,ATB)制備,通常需要對離體牙進行清潔、粉碎、脫礦等處理,以消除感染和免疫排斥等風險,提高其成骨活性,現(xiàn)已基本可實現(xiàn)ATB的椅旁制備[10]。研究表明脫礦后的牙體組織學與自體骨材料相似,同樣具有骨誘導性、骨傳導性;牙本質富含各種生長因子,脫礦后大量釋放骨形態(tài)發(fā)生蛋白2(bone morphogenetic protein type Ⅱ,BMP2),具有高成骨活性[11];同時已被證明具備抗原性低、抗感染能力強、生物活性高等優(yōu)勢[12]。而且一部分符合PAOO手術適應證的患者常需要接受減數(shù)拔牙的矯治方案,以往這些拔除的牙齒被廢棄。如果能將這些牙齒制備成ATB應用于這些患者的PAOO術中,則可實現(xiàn)牙齒的再利用,在降低患者治療成本的同時使其重新成為患者身體的一部分行使功能?；谇笆龅奶匦?ATB可能是一種有潛力的可應用于PAOO的骨移植材料。目前ATB相關的臨床研究主要集中在種植領域的上頜竇底提升、牙槽嵴骨增量等技術[13-14],個別學者研究了正畸治療前采用ATB行下前牙區(qū)植骨術(無骨皮質切開)的臨床效果,證明ATB可實現(xiàn)牙槽骨增量擴大牙齒移動范圍[15]。鑒于PAOO在正畸臨床廣泛的應用潛力,ATB用于PAOO的應用效果有待深入研究。

1.2 同種異體移植材料

同種異體從同物種的其他個體獲得的骨移植材料,大多來源于儲存于骨庫的尸體骨,還有通過手術去除的健康骨。主要分為3種類型,分別為新鮮冷凍骨(fresh frozen bone,FFB)、同種異體凍干骨(freeze-dried bone allograft,FDBA)、同種異體脫礦凍干骨(demineralized freeze-dried bone allograft,DFDBA)。有研究表明目前DFDBA已經(jīng)成功應用于PAOO術中并增加術區(qū)牙槽骨寬度[16]。相比FDBA,DFDBA可釋放BMP2等生長因子,具有更好的成骨誘導能力[17]。但是,同種異體骨與Bio-Oss相比成骨效果不突出,同時還有來源短缺、免疫原性反應、疾病傳播等不足[18]。

1.3 異種移植材料

異種骨移植材料來源廣泛,主要涉及動物骨基質、鈣化珊瑚、海藻骨樣基質等。當前PAOO術中,應用最廣泛的是脫蛋白牛源性骨基質(deproteinized bovine bine mieral,DBBM),主要是瑞士Geistlich公司的脫蛋白牛骨顆粒(Bio-Oss)。Bio-Oss是一種具有高骨傳導性和生物相容性的材料,具有高孔隙率和羥基磷灰石晶體的結構特性,可以充當支架,為成骨細胞附著、遷移和增殖提供足夠的表面積。很多研究都證明其應用于PAOO術可有效改善術區(qū)牙周硬組織[19]。Miyamoto等[20]將可成型、可修剪、可操作性更佳的含10%膠原蛋白的脫蛋白牛骨基質(deproteinized bovine bone mineral with 10% collagen,DBBM-C)應用于微創(chuàng)隧道骨皮質切開術(不翻瓣),認為這是一種具有應用潛力的移植材料。然而,Bio-Oss等異種骨普遍存在的局限性在于部分患者術后腫脹疼痛較明顯、少數(shù)患者術后發(fā)生感染、免疫排斥等問題。也有研究發(fā)現(xiàn),Bio-Oss降解緩慢,可能阻礙正畸牙齒移動,有加劇牙根吸收的風險[21]。

1.4 人工合成移植材料

針對前述幾種材料的應用困境,人工合成骨材料被認為是治療牙槽骨缺損的一種有希望的選擇[22]。一些合成骨材料已經(jīng)廣泛應用于臨床,如生物活性玻璃(bioactiveglass,BAG)、β-磷酸三鈣(β-tricalcium phosphate,β-TCP)、羥基磷灰石(hydroxyapatite,HA)、雙相磷酸鈣骨水泥(biphasic calcium phosphate,BCP)等。這些材料的共同優(yōu)勢在于產(chǎn)量充足、價格低廉,相比異種骨和同種異種骨,不具有免疫原性。BAG因其具有良好的成骨、成血管、抗菌和再礦化等生物學功能,在口腔醫(yī)學領域已取得較好的臨床效果,其植骨材料衍生產(chǎn)品Nova Bone?等已被應用于口腔頜面外科的骨組織修復,但其存在脆性大、機械性能不足,不適用于大型缺損修復的缺點[23]?，F(xiàn)有研究證據(jù)表明,當BAG作為骨移植材料用于PAOO時具有一定的促進骨再生作用,但是成骨能力不及DBBM,新形成骨密度較低[24]。β-TCP因其令人滿意的生物相容性和良好的骨傳導性而被認為可作為一種高效的骨移植物[25]。有研究表明將β-TCP應用于PAOO可在加速正畸牙齒移動的同時實現(xiàn)骨增量[6],但術后早期吸收率較高可能帶來長期穩(wěn)定性問題[26]。相較于β-TCP過快的吸收速率,HA難以降解和吸收,又會帶來不利于正畸牙齒移動,可能造成牙根吸收等問題[27]。有學者認為人工合成骨材料中,HA和TCP的混合物BCP才是首選[28]。BCP同時具備兩種材料的特性,HA提供長期穩(wěn)定性、β-TCP釋放離子促進成骨,可通過調(diào)整兩種物質的比例調(diào)控BCP的吸收速率解決上述問題。有學者在犬的PAOO模型上將一定比例(20%HA∶80%β-TCP)的BCP與Bio-Oss、尸體來源的輻照皮質骨(irradiated cortical bone,ICB)(一種同種異體骨類型)的骨增量效果進行比較,發(fā)現(xiàn)相對于另兩種材料,BCP的新骨形成量最大[29]。但基于犬等動物解剖結構與人類的差異,亟待更多的臨床證據(jù)支持。

1.5 組織工程移植材料

在現(xiàn)有的生物材料不能滿足最理想的骨再生目標的情況下,組織工程材料被寄予厚望,近年來骨組織工程學逐漸成為研究熱點。當前應用于PAOO術的組織工程材料包括富血小板纖維蛋白(platelet-rich fibrin,PRF)、濃縮生長因子(concentrated growth factor,CGF)以及BMP2、NEL樣1型分子(NEL-like type 1,NELL1)蛋白等生物因子與生物支架的復合材料等。

1.5.1 PRF PRF是繼富血小板血漿(platelet-rich plasma,PRP)后的第二代血小板濃縮制品。PRF來源于患者自身血液,性價比高,制作方便且相比PRP更加容易操作。PRF富含生長因子并可持續(xù)釋放,這些生長因子可刺激成骨細胞前體,促進成骨細胞黏附和增殖,從而加速傷口愈合和促進組織再生[30]。研究將PRF置于拔牙窩中發(fā)現(xiàn)其有助于加速正畸拔牙間隙的閉合[31]。研究還發(fā)現(xiàn)PRF單獨植入PAOO術區(qū)在實現(xiàn)更顯著骨增量的同時,能保持術區(qū)的角化齦寬度[32]。當與其他骨移植材料直接混合應用,如異種骨、同種異體骨,PRF可與這些材料發(fā)生聚合,有利于移植物更好的存活,被稱為黏性骨(stick bone)[33]。而將其制備成膜狀并用于覆蓋骨移植物表面時,PRF不僅可避免顆粒狀骨移植物的移位和滲漏,還可以作為移植物的多孔隙支架[34]。據(jù)報道PRF上的細胞生長明顯優(yōu)于牛源性膠原膜[35]。Munoz等[36]還發(fā)現(xiàn)基于離心時間不同制備獲得的白細胞與富血小板纖維蛋白(leukocyte and platelet-rich fibrin,L-PRF)不僅兼具促進軟硬組織愈合特性,還具有疼痛抑制特性和抗炎潛力,減少患者的術后不適和感染風險,同時可減少非甾體抗炎藥的使用,由此避免這類藥物對正畸牙齒移動和正畸治療后穩(wěn)定性的影響。

1.5.2 CGF 其同樣是自體血漿制品,它與PRF最大的區(qū)別在于富含CD34+細胞。CGF可制成液態(tài)、凝膠或膜狀的形式以適應不同的臨床需求。它可促進細胞增殖、遷移和血管生成,在較長的時間里促進骨再生[37]。Qi等[38]觀察到在PAOO術中使用CGF可以增加角化齦寬度,有利于維持牙周健康、提高正畸治療長期穩(wěn)定性。

1.5.3 BMP2 BMP2被認為是生長因子中最有效的骨誘導因子,大量基礎研究和臨床實踐證據(jù)表明BMP2可以促進間充質干細胞(mesenchymal stem cells,MSCs)的成骨分化和新骨形成[39]。動物模型已經(jīng)證明其協(xié)同加速正畸牙齒移動及骨形成的可能性[40]。

Chandra等[41]將人重組骨形態(tài)發(fā)生蛋白2型(recombinant human bone morphogenetic protein-2,rhBMP2)制備成凝膠應用于PAOO術發(fā)現(xiàn)術后6個月骨密度顯著增高。而實際上BMP2半衰期短,體內(nèi)易降解,導致其局部有效濃度難以維持,因此應用時需要聯(lián)合控制釋放的支架來保持其活性[42]。

磷酸鈣骨水泥(calciumphosphatecement,CPC)的骨誘導性較弱,可能導致骨形成遲緩。但相較于β-TCP的高吸收速率和HA的難降解性,它的吸收速率在引導骨再生方面更為合適,Shen等[22]的研究表明,以CPC為支架的BMP2-CPC應用于PAOO相較于Bio-Oss可實現(xiàn)更早期以及更多的新骨形成;并通過體外研究及動物模型嘗試闡述其機制,認為BMP2-CPC可通過釋放BMP2誘導破骨細胞形成分化,并進一步促進間充質干細胞的成骨分化,從而促進骨再生。BMP2-CPC可能是一種有潛力的PAOO骨移植物,尚需進一步研究證據(jù)加以支持。

需要注意的是,BMP2可能存在一些安全問題,如骨過度生長、骨溶解,免疫原性及癌癥風險等[43],是否對正畸牙齒移動過程的積極骨改建產(chǎn)生負面影響,在其作為組織工程材料應用于PAOO術時需要仔細評估。

1.5.4 NELL1 其骨誘導性和血管生成特性在體內(nèi)外研究中均得到證實,它具有誘導成骨細胞分化促進骨組織礦化,促進新骨形成的作用[44]。與BMP2不同,它的生物學效應單一,其骨誘導活性具有特異性,可避免BMP2相關的多種不良反應,因而具有更高的安全性和精準性。基于此,其或可成為PAOO術具有潛在吸引力的臨床治療選擇。Wang等[45]使用大鼠模型發(fā)現(xiàn)高劑量NELL1和低劑量NELL1均可在術后早期加速正畸牙齒移動并促進新骨形成,但高劑量NELL1隨著時間增長可能阻礙牙齒移動。目前NELL1在PAOO的應用僅限于動物模型,是否具有優(yōu)勢需要更科學的研究來進一步評估(表1)。

表1 PAOO的骨移植材料Tab.1 Bone graft materials in PAOO

2 PAOO輔助固定骨移植物技術

Bio-Oss是當前在PAOO中應用最廣泛的骨移植材料,評估PAOO骨增量效果的試驗證據(jù)也主要來自于Bio-Oss的相關研究。研究者以不同維度評估骨增量效果時發(fā)現(xiàn)PAOO聯(lián)合Bio-Oss各下前牙間的唇側骨厚度變化無顯著性差異,但面臨的最大挑戰(zhàn)是下前牙區(qū)冠方和垂直向骨增量的效果,根中[46]及根尖水平[47]可有顯著的水平骨增量,但在牙槽嵴處的水平骨增量有限,且垂直向牙槽骨增量無顯著變化[21],這可能與骨粉移位有關。有學者提出理想的植骨材料應該具有一定可塑性,以便臨床醫(yī)生可根據(jù)牙槽骨缺損部位的形態(tài)進行塑形,現(xiàn)階段可塑型泥狀植骨材料已經(jīng)被成功研制并正在相關臨床試驗中,尚未進入市場[48]。而針對已實現(xiàn)臨床應用的顆粒狀骨移植材料,臨床上通常推薦聯(lián)合使膜材料[49],即膜引導骨組織再生術(guided bone regeneration,GBR),并發(fā)展形成相關改良技術-骨膜“包餃子”植骨法,以達到更理想的植骨效果。

2.1 膜引導骨組織再生術

臨床上PAOO術中常使用膜材料作為屏障,覆蓋骨移植材料以固定及促進顆粒狀骨移植材料成型。屏障膜是決定GBR成敗的關鍵,常用的膜材料分為可吸收膠原膜(absorbable collagen membrane,ACM)和不可吸收膜兩大類。

ACM是當前最廣泛應用于PAOO術中輔助固定的材料[50](圖2),已被證明具有良好的生物相容性[51],可促進組織愈合再生和新骨形成。一方面,它覆蓋于移植物表面可以減少其暴露機會,從而降低感染風險;另一方面,它可以阻礙軟組織的快速生長從而有利于骨的緩慢生長[52]。此外,兼具抗原性不強,可吸收無需二次手術去除等優(yōu)點。但膠原膜缺少機械支撐穩(wěn)定性,無法使用膜釘固定,在下頜頦部軟組織壓迫以及咬合力作用下可能發(fā)生植骨材料及膜材料橫向或者根向的移位[53],從而導致加入膠原膜后的PAOO術后牙槽骨形態(tài)變化與無膜術后類似[54],無法顯著增加唇側牙槽骨高度。針對上述情況,Ma等[46]還提出了一種改良袋設計膜固定技術,通過在根方和雙側將ACM固定在術區(qū)骨膜上形成袋子以實現(xiàn)合適的冠方骨移植物固定(圖3)。該技術在為期1年的隨訪期中證實可糾正牙槽嵴的垂直缺損并保持垂直骨增量[55]。

圖2 可吸收膠原膜輔助固定骨移植物Fig.2 Absorbable collagen membrane applied for immobilization of grafts

圖3 膜引導骨組織再生術改良袋設計輔助固定骨移植材料Fig.3 Bone grafting with collagen membranes fixed to the surrounding periosteum in a pouch design

不可吸收膜包括聚四氟乙烯膜(polytetrafluoroethylene,PTFE)、鈦網(wǎng)等。Kim等[54]曾提出一項技術,通過將2枚鈦釘及多孔鈦板固定覆蓋于PAOO術區(qū)骨移植物表面的PTFE,利用骨性支抗,為移植物提供臨時性的剛性支架,以維持空間將足夠的骨移植材料保持在目標區(qū)域(圖4)。有研究比較了PAOO中使用可吸收膜(無固定)和不可吸收膜(PTFE+膜釘固定)的牙槽骨增量效果,發(fā)現(xiàn)不可吸收膜可以獲得更好的垂直向成骨效果。不可吸收膜的優(yōu)勢在于強度大、可塑性強,能夠在較長時間內(nèi)維持足夠的空間促進骨再生以及維持較好的形態(tài)。但是因其不可降解性需要二次手術,臨床上較難為患者接受,且膜暴露風險較高,目前臨床上使用較少。

圖4 臨時骨支抗及不可吸收膜提供剛性支架固定骨移植物Fig.4 Temporary skeletal anchorage device as arigid scaffold was applied for immobilization of grafts

2.2 骨膜“包餃子”植骨法

這是Ma等提出的一項骨膜覆蓋技術[49],做下前牙膜齦聯(lián)合水平處的切口并精細剝離術區(qū)骨膜填入骨移植材料,以高穩(wěn)定性的骨膜替代ACM無張力覆蓋固定移植物,類似“包餃子法”完全包裹植入物,從而減少傳統(tǒng)切口在牙槽嵴水平產(chǎn)生的軟組織張力及ACM移位影響牙槽嵴水平及垂直向骨增量[56](圖5)。此外,除了充當物理屏障,骨膜有利于重建植骨區(qū)域的血供,顯著加速新骨形成。但該技術存在的不足包括骨膜解剖方法的復雜性、手術時間較長、神經(jīng)損傷風險較大,以及可能存在的骨膜不足導致骨移植物與口腔交通帶來的移植物滲漏和壞死問題[55]。因此,該術式的遠期療效有待進一步評價。

A:在膜齦聯(lián)合處切開,保留骨膜,翻瓣至牙根根方;B:自牙根根方作水平切口向上翻骨膜,暴露骨面,作垂直骨皮質切口,可輔助根尖下水平切口連接垂直切口,在骨皮質切口下方制備成對的孔洞(用于縫線固定);C:植入顆粒狀骨移植物;D:骨膜覆蓋骨移植物,并固定,隨后齦瓣復位縫合關閉術區(qū)

3 總結與展望

綜上所述,當前應用于PAOO術中的骨移植材料及輔助骨移植物固定的技術, 一定程度上能實現(xiàn)牙槽骨增量,改善正畸患者牙周條件,在縮短正畸治療時長的同時拓寬正畸牙齒移動的安全邊界,增強正畸治療穩(wěn)定性。當今應用最廣泛的是牛源性異種骨材料與可吸收膠原膜的組合,自體牙骨移植材料與BCP等人工合成材料具有巨大的發(fā)展?jié)摿?開發(fā)與驗證新型的適合于正畸相關骨增量組織工程材料是未來大勢所趨。另外,治療前有必要檢查和評估患者的牙周生物型,選擇牙周安全性良好的骨移植材料,改善硬組織的同時重視美學區(qū)軟組織安全性。必須重視PAOO術中骨移植物的移位及滲漏問題,膜引導骨組織再生技術及其改良術式等輔助骨移植物固定技術的臨床應用效果仍然需要大量的臨床樣本及更長的隨訪時間來全面評估。未來PAOO術骨增量相關的研究重點是找到一種或多種靶點可預測的牙槽骨增量的材料和技術組合,為牙齒移動提供牙周安全保障的同時,在正畸治療目標位仍保持令人滿意的骨增量效果。材料安全、技術微創(chuàng)、效果可預測必然是PAOO輔助正畸治療牙槽骨增量的最理想目標,也將是口腔多學科聯(lián)合治療大背景下臨床醫(yī)生與患者所共同期待的。