龐義紅，王晶晶，崔曉靜

(河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染疾病科，河南 開(kāi)封 475000)

原發(fā)性肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)，其總體生存率比乳腺癌、結(jié)直腸癌、肺癌相比較差很多，尤其絕大多數(shù)患者確診時(shí)肝癌已處于癌癥中晚期階段，且此類(lèi)患者5年內(nèi)生存率極低[1-2]。肝動(dòng)脈化療栓塞(cTACE)作為一種廣泛的抗腫瘤介入療法，對(duì)于肝臟外科手術(shù)不具耐受性的患者，是一種理想的替代治療措施[3]。載藥微球肝動(dòng)脈化療栓塞(DEB-TACE)，通過(guò)以聚乙烯醇為主材，利用載藥微球及化療藥物分子結(jié)構(gòu)中的陰陽(yáng)離子相互作用搭載藥物，形成具有一定變型性質(zhì)的藍(lán)色球體，與cTACE兩者載藥機(jī)制相同，載藥規(guī)格相同，但DEB-TACE載藥能力增加，因而其理論上可實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤部位的持久化療[4-5]。因其造價(jià)昂貴，且臨床實(shí)際效果研究資料缺乏，故而無(wú)法在患者群體中廣泛普及?；谏鲜鰞煞N不同的化療方式，本研究將通過(guò)回顧性分析我院收治的92例中晚期HCC患者展開(kāi)研究探討，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 一般資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院2019年6月至2022年10月期間收治的92例原發(fā)性中晚期肝癌患者，依據(jù)不同治療方法分為DEB-TACE組(44例)，cTACE組(48例)。兩組患者性別(男/女)分別為(28/16)例和(28/20)例，χ2=0.271，P>0.05；兩組患者平均年齡分別為65～80(76.85±1.25)歲和66～81(76.55±1.35)歲，t=1.103，P>0.05；兩組患者ECOG評(píng)分(2/3/4)分別為(12/16/16)例和(16/20/12)例，χ2=1.416，P>0.05[6]；兩組患者和Child-Pugh分級(jí)(A級(jí)/B級(jí))分別為(22/22)例和(26/22)例，χ2=0.159，P>0.05；兩組患者腫瘤最大徑(≤10 cm/>10 cm)分別為(20/24)例和(21/27)例，χ2=0.027，P>0.05；兩組患者一般資料均衡可比。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)所有HCC患者均符合中華人民共和國(guó)國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)醫(yī)政醫(yī)管局制定的《原發(fā)性肝癌診療指南(2022年版)》診斷標(biāo)準(zhǔn)，診斷為HCC中晚期患者[7]；(2)Child-Pugh A或B級(jí)患者[8]；(3)既往均未接受過(guò)外科手術(shù)治療；(4)經(jīng)CT掃描判斷腫瘤最大徑大于5 cm。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)因存在過(guò)敏史等禁忌癥而無(wú)法耐受抗腫瘤藥物治療者；(2)合并肝腎功能?chē)?yán)重不足者；(3)合并存在血液系統(tǒng)疾病者；(4)實(shí)驗(yàn)期間因毒副作用導(dǎo)致停藥且停藥時(shí)間超過(guò)研究周期或改用其他藥物者；(5)放棄治療或失訪者。

1.3 治療方法

1.3.1 DEB-TACE療法

DEB-TACE組患者行DEB-TACE術(shù)?；颊呔捎醚雠P位，術(shù)中予以心電監(jiān)護(hù)。載藥微球選擇100～300 μm國(guó)產(chǎn)CalliSpheres，用20 mL注射器抽取約6 mL，吸出后靜置30 min；將上清液推出，余量約占5 mL；用5 mL注射器抽吸葡萄糖溶液等比例混合稀釋注射用鹽酸表柔比星(商品名：法瑪新，輝瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20000496)50 mg，充分混合，每5 min搖勻1次，再按等比例注入碘佛醇，搖晃均勻備用。于股動(dòng)脈通過(guò)塞爾丁格法穿刺，至肝動(dòng)脈附近行遠(yuǎn)端造影[8]，通過(guò)影像檢查HCC病灶部位與血管流向分布后，將抽吸混合均勻的載藥微球用1 mL注射器緩慢勻速?gòu)墓┭獎(jiǎng)用}注入，以1 mL/min的速度注射藥液，通過(guò)觀察造影情況，當(dāng)造影劑流速出現(xiàn)減緩或停滯時(shí)停止注射。5 min后再次進(jìn)行血管造影，觀察腫瘤供血血管是否栓塞完全，確認(rèn)栓塞妥當(dāng)后拔除套管，同時(shí)對(duì)穿刺點(diǎn)位進(jìn)行加壓包扎止血，并囑患者臥床盡量保持6 h內(nèi)靜止，同時(shí)術(shù)后12 h密切檢測(cè)生命體征，無(wú)明顯導(dǎo)演后可活動(dòng)，同時(shí)對(duì)患者行保肝、護(hù)胃治療。

1.3.2 cTACE療法

cTACE組造影方法步驟同DEB-TACE組。將表柔比星50 mg與等比例罌粟乙碘油充分混合乳化，加入非離子型對(duì)比劑，透視下緩慢推入腫瘤供血?jiǎng)用}，直至造影中觀察到對(duì)應(yīng)靶血管出現(xiàn)血流中斷或腫瘤染色消失，若仍可見(jiàn)腫瘤供血血管，則腫瘤供血?jiǎng)用}填入明膠海綿顆粒，顆粒直徑為(300～500 μm)，觀察是否栓塞完全，待栓塞完全后，將血管鞘、導(dǎo)管撤出，其余方法同DEB-TACE組。

1.4 觀察指標(biāo)

(1)于術(shù)后3個(gè)月對(duì)兩組患者走訪，根據(jù)改良實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(mRECIST)對(duì)肝癌患者的療效進(jìn)行評(píng)價(jià)。按照mRECIST標(biāo)準(zhǔn)，療效可分為完全緩解(complete remission，CR)、部分緩解(partial response，PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)和疾病進(jìn)展(progressive disease，PD)，客觀緩解率(objective response rate，ORR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100 %，疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%；(2)于術(shù)前、術(shù)后7 d采取兩組患者肘靜脈血5 mL，通過(guò)血液生化檢查等項(xiàng)目檢測(cè)患者肝功能[谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-GT)、總膽紅素(tTBIL)、間接膽紅素(IBIL)、白蛋白(ALB)]水平；(3)于術(shù)前、術(shù)后7 d、術(shù)后3個(gè)月3個(gè)時(shí)間點(diǎn)分別采取患者肘靜脈血3 mL，采用放射免疫分析法檢測(cè)并記錄兩組患者甲胎蛋白(AFP)變化情況；(4)記錄兩組患者術(shù)后治療期間內(nèi)存在的毒副作用發(fā)生率，包括術(shù)后康復(fù)期間出現(xiàn)的貧血、惡心嘔吐、發(fā)熱、消化道反應(yīng)現(xiàn)象。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。所有數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，治療前后組內(nèi)比較采用自身配對(duì)t檢驗(yàn)，治療前后組間比較采用差值進(jìn)行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者術(shù)后腫瘤緩解率比較

術(shù)后3個(gè)月，DEB-TACE組患者ORR為75.00%，cTACE組ORR為50.00%，兩組患者ORR差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；DEB-TACE組患者DCR為86.36%，cTACE組DCR為81.25%，兩組患者DCR差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者療效對(duì)比[n(%)]

2.2 兩組患者術(shù)前術(shù)后腫瘤標(biāo)志物比較

術(shù)前，兩組患者組間AFP水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，術(shù)后7 d、3個(gè)月兩組患者AFP水平均有下降，且DEB-TACE組患者術(shù)后7 d、3個(gè)月兩時(shí)間點(diǎn)AFP水平均明顯低于cTACE組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者AFP比較

2.3 兩組患者肝功能比較

術(shù)前，兩組患者肝功能各項(xiàng)指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；術(shù)后7 d，兩組患者肝功能各項(xiàng)指標(biāo)較術(shù)前均有下降，DEB-TACE組患者肝功能呢各項(xiàng)指標(biāo)均低于cTACE組患者明顯下降，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3、表4。

表3 兩組患者肝功能轉(zhuǎn)氨酶水平比較

表4 兩組患者肝功能膽紅素與白蛋白水平比較

2.4 兩組患者毒副作用比較

治療觀察期間，兩組患者術(shù)后毒副作用發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表5。

表5 兩組患者毒副作用比較[n(%)]

3 討 論

HCC作為我國(guó)臨床常見(jiàn)的惡性腫瘤疾病之一，其發(fā)病率在我國(guó)與肺癌的胃癌等惡性腫瘤發(fā)病率均較高，對(duì)患者生存質(zhì)量影響極大。且由于HCC發(fā)病具有隱匿性，在疾病早期難以發(fā)現(xiàn)，診斷發(fā)現(xiàn)時(shí)多數(shù)已經(jīng)進(jìn)入中晚期，錯(cuò)失臨床最佳手術(shù)時(shí)機(jī)。隨著科學(xué)技術(shù)的深入發(fā)展，臨床上通過(guò)血管造影技術(shù)可以實(shí)現(xiàn)腫瘤染色判斷腫瘤區(qū)間，進(jìn)而方便患者進(jìn)行TACE手術(shù)介入治療[9]。TACE作為常規(guī)治療方法，可通過(guò)對(duì)血管進(jìn)行栓塞，從而達(dá)到阻斷腫瘤供血，促使腫瘤細(xì)胞無(wú)法持續(xù)獲得供血支持，便于對(duì)患者腫瘤部位進(jìn)行控制[10-11]。且相對(duì)于HCC患者，采用傳統(tǒng)的cTACE術(shù)，患者臨床上獲得明顯療效，臨床生存情況得到明顯提升。

對(duì)于HCC患者，有研究顯示，雖然cTACE臨床療效已獲得廣泛肯定，但是存在術(shù)后安全性問(wèn)題，包括肝膿腫、惡心、疼痛等情況未能解決，且部分患者術(shù)后肝功能情況并無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，部分患者進(jìn)行栓塞術(shù)后出現(xiàn)肝功能甚至持續(xù)惡化情況[12]。這是因?yàn)閏TACE術(shù)常使用阿霉素或其他與碘化油混合乳化制劑進(jìn)行栓塞，這會(huì)導(dǎo)致患者肝臟內(nèi)部長(zhǎng)期存在混合乳劑，肝臟無(wú)法及時(shí)代謝掉，且混合乳劑無(wú)法長(zhǎng)久維持藥物濃度，故而在療效提升上存在一定限制；但也正是由于乳劑長(zhǎng)期存在，導(dǎo)致部分乳劑藥物進(jìn)入患者體內(nèi)循環(huán)系統(tǒng)，患者機(jī)體可隨之出現(xiàn)毒副作用。而DEB-TACE術(shù)則可對(duì)cTACE術(shù)中所存在的缺陷進(jìn)行彌補(bǔ)，作為一種新型栓塞劑，較傳統(tǒng)cTACE術(shù)可以更長(zhǎng)久且穩(wěn)定的釋放化療藥物。同時(shí)，DEB-TACE術(shù)中選擇的CalliSpheres國(guó)產(chǎn)微球，采用的是帶靜電荷的磺酸酯基集團(tuán)作為藥物的搭載體，通過(guò)可逆結(jié)合極性藥物分子，以一種可控且定量的方式緩慢釋放抗腫瘤藥物，保證藥物在體內(nèi)位置長(zhǎng)時(shí)間高濃度狀態(tài)；且該種載藥微球具有表面光滑、大小均一的特性，能夠更好的對(duì)藥物分子起到靶向制定的作用，為其準(zhǔn)確選擇對(duì)應(yīng)血管；此外，球形的載體形式，也證明其具有良好的可塑性，保證載藥微球在血管中的栓塞穩(wěn)定，使得腫瘤供血血管堵塞徹底，腫瘤組織壞死更為迅速。通過(guò)本次回顧性研究，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，DEB-TACE組中晚期HCC患者經(jīng)過(guò)術(shù)后治療，其療效顯著，術(shù)后3個(gè)月，DEB-TACE組患者ORR為75.00%，cTACE組ORR為50.00%，明顯高于cTACE組患者，同時(shí)在進(jìn)入病情穩(wěn)定期患者人數(shù)也存在明顯差異。這從客觀層面肯定DEB-TACE術(shù)較cTACE術(shù)好。但目前臨床上關(guān)于DEB-TACE與cTACE術(shù)短期療效相比仍存在一定爭(zhēng)議，有的研究表示兩種方法均提高腫瘤緩解率與生存率，在短期療效上二者并無(wú)明顯差異。結(jié)合本文研究結(jié)果，與謝璇丞、李梅等[13-14]學(xué)者研究結(jié)論一致。推測(cè)其原因可能與患者個(gè)人因素、納入樣本量、化療藥物及隨訪時(shí)間有關(guān)。但總體上，DEB-TACE載藥微球法其臨床效果更好，在通過(guò)后期的走訪過(guò)程中還發(fā)現(xiàn)，DEB-TACE組患者AFP指標(biāo)水平有明顯下降，也佐證DEB-TACE術(shù)對(duì)HCC患者具有腫瘤細(xì)胞生物學(xué)行為抑制作用。但因本次研究總周期僅為3個(gè)月，DEB-TACE術(shù)在HCC患者后續(xù)生存狀況及遠(yuǎn)期療效是否明顯無(wú)法具體體現(xiàn)，后續(xù)有機(jī)會(huì)將開(kāi)展進(jìn)行更長(zhǎng)時(shí)間的研究。

栓塞綜合征是HCC患者接受臨床TACE手術(shù)后最常見(jiàn)的毒副作用，其主要表現(xiàn)為肝功能異常、黃疸、發(fā)熱、消化道指征等[15]。肝功能是本次研究中對(duì)于療法安全性進(jìn)行評(píng)判的重要因素，同時(shí)也能通過(guò)肝功能指標(biāo)變化判斷兩組患者抗腫瘤的同時(shí)是否有實(shí)現(xiàn)正常肝臟組織的自修復(fù)活動(dòng)。本次研究中獲取兩組患者術(shù)前的肝功能及術(shù)后7 d數(shù)據(jù)進(jìn)行比對(duì)，發(fā)現(xiàn)在本此研究過(guò)程中兩組患者經(jīng)過(guò)術(shù)后治療，其肝功能各項(xiàng)轉(zhuǎn)氨酶較治療前均有下降，且DEB-TACE組患者AST、γ-GT較cTACE組患者下降明顯，表明DEB-TACE術(shù)在短期上與傳統(tǒng)cTACE術(shù)相比對(duì)患者肝功能有明顯修復(fù)作用，并且對(duì)比兩組患者在術(shù)后7 d血清情況，DEB-TACE組患者TBIL、IBIL、ALB較cTACE組患者明顯下降，也證實(shí)DEB-TACE術(shù)對(duì)于中晚期HCC患者有明顯控制作用，利于改善患者肝功能情況。針對(duì)兩組患者術(shù)后不良情況，在本次研究觀察期間，兩組患者術(shù)后均存在各類(lèi)毒副作用情況，但在發(fā)生率上差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這表明，在安全性方面，兩種手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)。相關(guān)文獻(xiàn)指出，兩種化療方式安全風(fēng)險(xiǎn)均較低，患者不良情況發(fā)生率接近，但DEB-TACE術(shù)后患者不良狀況發(fā)生情況稍低，與本研究結(jié)果一致，考慮可能因素為選用載藥微球尺寸和化療藥物劑量的選擇不同，加之觀察時(shí)間較短，故而應(yīng)在后續(xù)研究中加以驗(yàn)證[16]。

綜上所述，本次研究中發(fā)現(xiàn)DEB-TACE術(shù)較cTACE術(shù)短期療效好，客觀緩解率高，對(duì)中晚期HCC患者肝功能有一定糾正作用，但兩者安全性無(wú)差異。見(jiàn)于此次研究為回顧性研究且因患者狀況可能存在標(biāo)準(zhǔn)差異，后續(xù)仍需擴(kuò)大標(biāo)準(zhǔn)量，對(duì)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行更細(xì)致的規(guī)劃，以證明確兩種療法優(yōu)劣。