劉姝，閻雪，柴文戍

(錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，遼寧 錦州 121000)

肺結(jié)節(jié)是指在影像學(xué)表現(xiàn)為直徑≤3 cm的局灶性、類圓形、密度增高的實(shí)性或亞實(shí)性肺部陰影，可為孤立性或多發(fā)性，不伴肺不張、肺門淋巴結(jié)腫大和胸腔積液。孤立性肺結(jié)節(jié)(solitary pulmonary nodules，SPNs)多無明顯癥狀，多發(fā)性肺結(jié)節(jié)常表現(xiàn)為單一肺結(jié)節(jié)伴有一個(gè)或多個(gè)小結(jié)節(jié)，一般認(rèn)為>10個(gè)的彌漫性肺結(jié)節(jié)多為惡性腫瘤轉(zhuǎn)移或良性病變(感染或非感染因素導(dǎo)致的炎癥性疾病)所致[1-4]。近年來，隨著體檢的普及率和人們的健康意識的提高，越來越多的肺結(jié)節(jié)病例在體檢中行胸CT檢查，多數(shù)為HRCT中被發(fā)現(xiàn)，然而這些肺結(jié)節(jié)包含多種病因，如炎癥、出血、腺瘤樣增生、原位癌、微浸潤性腺癌等，由于部分肺結(jié)節(jié)的病理類型為惡性腫瘤或有潛在惡性病變風(fēng)險(xiǎn)，據(jù)中國國家癌癥中心發(fā)表的中國惡性腫瘤流行情況分析報(bào)告，我國肺癌發(fā)病率居惡性腫瘤首位，肺癌已成為中國發(fā)病率、死亡率最高的惡性腫瘤。其患病的5年生存率僅為19.7%[5-6]。為了提高肺結(jié)節(jié)診斷的準(zhǔn)確率，近些年具備一定醫(yī)療條件的醫(yī)院先后開展了MDT門診，即多學(xué)科門診，集合呼吸科、胸外科、醫(yī)學(xué)影像科、腫瘤科、介入科等專家寶貴臨床經(jīng)驗(yàn)，輔以PET-CT、超聲支氣管鏡、電磁導(dǎo)航支氣管鏡等儀器設(shè)備，對肺結(jié)節(jié)性質(zhì)進(jìn)行科學(xué)的綜合研判，制定具有針對性的診療方案，避免盲目長期隨診及手術(shù)觀察，以減輕患者的身體及心理負(fù)擔(dān)。但對于偏遠(yuǎn)地區(qū)的基層醫(yī)院，受到地域及經(jīng)濟(jì)發(fā)展等多因素限制，短期內(nèi)并不能達(dá)到上述軟硬件水平條件，亟需簡便、可操作性強(qiáng)的診斷方法滿足該地區(qū)民眾對肺結(jié)節(jié)的篩查需求，以提高民眾的整體健康水平。筆者查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，肺癌診斷模型可用于預(yù)測肺結(jié)節(jié)良惡性概率，目前納入病例、文獻(xiàn)報(bào)道較多的模型有梅奧模型及北大模型[7-9]，且經(jīng)多位學(xué)者證實(shí)預(yù)測準(zhǔn)確率比較理想，因我國的肺結(jié)核發(fā)病率較高，北大模型引入了肺結(jié)節(jié)中鈣化灶這一因素，使模型更具有代表性[10-11]，本研究以診斷模型北大模型作為輔助診斷手段，探討比較模型及MDI會診對肺結(jié)節(jié)良惡性鑒別的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究采用回顧性方法以2019年9月至2022年9月就診于錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院行胸部高分辨CT(HRCT)檢查提示孤立性肺結(jié)節(jié)(SPN)的患者作為研究對象。收集這些患者的年齡、腫瘤家族史一般資料，根據(jù)影像報(bào)告中描述內(nèi)容，詳細(xì)記錄每個(gè)病例肺結(jié)節(jié)的結(jié)節(jié)直徑大小(厘米為單位)、邊緣情況(是否清楚)、有無毛刺、鈣化等臨床病例數(shù)據(jù)資料，并做好記錄，繪制表格后將上述數(shù)據(jù)錄入。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)MDT門診評估高度傾向惡性病變，建議患者接受手術(shù)、組織穿刺活檢等侵入性檢查，后有病理證實(shí)為良性或惡性肺部病變；(2)經(jīng)MDT門診會診考慮判定傾向良性病變建議定期隨訪，但患者自愿要求行手術(shù)、組織穿刺活檢，有病理證實(shí)病變性質(zhì)；(3)經(jīng)MDT門診會診考慮判定傾向良性病變建議治療后定期隨訪，經(jīng)治療后復(fù)查病灶逐漸消散的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)就診前已經(jīng)明確診斷為肺惡性腫瘤的復(fù)診患者；(2)拒絕接受建議動態(tài)隨診或侵入性檢查明確診斷的依從性差的患者；(3)合并嚴(yán)重心腦血管疾病、重癥感染、肝腎等各臟器功能不全的一般狀態(tài)較差不能耐受侵入性檢查或動態(tài)隨診的患者；(4)因精神智能障礙或肺功能差等所致檢查時(shí)不能配合影像醫(yī)師指令做屏氣動作的患者；(5)缺少涉及本研究臨床涉及的統(tǒng)計(jì)資料的患者。最終共收集240例符合上述條件的病例資料。

1.2 方法

1.2.1 HRCT檢查：本實(shí)驗(yàn)檢查儀器為計(jì)算機(jī)X線斷層攝像機(jī)(CT)(生產(chǎn)廠家為德國西門子公司、掃描參數(shù)為電壓120 kV，電流300 mA)，螺旋掃描(64層及以上)及成像(16層以上CT，含16層)；HRCT掃描層厚為0.5～1.5 mm，以層間距為5 mm對圖像進(jìn)行重建。檢查時(shí)囑患者平臥位配合影像科醫(yī)師做深吸氣屏氣及深呼吸屏氣動作進(jìn)行掃描，范圍為胸廓入口肺尖至膈肌肺底橫膈肌處。由兩名及以上放射影像科高年資醫(yī)師雙盲獨(dú)立閱片，記錄HRCT的影像學(xué)特征，包含直徑大小，有無毛刺征、鈣化，以及邊界是否清晰，若出現(xiàn)結(jié)論差異時(shí)則申請影像審核醫(yī)師評價(jià)，獲得最終結(jié)果。

1.2.2 病理檢查：(1)通過纖維支氣管檢查取組織活檢；(2)彩超或CT引導(dǎo)下定位穿刺活檢；(3)手術(shù)切除病變肺葉送檢病理。需特殊說明的是，由于痰脫落細(xì)胞受到患者個(gè)人留取標(biāo)本的方法差異、保存方法不當(dāng)易造成假陰性結(jié)果等影響，真陽性率較其余3種選取方式低，故不將其納入病理檢查方式中。

1.2.3 模型公式計(jì)算：將上述收集的一般病例資料中的數(shù)據(jù)代入北大模型中，通過公式計(jì)算x=-4.496+(0.07×年齡)+ (0.676×直徑)+(0.736×毛刺有無)+(1.267×腫瘤家族史有無)-(1.615×鈣化有無)-(1.408×是否邊界清晰)，其中年齡以周歲為單位，直徑以厘米為單位，是否存在毛刺征、腫瘤家族史、鈣化、邊界清楚，是則賦值1，反之賦值0，最后再通過P=ex/(1+ ex)公式得出SPN的惡性概率，記錄所有病例的P值。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用MedCalc 20.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，對MDT組及模型組中的一般臨床資料(年齡、性別、腫瘤家族史)及CT征象(邊界、鈣化、毛刺)進(jìn)行單因素及多因素分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，繪制表格，求出P值、OR值及95%CI；當(dāng)OR>1時(shí)，為疾病的危險(xiǎn)因素，OR<1時(shí)則為疾病的保護(hù)性因素。應(yīng)用Microsoft Excel繪制參數(shù)表格，將收集資料數(shù)據(jù)錄入表格，并把預(yù)測模型公式作為函數(shù)公式，經(jīng)軟件自動計(jì)算求值的方法逐一所有病例的P值。再將兩組數(shù)據(jù)集合分別以靈敏度為縱坐標(biāo)，以1-特異度為橫坐標(biāo)，分別繪制ROC曲線，并分別計(jì)算二者的特異度、靈敏度以、AUC、P值以及預(yù)測陽性結(jié)果能力最強(qiáng)時(shí)的cut-off值，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床特征

在納入的240例病例中，男性107例，女性133例，根據(jù)病理結(jié)果，惡性肺結(jié)節(jié)病例共125例，其中包含腺癌109例(包括原位腺癌及微浸潤腺癌共38例)、鱗癌13例、小細(xì)胞癌3例；良性病例共115例，其中包含結(jié)核27例、錯構(gòu)瘤21例、塵肺11例、肺纖維瘤10例、機(jī)化性肺炎7例、感染性肺炎14例、肺腺瘤4例、肺囊腫3例、肺膿腫4例、肺淤血2例、肺平滑肌瘤1例、肺真菌感染2例、炎性假瘤5例、硬化性肺細(xì)胞瘤3例、矽肺1例。

2.2 單因素分析

將良惡性病例的患者年齡、腫瘤家族史、直徑、毛刺征、邊緣清楚、鈣化進(jìn)行分析比較，除性別外兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，其余特征資料在良惡性組間的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。通過多因素回歸分析，得出結(jié)論家族史、年齡、直徑大小及毛刺的OR值均大于1，是惡性肺結(jié)節(jié)的危險(xiǎn)性因素，鈣化和邊界清楚的OR值均小于1，是惡性肺結(jié)節(jié)的保護(hù)性因素，見表2。

表1 兩組數(shù)據(jù)的單因素分析

表2 兩組的多因素回歸分析

2.3 MDT組與模型組的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

據(jù)上述統(tǒng)計(jì)方法兩組AUC、靈敏度、特異度及標(biāo)準(zhǔn)誤(standard error，SE)，北大模型組的靈敏度為72.0%，特異度為87.0%，AUC為0.84，MDT組靈敏度為94.4%，特異度為86.1%，AUC為0.90，見表3、圖1。兩組的AUC差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，兩組的靈敏度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，但兩組的特異度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05 )。由于兩組的AUC均大于0.8說明有較好的預(yù)測診斷價(jià)值，且MDT組要優(yōu)于模型組，另外，MDT組的靈敏度好于北大模型組，說明MDT組對惡性結(jié)節(jié)的判斷能力要優(yōu)于北大模型組，但二組特異度無顯著差異，即對良性肺結(jié)節(jié)的判斷能力相似。

圖1 兩種方法的ROC曲線

表3 兩種方法的靈敏度、特異度和AUC

3 討 論

近年來，肺結(jié)節(jié)的研究熱度在醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)界持續(xù)居高不下，呈持續(xù)上升的趨勢，據(jù)國內(nèi)主流期刊網(wǎng)站搜索引擎的不完全統(tǒng)計(jì)，2020年較2019年與肺結(jié)節(jié)相關(guān)的中文相關(guān)文獻(xiàn)量環(huán)比增長20%，外文相關(guān)文獻(xiàn)量環(huán)比增長12%。另外，隨著人們健康意識的提升，因胸部CT(尤其是HRCT)檢查率顯著提高，人群中肺結(jié)節(jié)的檢出率隨之增加，肺結(jié)節(jié)的在非醫(yī)療人群中的關(guān)注熱度也在持續(xù)攀升，大多數(shù)人最關(guān)心的是肺結(jié)節(jié)的性質(zhì)是否為惡性、是否需要手術(shù)切除、需要間隔多久隨診復(fù)查、每年隨診頻次等。因?yàn)椴糠址谓Y(jié)節(jié)影像學(xué)表現(xiàn)多樣且復(fù)雜，且其形態(tài)學(xué)有動態(tài)演變的趨勢，它們中的一部分有惡性病變或有潛在惡變可能。有文獻(xiàn)報(bào)道[12]，惡性肺結(jié)節(jié)的倍增時(shí)間為35～136 d之間，平均倍增時(shí)間為118 d。由于腫瘤倍增時(shí)間的跨度較大，給高危肺結(jié)節(jié)的追蹤隨訪帶來難度，過高頻率的隨訪及采取手術(shù)、活檢等治療帶給患者經(jīng)濟(jì)、身體及心理上的負(fù)擔(dān)不言而喻，而消極看待肺結(jié)節(jié)又會造成漏診延誤患者的最佳救治時(shí)機(jī)。因此肺結(jié)節(jié)研究的熱度增高的背后包含多方面因素。有相關(guān)資料表明，患者惡性肺結(jié)節(jié)如果能早期定性診斷，其生存率則能提高35%[13]。值得注意的是，諸如美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(national comprehensive cancer network，NCCN)、Fleischner學(xué)會、美國胸科醫(yī)師協(xié)會(American college of chest physicians，ACCP)和亞洲共識等國內(nèi)外多篇指南、肺結(jié)節(jié)診治的中國專家共識等文獻(xiàn)資料都對肺結(jié)節(jié)大小進(jìn)行了危險(xiǎn)分層，通常建議以直徑8 mm作為是否干預(yù)的截點(diǎn)。文中提到，肺結(jié)節(jié)大小為5～6、6～7 mm的惡性概率一般低于1%，7～8 mm惡性概率則提高至1.8%，故臨床上需要高度重視對于8～10 mm 肺結(jié)節(jié)的早期精準(zhǔn)診斷[14]。肺癌TNM分期第八版中提到，對于形態(tài)不佳惡性傾向的8～10 mm結(jié)節(jié)，病理回報(bào)分期多為IA1期，其五年生存期達(dá)92%，但對于IA2期的患者，其肺癌五年生存率下降至 83%[15]。對于10～30 mm肺結(jié)節(jié)惡性概率顯著增高至11.1%～31.6%，需盡快進(jìn)一步診治[16]。

在日常臨床工作中，如能夠精準(zhǔn)預(yù)測、甚至早期明確診斷孤立性肺結(jié)節(jié)的性質(zhì)對于肺癌的診治具有十分重要的意義。近年來，肺癌預(yù)測模型作為一個(gè)簡便快捷的診斷工具被大家熟知。目前國內(nèi)外關(guān)注度高、納入病例較多，準(zhǔn)確率較高的模型有梅奧模型及北大模型。本研究應(yīng)用北大模型，通過回顧性病例研究發(fā)現(xiàn)，診斷模型的靈敏度為64.3%，特異度為87.7%，雖然他的靈敏度不及MDT組靈敏度的93%，但其特異度與MDT組的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，由于它具有較高的特異度，即假陽性率較低，是比較理想的用于診斷惡性肺結(jié)節(jié)，從而減少早期惡性肺結(jié)節(jié)的漏診率。更重要的是，它作為診斷工具的優(yōu)勢在于，即使不具備豐富的影像學(xué)閱片經(jīng)驗(yàn)，通過影像報(bào)告提示的信息結(jié)合患者的一般信息，代入診斷模型公式計(jì)算出P值，根據(jù)其數(shù)值的大小，本研究得出的cutoff值為0.7119，越大于該值，其為惡性肺結(jié)節(jié)概率也越大，即可對患者的肺結(jié)節(jié)性質(zhì)做出準(zhǔn)確度較高的初步評估；另外值得注意的是，由于北大模型公式評估肺結(jié)節(jié)惡性概率時(shí)，不需要腫瘤標(biāo)志物化驗(yàn)結(jié)果的賦值代入項(xiàng)，更適用于一些患者自身經(jīng)濟(jì)條件相對較差不能負(fù)擔(dān)較高額醫(yī)療檢查費(fèi)用、依從性較差不能配合長期隨訪、以及缺乏先進(jìn)醫(yī)療設(shè)備儀器的基層醫(yī)院的情況，即僅通過CT檢查、搜集患者一般信息，將參數(shù)代入公式，即可獲得準(zhǔn)確率、可信度較高的肺結(jié)節(jié)性質(zhì)判別結(jié)果，進(jìn)而用于指導(dǎo)患者進(jìn)行有針對性的科學(xué)診治計(jì)劃。在中國肺癌篩查的專家共識中[17]提到了理想的肺癌篩查技術(shù)的基本條件：簡便、易行、價(jià)廉、損傷少、靈敏度高、特異性高、預(yù)測性高、精準(zhǔn)性高、易掌握、易個(gè)體化、易指導(dǎo)預(yù)防、患者易參與。符合上述條件越多的篩查方法，越利于普及和推廣。通過上述討論可以發(fā)現(xiàn)，診斷模型可以滿足上述大部分條件，是在一定條件下具有較高臨床應(yīng)用價(jià)值的診斷工具。另外，在診斷臨床工作中，鑒于診斷模型比較理想的特異度，也可考慮將其用于聯(lián)合MDT門診評估肺結(jié)節(jié)性質(zhì)，通過專家意見結(jié)合診斷模型預(yù)測的惡性概率，使之進(jìn)一步提高肺惡性結(jié)節(jié)的早期診斷效率，在一定程度上縮短患者的隨訪周期及就診的時(shí)間及經(jīng)濟(jì)成本，減少可能不必要的有創(chuàng)侵入性檢查及手術(shù)操作給患者帶來的經(jīng)濟(jì)和身體心理負(fù)擔(dān)，提高患者的有效生存期，以挽救更多患者的生命，成為一個(gè)適用于多種醫(yī)療軟硬件層次醫(yī)院的診斷工具。

綜上所述，預(yù)測模型可作為一個(gè)簡便且準(zhǔn)確度較高的診斷工具用于肺結(jié)節(jié)良惡性判斷的篩查，既可作為目前醫(yī)療資源相對不發(fā)達(dá)地區(qū)暫不能開展MDT門診的基層醫(yī)院的肺癌篩查工具，又可作為MDT門診的輔助工具，隨著未來的肺結(jié)節(jié)研究的深入，會有精準(zhǔn)度更高、方便快捷的醫(yī)學(xué)工具應(yīng)用于肺結(jié)節(jié)的診斷工作中，從而使更多的人獲益于早期識別發(fā)現(xiàn)惡性肺結(jié)節(jié)，能夠盡早治療，改善預(yù)后延長有效生存期，未來的研究之路任重而道遠(yuǎn)。