摘要：目的" 總結(jié)中國人群免疫檢查點抑制劑（ICI）誘發(fā)大皰性類天皰瘡（BP）患者的臨床特點與治療經(jīng)驗。 方法" 匯總分析北京協(xié)和醫(yī)院收治的18例與文獻報道的14例中國人群ICI誘發(fā)BP病例，并與非中國患者的國際研究數(shù)據(jù)對比，總結(jié)我國患者的臨床特征與治療效果。結(jié)果" 共納入32例患者，男21例、女11例，均為抗程序性死亡（蛋白）-1/抗程序性死亡（蛋白）配體-1抑制劑誘發(fā)。與外國人群相比，中國人群ICI誘發(fā)BP的平均發(fā)病年齡顯著降低［（65.2±9.5）歲 比（69.9±10.3）歲，P=0.020］。替雷利珠單抗誘發(fā)BP的比例顯著升高（28.1% 比 0，Plt;0.001），而帕博利珠單抗（18.8% 比 39.4%，P=0.029）和納武利尤單抗（3.1% 比 52.8%，Plt;0.001）誘發(fā)BP的比例則顯著降低，原發(fā)腫瘤為惡性黑色素瘤的比例亦顯著降低（9.4% 比 43.3%，Plt;0.001）。中國人群皮膚瘙癢（96.9% 比 66.1%，Plt;0.001）及黏膜受累（59.4% 比 15.7%，Plt;0.001）比例均顯著高于外國人群，使用雷公藤多甙（9.4% 比 0，P=0.008）、度普利尤單抗（18.8% 比 0.8%，Plt;0.001）和外用糖皮質(zhì)激素（87.5% 比 53.5%，Plt;0.001）的比例均顯著高于外國人群。結(jié)論" 與外國人群相比，中國人群ICI誘發(fā)BP發(fā)病年齡較小，替雷利珠單抗誘發(fā)BP占比較高，原發(fā)腫瘤以肺癌為主，皮膚瘙癢更顯著，黏膜受累較普遍。系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素為ICI誘發(fā)BP的國際標準治療，雷公藤多甙和度普利尤單抗為我國特色治療方案。

關(guān)鍵詞：免疫檢查點抑制劑；抗程序性死亡（蛋白）-1；大皰性類天皰瘡；替雷利珠單抗；度普利尤單抗；雷公藤多甙

中圖分類號： R758.66" 文獻標識碼： A" 文章編號：1000-503X（2024）06-0872-11

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.16239

基金項目：北京市自然科學基金（7232118）、中央高水平醫(yī)院臨床科研專項（2022-PUMCH-B-092）和國家臨床重點專科建設(shè)項目

Clinical Features of Chinese Patients With Bullous Pemphigoid Induced by Immune Checkpoint Inhibitors

LI Jinghui，YANG Liuyiyi，WANG Yan，ZUO Yagang

Department of Dermatology，State Key Laboratory of Complex Severe and Rare Diseases，PUMC Hospital，CAMS and PUMC，National Clinical Research Center for Dermatologic and Immunologic Diseases，Beijing 100730，China

Corresponding author：ZUO Yagang" Tel：010-69151500，E-mail：zuoyagang@263.net

ABSTRACT：Objective" To explore the clinical features and treatments of Chinese patients with bullous pemphigoid （BP） induced by immune checkpoint inhibitors （ICI）.Methods" A retrospective analysis was conducted on 18 Chinese patients with ICI-induced BP treated in the Peking Union Medical College Hospital and 14 Chinese patients with this disease reported in the literature.Furthermore，the research data of non-Chinese patients were used for comparison to outline the clinical features and treatment responses of the Chinese patients.Results" A total of 32 patients （21 males and 11 females） were enrolled，and all of them presented BP induced by programmed death-1/programmed death ligand-1 inhibitors.Compared with non-Chinese patients，the Chinese patients with ICI-induced BP showed low average ages ［（65.2±9.5） years vs. （69.9±10.3） years，P=0.020］，increased proportion of BP induced by tislelizumab （28.1% vs. 0，Plt;0.001），decreased proportions of BP induced by pembrolizumab （18.8% vs. 39.4%，P=0.029） and nivolumab （3.1% vs. 52.8%，Plt;0.001），and decreased proportion of primary malignant melanoma （9.4% vs. 43.3%，Plt;0.001）.The incidence of pruritus （96.9% vs. 66.1%，Plt;0.001） and mucosal involvement （59.4% vs. 15.7%，Plt;0.001） in the Chinese patients were higher than those in the non-Chinese patients.The proportions of the Chinese patients treated with tripterygium glycosides （9.4% vs. 0，P=0.008），dupilumab （18.8% vs. 0.8%，Plt;0.001），and topical corticosteroids （87.5% vs. 53.5%，Plt;0.001） were higher than those of non-Chinese patients.Conclusions" The Chinese patients with ICI-induced BP tend to have a younger age and a higher probability of BP induced by tislelizumab than the non-Chinese patients.Unlike that in the non-Chinese patients，the primary tumor in the Chinese patients with ICI-induced BP is predominantly lung cancer.Pruritus is more obvious，and mucosal involvement is more common in the Chinese patients.Systemic corticosteroid therapy is the international standard treatment for ICI-induced BP，while tripterygium glycosides and dupilumab are characteristic therapies in China.

Key words：immune checkpoint inhibitor；programmed death-1；bullous pemphigoid；tislelizumab；dupilumab；tripterygium glycosides

Acta Acad Med Sin，2024，46（6）：872-882

抗程序性死亡（蛋白）-1（programmed death-1，PD-1）/抗程序性死亡（蛋白）配體-1（programmed death ligand-1，PD-L1）單克隆抗體和細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原-4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）抗體均屬于免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICI）。PD-1和PD-L1單抗通過與PD-1/PD-L1結(jié)合，阻斷二者間的相互作用，從而解除腫瘤細胞的免疫耐受，恢復(fù)T細胞的抗腫瘤活性［1］。CD28及其配體B7-1（CD80）/B7-2（CD86）的結(jié)合對T細胞起到重要的激活作用，而CTLA-4與CD80/CD86的親和力更高，能與CD28競爭，抑制T細胞活化［2］。CTLA-4單抗則通過阻斷CTLA-4與CD80/CD86的結(jié)合，促進T細胞的活化和增殖，提升腫瘤免疫治療的效果。目前，ICI已獲批用于治療多種晚期惡性腫瘤，如惡性黑色素瘤、非小細胞肺癌、肝癌、結(jié)直腸癌、腎細胞癌、尿路上皮癌和霍奇金淋巴瘤等［3］。然而，隨著ICI在臨床的廣泛應(yīng)用，免疫相關(guān)不良反應(yīng)（immune-related adverse event，irAE）逐漸受到關(guān)注。據(jù)統(tǒng)計，應(yīng)用ICI的患者有49%出現(xiàn)皮膚irAE［4］，常見表現(xiàn)包括苔蘚樣皮炎、濕疹和白癜風，而大皰性類天皰瘡（bullous pemphigoid，BP）是一種罕見但嚴重的皮膚irAE，發(fā)生率為1%～8%［5］。近年來，全球范圍內(nèi)有關(guān)ICI誘發(fā)BP的病例報道顯著增多。自2018年6月中國國家藥品監(jiān)督管理局首次批準納武利尤單抗上市以來，已有10余種ICI在中國獲批上市［6］。本研究對北京協(xié)和醫(yī)院收治的18例ICI誘發(fā)BP患者以及14例文獻報道的中國患者進行臨床特征分析，旨在為我國免疫治療相關(guān)BP的診療提供依據(jù)。

1" 資料和方法

1.1nbsp; 資料來源

本研究納入2018年6月至2023年12月北京協(xié)和醫(yī)院皮膚科門診及住院部接診的18例ICI誘發(fā)BP患者。記錄相關(guān)病例資料，包括典型臨床表現(xiàn)、血清學抗體檢測、皮膚病理結(jié)果、免疫熒光檢查、治療方案與臨床轉(zhuǎn)歸等信息。其中，BP疾病控制定義為：“每日新發(fā)水皰小于5個，原有糜爛面基本為新生上皮覆蓋”［7］，而BP疾病復(fù)發(fā)則定義為：“達到疾病控制后原有皮損擴展，或每月新發(fā)3個及以上水皰、濕疹樣或蕁麻疹樣皮損，或至少1個較大新發(fā)皮損（直徑gt;10 cm）持續(xù)超過1周”［7］。本研究為回顧性觀察性研究，研究方案經(jīng)北京協(xié)和醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批通過（倫理審查編號：K23N0078），不涉及對患者的臨床干預(yù)。

1.2" 文獻檢索

以bullous pemphigoid組合PD-1、PD-L1、programmed death-1、 programmed death ligand-1、CTLA-4或immune checkpoint inhibitor組合China或Chinese為關(guān)鍵詞，在PubMed檢索2018年6月至2023年12月的英文文獻，共篩選出3例ICI誘發(fā)的中國BP患者［8-10］。以大皰性類天皰瘡組合PD-1、PD-L1、程序性死亡蛋白-1、程序性死亡蛋白配體-1 、CTLA-4或免疫檢查點抑制劑為關(guān)鍵詞，在萬方數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)和維普網(wǎng)檢索2018年6月至2023年12月的中文文獻，共篩選出12例ICI誘發(fā)的中國BP患者［11-19］。經(jīng)核實，入選的英文文獻中包含的1例患者［10］與中文文獻中患者［17］重復(fù)，故最終納入14例ICI誘發(fā)的中國BP患者。結(jié)合18例我院收治患者，共計32例患者納入統(tǒng)計。收集入選病例臨床資料，包括年齡、性別、原發(fā)腫瘤、誘發(fā)藥物、潛伏期、臨床表現(xiàn)、血清抗體結(jié)果、病理特點、免疫熒光結(jié)果、治療方案及臨床轉(zhuǎn)歸等數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。

1.3" 統(tǒng)計學處理

對本院患者（n=18）與文獻報道中國患者（n=14）的臨床資料進行對比分析?？紤]到總樣本量較少（≤40），分類變量的比較采用Fisher精確檢驗法，連續(xù)變量（年齡、潛伏期、最高劑量和達到疾病控制天數(shù)）的比較采用t檢驗法。將我院病例（n=18）與非我院病例（文獻報道病例，n=14）整合為中國人群ICI誘發(fā)BP患者（n=32），與一項針對ICI誘發(fā)BP患者的國際性薈萃分析（不含中國患者，n=127）［20］中患者的臨床特征進行對比分析。分類變量的比較分析中，總樣本量≤40或頻數(shù)＜5的變量比較采用Fisher精確檢驗法，其他分類變量的比較采用皮爾森卡方檢驗法。連續(xù)變量的比較采用t檢驗法。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2" 結(jié)果

2.1" 我院患者的臨床資料

2.1.1" 基本信息

共納入18例在北京協(xié)和醫(yī)院就診的ICI誘發(fā)的BP患者，均為PD-1/PD-L1抑制劑誘發(fā)。其中男性13例（72.2%），女性5例（27.8%）；年齡52～80歲，平均年齡（66.8±7.1）歲。使用替雷利珠單抗誘發(fā)BP 8例（44.4%），使用信迪利單抗 4例（22.2%）、帕博利珠單抗2例（11.1%）、其他單抗3例（16.7%，包括納武利尤單抗、普特利單抗和舒格利單抗各1例），另1例患者有PD-1/PD-L1抑制劑使用史，但未注明單抗名稱。9例（50.0%）原發(fā)腫瘤為呼吸系統(tǒng)腫瘤（包括3例肺鱗癌、3例肺腺癌、2例病理分型未明確肺癌和1例非小細胞肺癌），6例（33.3%）為消化系統(tǒng)腫瘤（包括4例肝癌、1例結(jié)腸癌和1例食道癌），3例（16.7%）為皮膚黏膜腫瘤（包括1例舌癌、1例上顎腺癌及1例陰莖鱗癌），1例（5.6%）為泌尿系統(tǒng)腫瘤（為腎透明細胞癌）（表1）。

2.1.2" 原發(fā)腫瘤預(yù)后情況

沒有患者達到完全緩解（complete remission，CR），2例（11.1%）達到部分緩解（partial remission，PR），4例（22.2%）維持疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），2例（11.1%）經(jīng)歷疾病進展（progressive disease，PD），其余10例腫瘤預(yù)后相關(guān)資料缺失。從使用ICI到出現(xiàn)水皰、大皰，經(jīng)歷平均時長（用藥潛伏期）為（9.5±6.0）個月，潛伏期最短為4個月，最長為23個月（表1）。

2.1.3" BP臨床表現(xiàn)及實驗室檢查結(jié)果

18例（100.0%）患者均有皮膚瘙癢，11例（61.1%）出現(xiàn)黏膜受累，其中10例（90.9%）有口腔黏膜糜爛、潰瘍，2例（18.1%）出現(xiàn)外陰糜爛。18例患者檢測血清抗BP180抗體，15例（83.3%）呈陽性（gt;20 U/mL）；所有患者均未檢測血清抗BP230抗體。11例檢測血清總免疫球蛋白E水平，平均值為（230.0±231.0）kU/L，其中9例（81.8%）升高（gt;60 kU/L），最高達736 kU/L（表1患者序號7）。15例檢測外周血嗜酸性粒細胞百分比，其中2例（13.3%）升高（gt;5%），最高達61.20%（表1患者序號14）。共14例進行直接免疫熒光（direct immunofluorescence，DIF）檢查，11例（78.6%）呈陽性，其中6例（42.9%）表現(xiàn)為IgG基底膜帶線性沉積，10例（71.4%）表現(xiàn)為補體C3基底膜帶線性沉積。11例進行間接免疫熒光（indirect immunofluorescence，IIF）檢查，6例（54.5%）表現(xiàn)為陽性。16例進行皮膚病理檢查，其中9例（56.3%）表皮下水皰呈陽性，10例（62.5%）嗜酸性粒細胞浸潤呈陽性（表1）。

2.1.4" BP治療方式

18例患者中，15例（83.3%）在確診BP后停用ICI。2例未停藥患者的抗BP180抗體水平均較低（分別為28、42 U/mL），1例患者因腫瘤復(fù)發(fā)而再次使用ICI；未停藥患者中，1例（33.3%，表1患者序號5）再次使用納武利尤單抗后BP復(fù)發(fā)，1例（33.3%，表1患者序號8）再次使用替雷利珠單抗后BP癥狀加重。12例（66.7%）系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素（以下簡稱激素）治療，平均起始劑量為潑尼松當量（33.3±18.4）mg/d，平均最高劑量為（43.8±22.2）mg/d，平均療程為（135.6±114.1） d，平均開始減量時間為（17.4±8.9） d。6例未系統(tǒng)應(yīng)用激素治療的患者中，3例僅采用局部外用激素，1例采用雷公藤多甙、度普利尤單抗聯(lián)合外用激素，1例采用米諾環(huán)素、煙酰胺、度普利尤單抗聯(lián)合外用激素，1例采用米諾環(huán)素、煙酰胺聯(lián)合外用激素。共3例（16.7%）患者采用雷公藤多甙，7例（38.9%）采用米諾環(huán)素，9例（50.0%）采用煙酰胺，6例（33.3%）采用度普利尤單抗；所有（100.0%）患者均采用外用激素，其中13例（72.2%）采用鹵米松，7例（38.9%）采用鹵米松三氯生（表1）。

2.1.5" BP臨床結(jié)局

14例（77.8%）患者達到疾病控制，平均時長為（26.9±18.1） d，最短僅9 d，最長79 d。4例未達到疾病控制患者隨訪時間均不足1個月。達到疾病控制后，3例（21.4%）出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)，1例復(fù)發(fā)時已接受長達1年的BP治療，潑尼松當量維持在10 mg/d，抗BP180抗體呈陰性（表1患者序號2）；1例復(fù)發(fā)時距初次發(fā)病約1年，已停用全部治療，再次使用ICI后發(fā)病，抗體未測（表1患者序號5）；另1例復(fù)發(fā)時已停用激素，距初始BP治療時間約8個月，抗BP180抗體水平為104 U/mL（表1患者序號13）。4例（22.2%）因BP病情嚴重而接受住院治療（表1）。

2.2" 文獻報道患者的臨床資料

2.2.1" 基本信息

共收集14例文獻報道中國人群ICI誘發(fā)BP患者，均為PD-1抑制劑誘發(fā)。其中男性8例（57.1%），女性6例（42.9%）；患者年齡36～79歲，平均年齡（63.1±12.0）歲。信迪利單抗誘發(fā)BP 4例（28.6%），帕博利珠單抗4例（28.6%），特瑞普利單抗4例（28.6%），其他單抗2例（14.3%，包括替雷利珠單抗和派安普利單抗各1例）。5例（35.7%）原發(fā)腫瘤為消化系統(tǒng)腫瘤（包括2例結(jié)直腸癌、2例肝內(nèi)膽管癌和1例肝癌），3例（21.4%）為呼吸系統(tǒng)腫瘤（包括2例肺鱗癌和1例鼻咽癌），3例（21.4%）為皮膚黏膜腫瘤（均為惡性黑色素瘤），2例（14.3%）為泌尿系統(tǒng)腫瘤（包括1例腎透明細胞癌和1例尿路上皮癌），1例（7.1%）為血液系統(tǒng)腫瘤（為濾泡淋巴瘤）（表2）。

2.2.2" 原發(fā)腫瘤預(yù)后情況

2例（14.3%）患者達到CR，2例（14.3%）達到PR，2例（14.3%）死亡，其余8例腫瘤預(yù)后信息缺失。從使用ICI到出現(xiàn)水皰、大皰的平均時間為（10.4±8.7）個月，潛伏期最短僅3 d，最長達24個月（表2）。

2.2.3" BP臨床表現(xiàn)及實驗室檢查結(jié)果

13例（92.9%）患者出現(xiàn)皮膚瘙癢癥狀，8例（57.1%）存在黏膜受累，均為口腔黏膜糜爛、潰瘍，無外陰、眼部黏膜受累。14例患者檢測血清抗BP180抗體，均呈陽性（100.0%）；9例檢測血清抗BP230抗體，僅2例（22.2%）呈陽性（gt;20 U/mL）。12例進行DIF檢查，11例（91.7%）呈陽性，其中10例（83.3%）IgG沉積呈陽性，8例（66.7%）補體C3沉積呈陽性。5例進行IIF檢查，均呈陽性（100.0%）；4例使用鹽裂皮膚為底物進行IIF，3例（75.0%）表現(xiàn)為C3和IgG表皮側(cè)沉積，1例（25.0%）表現(xiàn)為IgG表皮側(cè)可疑沉積。14例進行皮膚病理檢查，結(jié)果顯示 13例（92.9%）存在表皮下水皰，12例（85.7%）存在嗜酸性粒細胞浸潤（表2）。

2.2.4" BP治療方式

14例患者中，10例（71.4%）在確診BP后停用ICI。4例未停藥患者的抗BP180抗體水平均較高（120.0～gt;200 U/mL），2例（50.0%）再次用藥后出現(xiàn)BP加重或復(fù)發(fā)。13例（92.9%）系統(tǒng)應(yīng)用激素治療，平均最高劑量為潑尼松當量（76.9±61.8）mg/d。僅1例未系統(tǒng)應(yīng)用激素治療，而是采用米諾環(huán)素、煙酰胺聯(lián)合外用激素。1例（7.1%）采用免疫抑制劑（包括他克莫司、甲氨蝶呤和嗎替麥考酚酯），10例（71.4%）采用米諾環(huán)素或多西環(huán)素，5例（35.7%）采用煙酰胺，2例（14.3%）采用秋水仙堿，10例（71.4%）采用外用激素治療（表2）。

2.2.5" BP臨床結(jié)局

14例（100.0%）患者均達到疾病控制，平均歷時（16.0±7.0） d，最短用時7 d，最長用時30 d；3例（21.4%）出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)，其中2例BP復(fù)發(fā)距初次治療的時間為3個月，另1例僅為8周。3例（21.4%）因BP病情嚴重而需住院治療（表2）。

2.3" 我院病例與文獻報道病例臨床特征對比分析

與文獻報道病例相比，我院ICI誘發(fā)BP病例中替雷利珠單抗誘發(fā)BP的比例顯著升高（44.4%比7.1%，P=0.044），而特瑞普利單抗誘發(fā)BP的比例則顯著降低（0 比28.6%，P=0.028）。皮膚病理檢查結(jié)果中，我院患者表皮下水皰的陽性率顯著低于文獻報道病例（56.3% 比 92.9%，P=0.039）。在ICI誘發(fā)BP的治療方面，我院病例中使用度普利尤單抗（33.3% 比0，P=0.024）和外用激素（100.0% 比71.4%，P=0.015）的比例顯著高于文獻報道病例。其余臨床特征方面，我院病例與文獻報道病例差異均無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05）。

2.4" 中國人群與外國人群ICI誘發(fā)BP臨床特征對比分析

與外國人群［20］相比，中國人群ICI誘發(fā)BP患者的平均發(fā)病年齡顯著降低［（65.2±9.5）歲 比 （69.9±10.3）歲，P=0.020］；外國人群中，納武利尤單抗與帕博利珠單抗誘發(fā)BP最為常見，而中國人群中替雷利珠單抗誘發(fā)BP的比例顯著升高（28.1% 比 0，Plt;0.001），帕博利珠單抗（18.8% 比 39.4%，P=0.029）和納武利尤單抗（3.1% 比 52.8%，Plt;0.001）誘發(fā)BP的比例則顯著降低；外國人群ICI誘發(fā)BP最常見于惡性黑色素瘤患者，其次為肺癌，而中國人群ICI誘發(fā)BP患者的最常見原發(fā)腫瘤為肺癌，與外國人群相比，中國人群原發(fā)腫瘤為惡性黑色素瘤的比例顯著降低（9.4% 比 43.3%，Plt;0.001），而肺癌比例差異無統(tǒng)計學意義（34.4% 比 33.1%，P=0.889）；BP臨床表現(xiàn)方面，中國人群皮膚瘙癢（96.9% 比 66.1%，Plt;0.001）及黏膜受累（59.4% 比 15.7%，Plt;0.001）比例均顯著高于外國人群；BP治療方面，中國人群ICI誘發(fā)BP使用雷公藤多甙（9.4% 比 0，P=0.008）、度普利尤單抗（18.8% 比 0.8%，Plt;0.001）和外用激素（87.5% 比 53.5%，Plt;0.001）的比例均顯著高于外國人群；在性別、BP潛伏期、實驗室檢查、停用ICI、系統(tǒng)應(yīng)用激素或利妥昔單抗治療及BP臨床結(jié)局方面，中國人群與外國人群中ICI誘發(fā)BP病例差異均無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05）。

3" 討論

BP是一種罕見的自身免疫性大皰性皮膚病，高發(fā)于70～80歲的老年人，典型臨床表現(xiàn)為正?；蚣t斑皮膚基礎(chǔ)上出現(xiàn)緊張性大皰或水皰，常伴有頑固性瘙癢。與經(jīng)典BP相比，藥物誘發(fā)BP的患者通常年齡較小，臨床表現(xiàn)的異質(zhì)性更強，部分病例易與多形紅斑或天皰瘡混淆，為診斷帶來難度［21］。本研究顯示，中國人群ICI誘發(fā)BP患者的平均發(fā)病年齡顯著低于外國人群，且二者的發(fā)病年齡均低于經(jīng)典BP好發(fā)年齡，與既往研究結(jié)果 ［22-24］相符。

中國人群ICI誘發(fā)BP涉及的ICI中，僅舒格利單抗為PD-L1抑制劑，其余均為PD-1抑制劑，無CTLA-4抑制劑誘發(fā)BP病例。在外國人群ICI誘發(fā)BP的薈萃分析中，CTLA-4抑制劑誘發(fā)BP僅占3例（2.4%）［20］，提示其誘發(fā)BP的風險遠低于PD-1/PD-L1抑制劑。原因尚不明確，目前認為可能與CTLA-4主要在淋巴組織中表達及主要在免疫耐受的啟動階段發(fā)揮作用有關(guān)［25］。本研究表明中國人群中替雷利珠單抗誘發(fā)BP的比例顯著高于外國人群，而外國人群中最常見的納武利尤單抗和帕博利珠單抗的占比則顯著降低。替雷利珠單抗是中國自主研發(fā)的PD-1抑制劑，其在歐盟和美國上市時間均不足1年［26］，因此，本研究觀察到的差異可能由替雷利珠單抗在中國上市時間更長、應(yīng)用范圍更廣所導(dǎo)致。

本研究顯示中國人群原發(fā)腫瘤為惡性黑色素瘤的比例遠低于外國人群，推測造成這種差異的主要原因是惡性黑色素瘤在白種人中的發(fā)病率遠高于有色人種［27］。其發(fā)病機制被認為與“共享抗原理論”相關(guān)［22］，即某些腫瘤細胞表面能表達皮膚基底膜帶的特定抗原，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)在清除腫瘤細胞的過程中可能發(fā)生交叉反應(yīng)，從而攻擊基底膜帶。有研究顯示惡性黑色素瘤細胞、非小細胞肺癌細胞和尿路上皮癌細胞表面均存在BP180蛋白的表達［28］，因此，部分學者認為BP可能具有副腫瘤疾病的性質(zhì)［29］。但越來越多的病例報道顯示，即使在免疫治療無效的腫瘤患者中，停用ICI后BP也會緩解，且有薈萃分析顯示惡性腫瘤與BP無相關(guān)性［30］，提示ICI與BP的發(fā)生存在因果關(guān)系。

既往研究提示，與經(jīng)典BP相比，ICI誘發(fā)BP在癥狀上相似或更輕微，而黏膜受累情況更常見［31］。本研究顯示中國人群皮膚瘙癢及黏膜受累比例均顯著高于外國人群。我國ICI誘發(fā)BP患者皮膚瘙癢更為普遍，黏膜受累也更為顯著。既往研究顯示部分人類白細胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）單倍型與BP易感性相關(guān)，如HLA-DQB1*03∶01被證實與經(jīng)典BP的發(fā)病有強關(guān)聯(lián)［32］，但尚未發(fā)現(xiàn)與ICI誘發(fā)BP直接相關(guān)的HLA基因型。本研究未涉及基因檢測，免疫治療相關(guān)BP與HLA基因型的關(guān)聯(lián)性仍有待探索。

抗BP180抗體和抗BP230抗體為經(jīng)典BP的特異性抗體，具有較高的陽性預(yù)測值［33］，且抗BP180-NC16A抗體水平與BP疾病嚴重程度呈正相關(guān)。本研究結(jié)果表明，中國人群與外國人群ICI誘發(fā)BP在抗BP180抗體和抗BP230抗體陽性率方面差異無統(tǒng)計學意義。值得注意的是，商用抗BP180抗體檢測試劑主要針對抗BP180-NC16A抗體，未能覆蓋靶向其他BP180抗原表位的抗體。由于“表位漂移”現(xiàn)象［34］，ICI誘發(fā)BP患者體內(nèi)可能存在靶向不同BP180抗原表位的抗體，采用蛋白質(zhì)印跡法檢測能更好地覆蓋潛在致病抗體。此外，有研究表明，腫瘤患者的基線血清抗BP180 IgG抗體水平越高，其原發(fā)腫瘤的治療反應(yīng)越好，總生存期也越長［35］，提示抗BP180抗體水平可能作為相關(guān)腫瘤預(yù)后的生物標志物。

實驗室檢查方面，ICI誘發(fā)BP與經(jīng)典BP差異無統(tǒng)計學意義。與經(jīng)典BP相似，ICI誘發(fā)BP的皮膚病理表現(xiàn)以嗜酸性粒細胞浸潤為主，但也有部分病例表現(xiàn)為嗜中性粒細胞浸潤［36］。本研究中國人群與外國人群［20］ICI誘發(fā)BP的實驗室檢查結(jié)果差異無統(tǒng)計學意義，但我院ICI誘發(fā)BP皮膚病理檢查表皮下水皰的陽性率的比例顯著低于文獻報道中國病例。原因可能為：（1）我院為三級轉(zhuǎn)診醫(yī)院，收治患者的病情可能更復(fù)雜或臨床表現(xiàn)更不典型，診斷和治療難度更高；（2）存在發(fā)表偏倚；（3）與ICI的種類有關(guān)，我院患者主要使用替雷利珠單抗，關(guān)于替雷利珠單抗誘發(fā)BP的臨床特征尚缺乏數(shù)據(jù)報道。本研究報道了迄今為止有關(guān)替雷利珠單抗誘發(fā)BP的規(guī)模最大的病例群。

在既往國際病例報道中，患者是否需停用ICI通常取決于BP的嚴重程度。美國臨床腫瘤學會推薦，當患者皮損面積超過10%的體表面積（body surface area，BSA）時，應(yīng)暫停ICI的使用；若皮損面積超過30% BSA且伴有水或電解質(zhì)平衡紊亂，則應(yīng)永久停藥［37］。本研究中國人群與外國人群［20］ICI誘發(fā)BP停用ICI治療的比例差異無統(tǒng)計學意義。本研究為回顧性研究，缺乏患者皮損面積占比數(shù)據(jù)，且僅有少數(shù)患者的BP疾病活動度評分數(shù)據(jù)被記錄。但抗BP180抗體水平能間接反映BP嚴重程度，我院2例未停藥患者血清抗BP180抗體水平較低，推測未停藥原因為BP癥狀相對較輕。而文獻報道中4例未停藥中國患者抗體水平均較高［8，16-17］，推測未停藥原因為原發(fā)腫瘤治療需要。因此，是否停用ICI應(yīng)基于BP嚴重程度及原發(fā)腫瘤治療需求綜合評估。

ICI誘發(fā)BP的治療方案與經(jīng)典BP相似，主要治療方法為系統(tǒng)應(yīng)用激素。美國臨床腫瘤學會推薦，皮疹面積小于10% BSA的患者推薦使用弱至中效外用激素治療；皮疹面積介于10%～30% BSA的患者應(yīng)接受中至強效外用激素與系統(tǒng)激素［0.5～1 mg/（kg·d）］聯(lián)合治療；皮疹面積超過30% BSA的患者推薦使用強效外用激素聯(lián)合系統(tǒng)激素［1～2 mg/（kg·d）］治療［37］。我國尚無針對ICI誘發(fā)BP的標準化激素治療方案。本研究有78.1%的中國患者接受系統(tǒng)激素治療，平均最高劑量為（61.0±49.2）mg/d。7例未系統(tǒng)應(yīng)用激素治療的患者中，3例（42.9%）達到疾病控制，其中2例采用米諾環(huán)素、煙酰胺及外用激素，1例僅使用外用激素。本研究首次報告了中國ICI誘發(fā)BP患者的激素用量數(shù)據(jù)，為臨床實踐提供了重要參考。

針對激素治療效果不佳的ICI誘發(fā)BP，生物制劑可作為一種有效的替代方案［38-39］。本研究中國人群ICI誘發(fā)BP使用度普利尤單抗的比例顯著高于外國人群［20］，使用利妥昔單抗的比例差異無統(tǒng)計學意義。共6例中國患者使用度普利尤單抗治療，其中4例（66.7%）達到了疾病控制。利妥昔單抗和度普利尤單抗用于治療BP均為超適應(yīng)證使用，既往研究已證實二者在頑固性經(jīng)典BP中的療效［40］。然而有研究顯示，使用利妥昔單抗治療是淋巴瘤患者繼發(fā)實體瘤的獨立危險因素［41］，因此，利妥昔單抗在ICI誘發(fā)BP中的應(yīng)用可能存在加速腫瘤進展的風險。利妥昔單抗需經(jīng)靜脈給藥，不良反應(yīng)較多，而度普利尤單抗僅需皮下注射，相對安全，在ICI誘發(fā)BP患者的治療中顯示出較大潛力［42］。度普利尤單抗不屬于免疫抑制類藥物，目前無影響腫瘤進展相關(guān)證據(jù)，其聯(lián)合PD-1抑制劑治療非小細胞肺癌的Ⅰb/Ⅱ期臨床試驗正在進行中［43］。一項中國多中心研究表明，度普利尤單抗治療BP的64周累積完全緩解率為62.5%，累積復(fù)發(fā)率為30.9%［44］。維持長期的注射治療（gt;16周）或延長兩次注射間的間隔是提高度普利尤單抗治療BP療效的關(guān)鍵?？笲P180抗體水平大于50 U/mL的女性經(jīng)典BP患者對度普利尤單抗的治療反應(yīng)較好［44］，此結(jié)果可能同樣適用于ICI誘發(fā)BP患者。本研究納入了數(shù)量較多的度普利尤單抗治療ICI誘發(fā)BP患者，彌補了相關(guān)數(shù)據(jù)的空白。

雷公藤多甙是一種中藥，對BP、銀屑病等多種皮膚病具有免疫調(diào)節(jié)及抑制作用，為我國特色治療方案。有研究證實，雷公藤多甙對外周血B細胞產(chǎn)生的抗BP180抗體能產(chǎn)生明顯的抑制作用［45］。臨床研究表明，針對輕癥BP患者（激素用量≤40 mg/d），雷公藤多甙輔助能縮短系統(tǒng)激素的起效時間，有助于穩(wěn)定患者的病情波動；針對重癥BP患者（激素用量≥80 mg/d），雷公藤多甙能降低系統(tǒng)激素用量，減少激素不良反應(yīng)［46］。

綜上，與外國人群［20］相比，中國人群ICI誘發(fā)BP的發(fā)病年齡較小，替雷利珠單抗誘發(fā)BP占比較高，原發(fā)腫瘤以肺癌為主，惡性黑色素瘤占比較低。中國患者的皮膚瘙癢表現(xiàn)更顯著，黏膜受累較普遍。使用雷公藤多甙和度普利尤單抗治療ICI誘發(fā)BP為我國特色治療方案。ICI誘發(fā)BP具有較長的潛伏期，及時診斷和處理可能減少對患者生活質(zhì)量及腫瘤治療進程的影響，改善腫瘤預(yù)后。進一步探究ICI誘發(fā)BP的發(fā)病機制有助于早期識別BP發(fā)展風險較高的患者，并制訂合適的治療方案，確保在不影響腫瘤預(yù)后的前提下，治療藥物能有效且安全地控制BP癥狀。

利益沖突" 所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明" 李靜慧：設(shè)計實驗研究、統(tǒng)計分析、撰寫論文；楊柳依依、王燕：收集數(shù)據(jù)、整理數(shù)據(jù)；左亞剛：指導(dǎo)研究、修改論文

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（收稿日期：2024-06-25）