【摘 要】血漿置換是一種重要的臨床治療手段，廣泛地應(yīng)用于神經(jīng)病學(xué)、血液病學(xué)及代謝紊亂性疾病等多種臨床疾病的治療，但治療視神經(jīng)脊髓炎相關(guān)性視神經(jīng)炎國(guó)內(nèi)暫時(shí)未普遍使用。本文就視神經(jīng)脊髓炎相關(guān)性視神經(jīng)炎發(fā)病機(jī)制與臨床表現(xiàn)等特點(diǎn)，對(duì)血漿置換治療方法及其對(duì)視神經(jīng)脊髓炎相關(guān)性視神經(jīng)炎治療機(jī)制、注意事項(xiàng)及不良反應(yīng)情況進(jìn)行綜述，為臨床診斷治療及預(yù)后判斷提供一定參考依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】血漿置換；視神經(jīng)脊髓炎相關(guān)性視神經(jīng)炎；治療機(jī)制

【中圖分類號(hào)】R774.6+1 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A 【收稿日期】2023-12-10

視神經(jīng)脊髓炎相關(guān)性視神經(jīng)炎（neuromyelitis optica re?lated optic neuritis，NMO-ON）是一種累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）的脫髓鞘性疾病，其特異性靶器官為脊髓和視神經(jīng)。該疾病的確診要素之一是視神經(jīng)炎（optic neuritis，ON）[1-2]。NMO-ON 與多發(fā)性硬化（multiplesclerosis，MS）均可能表現(xiàn)為ON的首發(fā)癥狀，但兩者病理機(jī)制不同。視神經(jīng)脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO）是CNS自身免疫性疾病，主要累及視神經(jīng)、脊髓，常表現(xiàn)為復(fù)發(fā)或急性視神經(jīng)炎與橫斷性脊髓炎。ON為中青年人群急性視力喪失的主要眼病，我國(guó)特發(fā)性視神經(jīng)炎患者于首次發(fā)病后5～10 年轉(zhuǎn)化為NMO、視神經(jīng)脊髓炎譜系（neuromyelitis opticaspectrum disorders，NMOSD）疾病的風(fēng)險(xiǎn)率分別為14.1%、26.0%[3]，NMO-ON 致盲率較高，NMO 具有高致殘率與病死率，臨床表現(xiàn)復(fù)雜，復(fù)發(fā)后對(duì)患者有神經(jīng)性致殘風(fēng)險(xiǎn)，治療反應(yīng)多樣化。故早期診斷NMO-ON對(duì)指導(dǎo)治療及預(yù)后判斷具有重要意義。

1 發(fā)病機(jī)制與流行病學(xué)

大多數(shù)NMO患者的血液中可以檢測(cè)到特異性作用于星形膠質(zhì)細(xì)胞表面的自身抗體，即水通道蛋白4（Aquaporin 4，AQP4）抗體。這一發(fā)現(xiàn)揭示了NMO 的致病機(jī)制，并為NMO-ON的早期診斷提供了重要參考依據(jù)[4]?；谶@種病理機(jī)制，NMO-ON包括經(jīng)典視神經(jīng)脊髓炎所導(dǎo)致的視神經(jīng)炎，以及視神經(jīng)脊髓炎譜系中的視神經(jīng)炎。對(duì)于NMOSD中AQP4抗體呈陽(yáng)性的患者，可以確認(rèn)其為ON[5]。臨床通過(guò)檢測(cè)血清中AQP4 抗體輔助診斷血清反應(yīng)呈陽(yáng)性的NMO 或NMOSD 疾病，少數(shù)NMO 患者血清AQP4抗體呈陰性，說(shuō)明NMO發(fā)病可能還與其他因素有關(guān)。

NMO 的主要發(fā)病機(jī)制涉及凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白（apoptosis-associated speck-like protein，ASC）損傷和炎癥反應(yīng)。細(xì)胞因子和補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性等因素導(dǎo)致少突角質(zhì)細(xì)胞和髓鞘崩解、軸索損傷和血腦屏障破壞。抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性反應(yīng)也是疾病進(jìn)展和損傷因素之一。NMO樣損傷可以通過(guò)實(shí)驗(yàn)方法誘導(dǎo)，同時(shí)腦脊液中的損傷標(biāo)志物可用于診斷 。在體外實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物模型中，球后注射、玻璃體腔注射等方法可以使小鼠產(chǎn)生NMO樣損傷[6]。同時(shí)，在疾病的臨床表現(xiàn)中，視神經(jīng)、脊髓和腦干等部位都可能受到影響。腦脊液中的損傷標(biāo)志物也可以用于NMO的診斷[7]。腦脊液中的ASC損傷標(biāo)志物可用于判斷NMO的發(fā)生，并與患者的臨床表現(xiàn)有一定聯(lián)系。例如，膠質(zhì)纖維酸性蛋白（glial fibril?lary acidic protein，GFAP）的上升表明疾病的復(fù)發(fā)。此外，腦脊液中趨化因子在NMO的早期顯著下降，低表達(dá)水平則意味著視力恢復(fù)的預(yù)后較差[8]。

NMO發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，該病譜系疾病多見(jiàn)于40歲左右人群，兒童與老人也易受累，女性發(fā)病率高于男性。NMO患者往往經(jīng)歷復(fù)發(fā)性病程，尤其是成年女性患者，在同時(shí)患有其他自身免疫性疾病的情況下，復(fù)發(fā)率更高。相比之下，兒童患者和在良好護(hù)理?xiàng)l件下生活、接受母乳喂養(yǎng)的嬰兒，患病風(fēng)險(xiǎn)較低。然而，剖宮產(chǎn)出生史的嬰兒患上NMO的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加。

2 臨床表現(xiàn)

NMO-ON 主要表現(xiàn)為視力下降。有些患者會(huì)出現(xiàn)眼痛，還有些患者會(huì)同時(shí)或序貫性地出現(xiàn)雙眼發(fā)病。在急性期，大多數(shù)患者的視力下降程度十分嚴(yán)重，甚至可能完全失去光感。相比于NMO中的其他視神經(jīng)炎表現(xiàn)，NMO-ON患者更容易出現(xiàn)雙眼嚴(yán)重視力下降的情況，而同時(shí)雙眼發(fā)病的情況較為罕見(jiàn)。除了視力下降，NMO-ON患者還可能伴有眼球運(yùn)動(dòng)異常、頑固性呃逆和嘔吐、嗜睡以及神經(jīng)內(nèi)分泌功能異常等隱匿性腦干癥狀，這些癥狀在MS中較為少見(jiàn)。此外，NMO-ON患者還可能出現(xiàn)痛性痙攣的癥狀[9-10]。

3 輔助檢查

3.1 視功能與視覺(jué)電生理檢查

MS患者首次發(fā)生ON后，大多數(shù)患者的視野能夠恢復(fù)正常，但是在NMO 患者中，視野的缺失往往比較明顯。在NMO-ON發(fā)病過(guò)程中，患者常常出現(xiàn)視野中心的暗點(diǎn)以及視交叉、后視路的受損，這導(dǎo)致患者的雙顳側(cè)和同側(cè)都可能出現(xiàn)偏盲現(xiàn)象。視覺(jué)誘發(fā)電位檢查顯示，大部分NMO患者的波形缺失或主波波幅下降，僅極少數(shù)患者的波幅正?；蜉p度降低[11]。

3.2 光相干斷層掃描檢查

NMO-ON患者通過(guò)光相干斷層掃描可觀察到視盤和黃斑區(qū)的結(jié)構(gòu)改變，此檢查比視力和視野檢查更為客觀和敏感。NMO患者發(fā)病半年后，視盤周圍視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層厚度顯著減少。盤周圍視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層丟失的程度與視野和視力受損的程度呈正相關(guān)。黃斑區(qū)內(nèi)核層厚度增加，出現(xiàn)黃斑微囊樣水腫，暗示視力預(yù)后較差[12-13]。

3.3 眼眶及顱腦核磁共振（magnetic resonance imaging，MRI）檢查

MS是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性炎癥性脫髓鞘性疾病，常表現(xiàn)為多發(fā)性、多部位的神經(jīng)系統(tǒng)損害。NMO-ON是一種罕見(jiàn)但嚴(yán)重的免疫介導(dǎo)性疾病，其特征是單眼發(fā)病、視神經(jīng)內(nèi)部病變和強(qiáng)化。眼眶MRI檢查在診斷這類疾病時(shí)發(fā)揮著重要作用，T2加權(quán)成像和脂肪抑制序列有助于觀察急性期長(zhǎng)T2信號(hào)病灶，而平行于視神經(jīng)的T1增強(qiáng)掃描序列則可以顯示增強(qiáng)掃描結(jié)果。全腦掃描可幫助評(píng)估視路受累的范圍和程度，包括視交叉、視神經(jīng)后部等部位的情況。因此，在MS和NMO-ON的診斷中，眼眶MRI檢查是一項(xiàng)重要的輔助診斷手段，對(duì)疾病的提取和核心詞的確定具有關(guān)鍵意義。研究表明，在NMO引起的ON發(fā)作期間，視神經(jīng)周圍血管和軟腦膜呈現(xiàn)云狀或鉛線樣強(qiáng)化，這表明病變與NMO的病理機(jī)制相一致[14]。

4 NMO-ON治療

4.1 NMO-ON常用治療方法

①糖皮質(zhì)激素治療：ON急性期或者雙眼發(fā)病患者主要以大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療為主[15]。NMO-ON導(dǎo)致的功能障礙與每次發(fā)作密切相關(guān)，故當(dāng)病情復(fù)發(fā)應(yīng)根據(jù)患者全身情況盡快選用大劑量激素靜滴或口服，對(duì)視功能恢復(fù)有促進(jìn)作用且能減少病情再發(fā)。但該方式對(duì)部分NMO患者療效有限或無(wú)效。②免疫抑制劑治療：在恢復(fù)期或慢性期，可以選擇硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺等免疫抑制劑進(jìn)行治療。雖然該方法起效慢，且副作用較大，但在某些情況下，對(duì)于激素治療無(wú)效或無(wú)法耐受的患者，免疫抑制劑可能成為一種有效的替代治療方案。③免疫球蛋白治療：靜脈輸注丙種球蛋白（intrave?nous immunoglobulin，IVIG）也是急性期治療的一種選擇。IVIG是從大量健康人血漿中分離提取并經(jīng)過(guò)病毒滅活處理的免疫球蛋白制品，具有免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用，可以用于激素禁忌或?qū)に胤磻?yīng)不佳的ON患者。然而，關(guān)于IVIG治療ON 的確切療效仍需進(jìn)一步地研究和驗(yàn)證[16]。④血漿置換（plasma exchange，PE）治療：重癥NMO-ON 患者、急性期激素治療恢復(fù)效果不佳患者應(yīng)盡早選擇PE治療。2016年美國(guó)單采協(xié)會(huì)臨床治療指南（第七版）明確提出PE可用于治療包括急性期ON在內(nèi)的10種神經(jīng)系統(tǒng)疾病[17]，為急性期ON治療提供了理論與技術(shù)支持。為此，本文針對(duì)PE治療方法與作用機(jī)制進(jìn)行探討。

4.2 PE治療

PE也稱為血漿分離，為治療性血液凈化方式。通過(guò)血漿分離機(jī)分離血漿，補(bǔ)充等量血漿清除體內(nèi)毒素，調(diào)節(jié)細(xì)胞、體液免疫。PE治療的優(yōu)點(diǎn)在于能夠直接清除致病抗體，從而具有確切的療效。對(duì)于那些無(wú)法耐受糖皮質(zhì)激素沖擊治療或大劑量激素?zé)o法有效控制的患者，尤其是那些同時(shí)合并糖尿病、高血壓、精神疾病或消化性潰瘍等情況的患者，PE治療可以作為一種選擇。此外，對(duì)于那些脫髓鞘疾病患者，其他治療方式無(wú)效的個(gè)體，也可以考慮應(yīng)用PE治療[18-19]。

4.2.1 PE的分類 PE治療包括單純血漿置換、雙重血漿置換和血漿吸附療法。單純血漿置換是一種通過(guò)提取全血漿并分離致病性抗體等物質(zhì)來(lái)進(jìn)行治療的方法。雙重血漿置換在單純血漿置換基礎(chǔ)上，有針對(duì)性地清除抗原和抗體等物質(zhì)，并輸注有益成分給患者。血漿吸附療法較少使用，采用吸附劑清除致病物質(zhì)。相比單純血漿置換而言雙重血漿置換能更有效地節(jié)約血漿資源，適合危重癥搶救[20-21]。

4.2.2 PE治療NMO-ON的機(jī)制

4.2.2.1 清除血清中致病因子 NMO-ON是一種自身免疫性疾病，AQP4抗體是NMO的特異性致病抗體，在體液免疫過(guò)程中產(chǎn)生。血清中AQP4抗體濃度與疾病嚴(yán)重程度及活性水平密切相關(guān)，并被認(rèn)為是一種敏感的標(biāo)志物。PE作為NMO-ON重要治療方法之一，近年來(lái)在國(guó)內(nèi)逐漸普及。PE通過(guò)清除循環(huán)中的致病抗體、細(xì)胞因子以及補(bǔ)體等因子，以期達(dá)到治療效果。同時(shí)，PE對(duì)于清除髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白抗體、髓鞘堿性蛋白抗體等多種類型的致病抗體也具有一定作用[7，22]。

4.2.2.2 調(diào)節(jié)免疫功能 PE 治療的作用類似于糖皮質(zhì)激素，它通過(guò)清除體內(nèi)的致病性抗體和其他免疫因子，以減少促炎細(xì)胞的活性和炎癥反應(yīng)。免疫系統(tǒng)中的多個(gè)組分參與了這一復(fù)雜的過(guò)程。在免疫反應(yīng)中，B淋巴細(xì)胞和其分化形態(tài)漿細(xì)胞產(chǎn)生抗體，巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞則起著吞噬和清除病原體的作用。然而，在某些免疫性疾病中，包括NMO-ON在內(nèi)，免疫系統(tǒng)產(chǎn)生了異常的免疫復(fù)合物和細(xì)胞因子，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的持續(xù)存在[23-24]。

5 PE治療方案

美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（national institutes of health，NIH）推薦的治療方案建議，對(duì)于患者來(lái)說(shuō)，首選的治療方法是通過(guò)靜脈滴注甲潑尼龍，劑量為1 g，持續(xù)治療3～5 d。如果癥狀沒(méi)有緩解或者持續(xù)惡化，NIH建議立即進(jìn)行PE治療，每天進(jìn)行1次或者間隔1 d，總共進(jìn)行5次治療。對(duì)于那些曾經(jīng)接受過(guò)PE治療，并且取得了明顯療效的患者，如果病情再次發(fā)作，PE可以作為首選治療方法。有研究表明，PE治療能有效改善NMO-ON復(fù)發(fā)患者癥狀和視力，降低再?gòu)?fù)發(fā)率[25]，對(duì)NMO-ON復(fù)發(fā)的治療具有重要意義。

①頻率：根據(jù)病情、療效、血漿內(nèi)濃度來(lái)制定方案。②劑量：置換劑量為血漿容量1倍。③置換液：主要為血漿制品，或代血漿。④方式：以血細(xì)胞分離機(jī)進(jìn)行PE [26-28]。

6 PE注意事項(xiàng)

PE治療需要由專業(yè)醫(yī)療團(tuán)隊(duì)在綜合性醫(yī)院中實(shí)施，這包括神經(jīng)眼科和輸血科的醫(yī)療團(tuán)隊(duì)共同參與，并且通常需要進(jìn)行會(huì)診。在治療過(guò)程中，醫(yī)療團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)遵循嚴(yán)格的管理程序，確保PE治療的安全和有效性，并要注意以下問(wèn)題。

6.1 把握治療適應(yīng)證與禁忌證

NMO-ON急性發(fā)作期的治療中，糖皮質(zhì)激素常常是首選藥物。如使用激素3～5 d后視力恢復(fù)不明顯，或已經(jīng)使用1～2個(gè)療程大劑量糖皮質(zhì)治療不建議繼續(xù)使用的患者，PE可被認(rèn)為是一種有效的治療選擇。臨床評(píng)估是NMO-ON治療過(guò)程中的重要環(huán)節(jié)，及時(shí)進(jìn)行MRI檢查以評(píng)估病變的程度和進(jìn)展情況十分必要。當(dāng)視力改善不明顯時(shí)，及時(shí)調(diào)整治療方法，可以更好地改善視野，保護(hù)視神經(jīng)[29]。

不適合PE治療的情況：①有不穩(wěn)定性全身疾病的患者；②對(duì)血漿、蛋白過(guò)敏患者；③靜脈炎、抗磷脂綜合征等具有血栓傾向性疾病者；④妊娠或哺乳期婦女；⑤無(wú)法配合治療，依從性差的患者；⑥輸血科醫(yī)師評(píng)估的其他不適于PE治療的患者。

6.2 優(yōu)化治療流程方案

近年來(lái)，神經(jīng)眼科醫(yī)師在診斷和治療NMO-ON方面發(fā)揮著重要作用。針對(duì)這種中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病變，患者通常需要由神經(jīng)眼病專業(yè)組的醫(yī)生進(jìn)行評(píng)估和治療。PE是1種常見(jiàn)的治療方法，被廣泛應(yīng)用于NMO-ON的治療。在開(kāi)始PE治療之前，適應(yīng)證的評(píng)估非常重要。此外，會(huì)診也是必要的，以確保治療方案的制定和實(shí)施符合最佳實(shí)踐標(biāo)準(zhǔn)。在會(huì)診過(guò)程中，醫(yī)生將評(píng)估患者的病情和治療反應(yīng)，并討論P(yáng)E是否是合適的治療選擇[30-31]。在PE過(guò)程中，輸血科醫(yī)師和護(hù)理人員負(fù)責(zé)進(jìn)行PE操作，并全程監(jiān)測(cè)患者的生命體征。需要緊密關(guān)注治療過(guò)程中是否出現(xiàn)不良反應(yīng)，并及時(shí)處理任何問(wèn)題。此外，還需要持續(xù)監(jiān)測(cè)患者的白蛋白水平、電解質(zhì)平衡、血液常規(guī)和凝血功能等指標(biāo)，特別要注意是否出現(xiàn)低鈣和過(guò)敏反應(yīng)等情況。

PE治療通過(guò)使用血細(xì)胞分離機(jī)對(duì)全血進(jìn)行處理，旨在清除體內(nèi)的有害物質(zhì)和致病因子。在PE治療中，通常使用血漿制品或代血漿作為置換液。然而，使用代血漿時(shí)需要密切監(jiān)測(cè)患者的凝血功能，特別是纖維蛋白原水平。如果纖維蛋白原水平低于1 g/L，需要立即補(bǔ)充冷沉淀或者新鮮冷凍血漿來(lái)糾正凝血功能異常。在整個(gè)PE過(guò)程中，補(bǔ)充鈣劑是必要的。葡萄糖酸鈣可以通過(guò)靜脈滴注的方式給予，以維持患者體內(nèi)游離鈣離子水平在1.00～1.35 mmol/L[32]。

PE治療量根據(jù)患者血漿容量而定，適宜量為機(jī)體血漿1～1.5倍。血漿容量計(jì)算公式為（1-血細(xì)胞比容）×[b+（c×體重）]，其中b值和c值因性別而異。PE治療的頻率根據(jù)患者病情和致病因子決定，與NMO-ON相關(guān)的AQP4抗體清除通常每隔1～2 d進(jìn)行1次。初始治療可每天進(jìn)行，病情穩(wěn)定后可調(diào)整頻率。具體方案應(yīng)遵醫(yī)囑。

7 重視不良反應(yīng)及預(yù)防管理

在PE治療期間，即使進(jìn)行了詳細(xì)的計(jì)劃和密切的監(jiān)測(cè)，仍然可能發(fā)生不良反應(yīng)。處理不良反應(yīng)關(guān)鍵的措施是去除導(dǎo)致不良反應(yīng)的原因，并且注重預(yù)防。

7.1 電解質(zhì)紊亂

低鈣血癥和低鉀血癥是PE常見(jiàn)不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為手足搐搦、口周麻木、肢體感覺(jué)異常、肌張力增高、胃腸道不適等，與血漿內(nèi)含大量枸櫞酸鹽及輸注速度過(guò)快或長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素治療有關(guān)。因此，PE治療需全程行心電監(jiān)護(hù)、建立靜脈通道和補(bǔ)充葡萄糖酸鈣，并嚴(yán)格控制血漿輸注速度[33]。

7.2 過(guò)敏反應(yīng)

PE導(dǎo)致的過(guò)敏反應(yīng)，癥狀包括面部發(fā)紅、腫脹、低血壓、蕁麻疹和呼吸困難。在極端情況下，過(guò)敏反應(yīng)可能導(dǎo)致過(guò)敏性休克，這是一種危及生命的急性病癥。輕度過(guò)敏反應(yīng)可治療，嚴(yán)重時(shí)應(yīng)立即停止PE治療。因此，患者進(jìn)行PE治療時(shí)監(jiān)測(cè)患者的生命體征及保持靜脈通道非常重要，包括監(jiān)測(cè)血壓、心率和呼吸頻率等指標(biāo)[34-35]。此外，吸氧對(duì)于保持動(dòng)脈血氧飽和度正常是必要的。在呼吸困難加劇時(shí)，可能需要緊急措施如氣管插管或切開(kāi)。休克治療包括補(bǔ)液、使用血管活性藥物和監(jiān)測(cè)心輸出量。預(yù)防性藥物治療如苯海拉明可用于減輕過(guò)敏反應(yīng)。

7.3 其他反應(yīng)

PE 治療的常見(jiàn)不良反應(yīng)通常與血管通路有關(guān)。為了降低不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，在治療前應(yīng)與患者進(jìn)行充分的溝通，幫助患者緩解緊張情緒。在治療過(guò)程中，如果出現(xiàn)任何不適，患者應(yīng)及時(shí)與操作技師進(jìn)行溝通，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)和處理不良情況。這些措施對(duì)于減少PE治療的不良反應(yīng)具有重要意義。

8 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，NMO-ON的主要發(fā)病機(jī)制與AQP4等抗體導(dǎo)致的星形膠質(zhì)細(xì)胞損傷有關(guān)，該病雖仍以激素治療為主，但是對(duì)于NOM-ON急性發(fā)作，或者大劑量激素沖擊治療效果不明顯者PE為其有效治療方式，也是眼科神經(jīng)眼病重要的一種治療方式，但對(duì)于治療方案的可能機(jī)制、不良反應(yīng)及對(duì)患者的預(yù)后影響仍存在較多急需解決的問(wèn)題，待臨床進(jìn)一步深入研究。

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（責(zé)任編輯：曾 玲）