王娟，張朝陽，汪子書，曾會(huì)會(huì)，趙論，何澤來，蘇方

(1.蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科；2.蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院臨床試驗(yàn)中心；3.蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院放療科，安徽 蚌埠 233000)

隨著經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展以及人民生活水平的不斷改善，多數(shù)人群飲食結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，加之環(huán)境因素的影響，肺癌其發(fā)病率及致死率不斷上升，目前已超越心血管疾病，嚴(yán)重威脅了人類健康[1]。肺鱗癌和肺腺癌是臨床上常見的肺部惡性腫瘤，其主要特征為起病隱匿，病情進(jìn)展快，大多數(shù)患者就診時(shí)已經(jīng)失去最佳手術(shù)機(jī)會(huì)，因此臨床常采用靶向聯(lián)合放化療等綜合治療方式進(jìn)行治療，進(jìn)而達(dá)到延長(zhǎng)患者生存期的目的[2]。沙利度胺是一種合成物，主要成分為谷氨酸的衍生物，其開始應(yīng)用在臨床的時(shí)間比較早，約在20世紀(jì)50年代，后臨床上因其出現(xiàn)了嚴(yán)重的致畸不良反應(yīng)而停用。近年來，隨著研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)沙利度胺在減輕化療副反應(yīng)、抗腫瘤以及改善晚期腫瘤患者惡液質(zhì)等方面具有重要作用[3]。本研究旨在分析沙利度胺聯(lián)合化療治療EGFR野生型晚期NSCLC的臨床觀察以及比較血清VEGF水平。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2021年1月至2022年12月蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科接受治療的EGFR野生型晚期NSCLC患者，共納入100例，其中觀察組58例，對(duì)照組42例。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者病理診斷確診；(2)年齡≥18歲，性別不限；(3)經(jīng)研究者評(píng)估需接受且能耐受化療；(4)入組患者臨床分期為IIIB/IV期，分期依據(jù)第八版美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)TNM分期系統(tǒng)，同時(shí)判斷無手術(shù)指征；(5)完善基因檢測(cè)，報(bào)告結(jié)果為EGFR野生型；(6)患者ECOG評(píng)分0～2分。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)混有小細(xì)胞肺癌成分患者；(2)ECOG 評(píng)分>2分者；(3)伴有精神疾病的患者；(4)妊娠期女性；(5)伴有心功能不全、感染、冠心病、肝腎功能不全等多種并發(fā)癥，且臨床治療效果較差；(6)存在血栓疾病或者目前因病情需要正在進(jìn)行溶栓治療；(7)因具有出血風(fēng)險(xiǎn)，而導(dǎo)致無法預(yù)防性服用阿司匹林等抗凝藥物等的此類患者；(8)伴發(fā)吸收障礙綜合癥或在生理方面存在上消化道發(fā)育不完善，或口服藥物不良反應(yīng)大無法耐受，或伴發(fā)消化道潰瘍且臨床癥狀明顯等；(9)因自身原因終止治療或出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)而終止治療。

1.2 研究方法

所有符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者均簽署知情同意書，觀察組為采用口服沙利度胺與靜脈注射含鉑兩藥化療方案治療的患者；對(duì)照組為單用含鉑兩藥化療治療的患者。觀察組患者入院后給予含鉑兩藥化療方案治療，并于每晚睡前口服100 mg沙利度胺片；對(duì)照組患者化療方案劑量同觀察組。兩組患者均于化療前給予止吐藥物預(yù)防消化道反應(yīng)。治療4周期后對(duì)兩組患者的血清VEGF水平進(jìn)行復(fù)查。

1.3 觀察指標(biāo)

比較兩組患者治療后生活質(zhì)量評(píng)分，比較兩組患者化療期間治療相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率，治療后4周期后比較觀察組與對(duì)照組VEGF水平差異。

1.4 生活質(zhì)量評(píng)估

在患者治療的第7天至第14天期間，采用EORTC生命質(zhì)量測(cè)定量表進(jìn)行生活質(zhì)量評(píng)估，主要途徑為電話隨訪。目前該量表包括30個(gè)條目，分為功能、癥狀以及總體健康狀況領(lǐng)域和單一條目四個(gè)主要內(nèi)容。其中1～28條目有4個(gè)等級(jí)，第1個(gè)等級(jí)評(píng)為1分，依次類推第4等級(jí)評(píng)為4分。29和30條目和前28個(gè)條目等級(jí)數(shù)有所不同，含有7個(gè)等級(jí)，等級(jí)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)同前28個(gè)條目，即可評(píng)為1～7分。在計(jì)算得分時(shí)，除29和30條目以外的條目均為逆向條目，其得分與生活質(zhì)量成反比關(guān)系。而量表中規(guī)定功能和總體健康領(lǐng)域分?jǐn)?shù)數(shù)值與患者的功能狀況和生活質(zhì)量呈正比關(guān)系，而癥狀領(lǐng)域則成反比的關(guān)系。因此，在計(jì)算功能領(lǐng)域得分時(shí)，計(jì)算公式需要改變方向，而癥狀領(lǐng)域和總體健康狀況領(lǐng)域則直接計(jì)算即可。評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)采用粗分(RS)和標(biāo)準(zhǔn)化得分(SS)，其中RS為該領(lǐng)域條目得分總和與該領(lǐng)域條目數(shù)的比值，計(jì)算公式為RS=(Q1+Q2+…+Qn)/n；在得出RS后，采用極差化方法進(jìn)行線性變換，將RS轉(zhuǎn)換SS，其分?jǐn)?shù)區(qū)間為0～100。

1.5 化療藥物

本研究的化療藥物選擇，可選用臨床上常用的順鉑、卡鉑或奈達(dá)鉑等鉑類藥物，聯(lián)合其他靜脈化療藥物培美曲塞、紫杉醇、吉西他濱等；以21 d為1周期，兩組患者共治療4周期。

1.6 不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)

本研究中關(guān)于不良反應(yīng)的評(píng)價(jià)，參考常見不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(common terminology criteria adverse events，CTCAE)4.0版本進(jìn)行評(píng)定。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 25.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，兩組間生活質(zhì)量評(píng)分采用EORTC生命質(zhì)量測(cè)定量表進(jìn)行評(píng)分進(jìn)而轉(zhuǎn)化為具體得分。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間生活質(zhì)量評(píng)分及血清VEGF水平比較采用t檢驗(yàn)；兩組間化療期間治療相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率采用卡方檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者一般資料比較

對(duì)兩組患者一般資料進(jìn)行比較，兩組患者在年齡、性別、體表面積、病理分型及臨床分期上無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 兩組功能領(lǐng)域比較

觀察組患者治療后第7～14天的軀體、角色、情緒功能、認(rèn)知、社會(huì)功能較對(duì)照組患者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見表2。

表2 兩組功能領(lǐng)域比較

2.3 兩組癥狀領(lǐng)域比較

觀察組患者治療后第7～14天的疲倦、疼痛較對(duì)照組明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；而惡心、嘔吐癥狀在兩組間比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3 兩組癥狀領(lǐng)域比較

2.4 兩組單一條目比較

觀察組患者治療后第7～14天的氣促、便秘、腹瀉和經(jīng)濟(jì)困難差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；而失眠和食欲喪失癥狀則顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者單一條目比較

2.5 兩組患者總體健康狀況比較

觀察組患者治療后第7～14天的總體健康狀況平均得分(70.81±9.67)分，對(duì)照組為(60.11±8.77)分，兩組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=5.676，P<0.01)。

2.6 兩組患者化療不良反應(yīng)比較

觀察組患者白細(xì)胞血小板下降發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而惡心、嘔吐、腹瀉、外周神經(jīng)毒性發(fā)生率與對(duì)照組比較無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，見表5。

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

2.7 兩組患者血清VEGF水平比較

兩組患者比較觀察組患者血清VEGF水平(127.35±126.03)pg/mL顯著低于對(duì)照組患者血清VEGF水平(183.86±120.55)pg/mL，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.254，P<0.05)。

3 討 論

肺癌因其高發(fā)病率及死亡率等特點(diǎn)，已引起全球廣泛重視，據(jù)研究統(tǒng)計(jì)，其已居于全球致死原因第一位，對(duì)人類的生命健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅[4-5]。目前 NSCLC的主要發(fā)病因素包括吸煙、生活環(huán)境、遺傳等，其死亡率和發(fā)病率高，且起病隱匿，約40%的患者確診時(shí)已經(jīng)伴發(fā)轉(zhuǎn)移，失去手術(shù)機(jī)會(huì)，5年生存率低[6-7]。

表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)是NSCLC患者主要檢測(cè)的驅(qū)動(dòng)基因之一。對(duì)于其他國(guó)籍的亞洲患者、女性及無吸煙史患者，其突變率常超過50%。而無吸煙史的腺癌患者其突變率明顯下降，僅為15%左右，由于目前無吸煙史患者人群仍占較多比例，因此EGFR野生型肺癌患者占據(jù)較多比例[8-9]。對(duì)于NSCLC患者EGFR突變與否與治療方案關(guān)系密切，存在EGFR突變的患者，可選用靶向治療，而無突變的患者則可選用聯(lián)合化療方案，聯(lián)合化療藥物常包含鉑類化療藥物。對(duì)于晚期無EGFR突變的NSCLC患者，其對(duì)靶向治療療效較差，因此其在臨床研究中也頗受冷落，目前指南推薦化療或免疫治療，而免疫治療單藥應(yīng)用有效率低，因此一線治療常與聯(lián)合化療應(yīng)用；對(duì)于一線耐藥后患者的二線治療，常采用化療或單藥免疫治療，因此可見化療仍然是一二線的基石。目前晚期NSCLC的一線治療以含鉑方案(如紫杉醇、多西他賽和吉西他濱聯(lián)合順鉑或卡鉑)為主[10]。但含鉑兩藥化療臨床上具有一定的化療副反應(yīng)，其中鉑類藥物最常見的不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)及血液學(xué)毒性等，順鉑不良反應(yīng)主要為惡心、嘔吐等消化道反應(yīng)；而卡鉑、奈達(dá)鉑主要為血液學(xué)毒性，其主要臨床表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)下降、血小板計(jì)數(shù)下降以及血紅蛋白的降低等。并且對(duì)于大部分惡性腫瘤患者，其心理和身體狀態(tài)都與常人不同，焦慮、抑郁、晚期腫瘤癌性疼痛都可致使患者的生活質(zhì)量嚴(yán)重下降。因此，如何改善NSCLC晚期患者生存率、提高患者的生活質(zhì)量、減輕化療相關(guān)反應(yīng)是目前研究方向[11]。沙利度胺因其具有抗血管生成和免疫調(diào)節(jié)作用，臨床主要被廣泛應(yīng)用于多發(fā)性骨髓瘤的治療。此外，研究發(fā)現(xiàn)其具有抗腫瘤作用，主要抗腫瘤機(jī)制為通過降低整合素亞基的合成[12]。目前已有研究發(fā)現(xiàn)，沙利度胺對(duì)一些實(shí)體腫瘤如肝癌及非小細(xì)胞肺癌等具有抗腫瘤作用，同時(shí)已有臨床試驗(yàn)證實(shí)，沙利度胺在其他實(shí)體瘤如結(jié)腸癌、食管癌等瘤種中具有臨床療效，即其可改善患者的生活質(zhì)量及無明顯藥物反應(yīng)發(fā)生[13]。本研究結(jié)果顯示各領(lǐng)域得分除癥狀領(lǐng)域中惡心、嘔吐及單一條目中氣促、便秘、腹瀉和經(jīng)濟(jì)困難兩組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其余領(lǐng)域得分兩組比較均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，具體結(jié)果見表2～4，同時(shí)觀察組總體健康狀況平均得分高于對(duì)照組。由此可見，沙利度胺對(duì)EGFR野生型晚期非小細(xì)胞肺癌化療期間的生活質(zhì)量可起到改善作用。這可能是由于晚期NSCLC患者易發(fā)生抑郁、失眠、食欲降低等一系列心理問題，同時(shí)化療的胃腸道反應(yīng)也較為明顯，綜合以上因素致使化療患者的正常生活受到嚴(yán)重影響，而研究表明沙利度胺能抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)，具有鎮(zhèn)靜、催眠、鎮(zhèn)痛、止吐、抗焦慮、抗焦躁等作用，從而可改善晚期化療患者的生存質(zhì)量[14]。同時(shí)我們的研究對(duì)兩組患者的化療期間不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行比較，如表5結(jié)果顯示兩組患者的白細(xì)胞血小板下降發(fā)生率存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，觀察組患者低于對(duì)照組，進(jìn)一步證實(shí)沙利度胺可改善化療患者的生活質(zhì)量。此外，我們的研究對(duì)兩組患者治療后VEGF水平亦進(jìn)行比較，結(jié)果顯示觀察組患者的VEGF水平較對(duì)照組下降明顯，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)是一種可促進(jìn)血管內(nèi)皮生成及誘導(dǎo)血管生成的物質(zhì)，其在腫瘤患者血清的水平隨腫瘤的發(fā)生發(fā)展而不斷變化。如肺癌患者腫瘤發(fā)生發(fā)展的過程中，其血液中的VEGF水平處于不斷上升狀態(tài)，而沙利度胺可降低血清VEGF水平，這主要機(jī)制為抑制腫瘤細(xì)胞中VEGF的產(chǎn)生和釋放，進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤作用[15]。盡管本研究可得出沙利度胺可改善EGFR野生型晚期非小細(xì)胞肺癌化療期間的生活質(zhì)量，并且降低血清VEGF水平，但對(duì)兩組不良反應(yīng)的發(fā)生率比較發(fā)現(xiàn)，僅在骨髓抑制不良反應(yīng)中存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能由于樣本量較少相關(guān)。因此本研究對(duì)沙利度胺降低化療相關(guān)不良反應(yīng)的研究仍需繼續(xù)擴(kuò)大樣本量進(jìn)行研究，且入組患者未統(tǒng)一化療方案，影響研究結(jié)果的證據(jù)力度，有待進(jìn)一步優(yōu)化統(tǒng)一化療方案，進(jìn)而進(jìn)一步驗(yàn)證研究結(jié)果。

由上述可得出，沙利度胺可改善EGFR野生型晚期非小細(xì)胞肺癌化療期間的生活質(zhì)量，并降低化療不良反應(yīng)發(fā)生率及血清VEGF水平，具有良好的臨床應(yīng)用前景。